2006 胆碱能药物
胆碱能药物 2006
药效机理 交感神经 植物神经系统 传出神 (自主神经系统)副交感神经 经运动神经系统 N(CH3)3 C O
药效机理 传 出 神 经 植物神经系统 （自主神经系统） 运动神经系统 交感神经 副交感神经 H3 C O N(CH3) 3 O
乙酰胆碱的合成和代谢 Choline COOH 1 decarboxylase NH2 N-methyltransferase H Choline N Receptor N+ H i acetyltransferase E AChE Acetylcholine 1.丝氨酸脱羧酶;2.胆碱N甲基转移酶;3.胆碱乙酰基转移酶
乙酰胆碱的合成和代谢 Choline acetyltransferase Serine decarboxylase Choline N-methyltransferase HO N+ HO HO NH2 COOH NH2 Acetylcholine O O N+ 1 2 3 1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶 AChE Receptor E
第2a螺(2 通道孔 毒輩碱 烟 受体 分布 生理功能 激动剂药物作用措抗剂药物作用 M|M1|大脑皮质、海马、纹状体、与传递神经元的兴奋治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡 周围神经节和分泌腺体 冲动有关、调节大脑 的各种功能,并调节 汗腺和消化腺体的分 M2中枢神经系统较低脑区和心引起心肌收缩力减弱、有可能用于治疗治疗心动徐缓性 脏等周围效应器组织 心率降低、传导减慢冠心病和心动过心率失常 速 M3腺体和平滑肌 血管平滑肌舒张、胃治疗痉孪性血管治疗慢性阻塞性 肠道和膀胱平滑肌收病、手术后腹气|呼吸道疾病、尿 缩、括约肌松弛、瞳胀、尿潴溜失禁 孔缩小、腺体分泌增 加 M4|腺体和平滑肌 抑制钙离子通道 缺乏特异性配基 M5大脑 孤儿受体 缺乏特异性配基 神经节 释放乙酰胆碱 治疗早老性痴呆|治疗高血压 N2神经肌肉接头 松弛骨骼肌
O N+ HO 毒蕈碱 Muscarine 烟碱 Nicotine N 受体 分布 生理功能 激动剂药物作用 拮抗剂药物作用 M M1 大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体 与传递神经元的兴奋 冲动有关、调节大脑 的各种功能，并调节 汗腺和消化腺体的分 泌 治疗早老性痴呆 治疗消化道溃疡 M2 中枢神经系统较低脑区和心 脏等周围效应器组织 引起心肌收缩力减弱、 心率降低、传导减慢 有可能用于治疗 冠心病和心动过 速 治疗心动徐缓性 心率失常 M3 腺体和平滑肌 血管平滑肌舒张、胃 肠道和膀胱平滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加 治疗痉挛性血管 病、手术后腹气 胀、尿潴溜 治疗慢性阻塞性 呼吸道疾病、尿 失禁 M4 腺体和平滑肌 抑制钙离子通道 缺乏特异性配基 M5 大脑 孤儿受体 缺乏特异性配基 N N1 神经节 释放乙酰胆碱 治疗早老性痴呆 治疗高血压 N2 神经肌肉接头 松弛骨骼肌
第一节拟胆碱药( Cholinergic agents) 完全拟胆碱药 胆碱受体激动剂 M胆碱受体激动剂 N胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 OCH Arecoline CH
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents） • 胆碱受体激动剂 • 胆碱酯酶抑制剂 完全拟胆碱药 M胆碱受体激动剂 N胆碱受体激动剂 N CH3 OCH3 O Arecoline
乙酚胆碱的结构修饰 N(CH3)3 N 3 乙酰氧基亚乙基桥季胺盐 季胺盐:与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基:则呈现抗胆碱作用 亚乙基桥:“五原子规则”,即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间,以不超过五个原子的距离(H-C-C-0-C C一N),才能获得最大拟胆碱活性 乙酰氧基:易于水解一增加位阻,活性增加, 氨甲酰基,氨基给电子,对羰基碳的亲电性降低 CH N(CH3)3 Bethanechol Chloride
乙酰胆碱的结构修饰 H3 C O N(CH3)3 O O N + O 乙酰氧基 亚乙基桥 季胺盐 季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用 亚乙基桥： “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－ C－N），才能获得最大拟胆碱活性 乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低 Bethanechol Chloride H2N O N(CH3 )3 O CH3
氯贝胆碱 CH. 3 (Bethanechol chloride) N(CH3)3 HoN o 氯化2-(氨基甲酰)氧基)N,N,N-三甲基-1-丙胺 性质 CH3 1.S(+)>R(-) N(CH3)3 N(CH3)3 H3C H2N H2N 2合成 CH CH3 COCI2 NH3 H2N HO N(CH3)3 c 3对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 N(CH3)3 高(M3),对心血管系统的作用 H2N 几乎无影响
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 性质： 1. S（+）＞R（-） 氯贝胆碱 （ Bethanechol Chloride） H2N O H H3C O N(CH3 )3 H2N O CH3 H O N(CH3 )3 H2N O N(CH3 )3 O CH3 HO Cl CH3 Cl O Cl O CH3 H2N O Cl O CH3 H2N O N(CH3 )3 O CH3 2.合成 3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 高（M3），对心血管系统的作用 几乎无影响 COCl2 NH3 N(CH3 )3
CH3 硝酸毛果云香碱 HNO3 性质 N 1.两个手性碳原子,3S-cis 2.酯键:水解和差向异构,失活 oNa HO HaC epimerization Naoh H3C. H3C H3c 3C OR 3.N1:12.57;N3:7.15 OR 用途:为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼 内压作用,治疗原发性青光眼(M1,M3) H,C
硝酸毛果云香碱 性质： 1．两个手性碳原子，3S－cis 2．酯键：水解和差向异构，失活 N N CH3 O H H CH3 O . HNO3 * * 用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼 内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3） O O H3C N N H3C HO O H3C N N H3C ONa O O H3C N N H3C epimerization NaOH 3. N1：12.57； N3：7.15 O O H3C N N H3C OR R`
M受体亚型的选择性激动剂 OCH3 N(CH3)3 HTC N CH3 Arecoline S、 NN 咕诺美林 Xanomeline
M受体亚型的选择性激动剂 Arecoline N CH3 OCH3 O H3 C O N(CH3)3 O N N S N O 呫诺美林 Xanomeline
乙酷胆狱酷麽制剂 酯结合位点 酯结合位点 离子结合位点 离子结合位点o Hi d
乙酰胆碱酯酶抑制剂 离子结合位点 酯结合位点 + N N H His Ser O H N O O -O O Glu d + d - 酯结合位点 离子结合位点