第一讲 临床研究:概述 Dr Robert rubin 大家好,我是 Robert rubin,很高兴主持网上GCP教育课程。 首先,我们为什么这样做?这是一个机遇与挑战并存的问题。谈到临床研究中的机 遇,我想公平的讲在医学的历史长河中我们面对的是前所未有的机遇。另一方面,我们 也面临挑战,即,在世界范围内尚缺乏可以将基础科学研究成果转化为临床应用的有能 力的临床研究者。我们希望找到解决的方法,使我们可以利用机遇,迎接挑战。加强对 临床医生的再教育使他们能够成为临床研究者,就是这次网上教育课程的目的所在。 这个课程的目标有三:首先,是给临床研究者提供他们所需要的工具。第二,是建 立研究者间的网络使他们能够相互联系,并与制药界和学术界联系起来。最后,我们希 望该课程不仅为临床研究者,也为正在接受培训的医生和医学生的医学教育作出贡献。 我想告诉大家,你们通过互联网看到的这个课程,曾经被面授过。在过去两三年中, 我们的授课教师曾在拉丁美洲举行讲座,在阿根廷、巴西、智利、哥斯达黎加、墨西哥 和委内瑞拉,与临床研究者相互交流,讲授有关材料,并从他们那里得到反馈,进而对 教材进行修改。我想再次指出,我们是站在前人的肩膀上,我们的这一课程尤为如此 现在小结一下这一讲的内容,我们遇到了前所未有的机遇去进行重要的临床研究, 但是还需要专门的培训以便利用这些机遇。我们希望这个教程能够为建立必须的资源 和组织结构迈出第一步,从而为促进医疗的进步做出贡献。 临床研究是一门相对年轻的学科。在20世纪50年代以前,临床的进展主要是根据 经验性的观察而非实验研究的结果。在1948年,这个领域发生了一个里程碑式的事件 英国医学研究理事会发表了第一个随机临床试验,确立了链霉素治疗结核病的疗效。此 后不久,在1951年,宾西法尼亚大学的 Robert austrian教授发表了一个类似的试验,确 立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效。 自那时以后,临床研究的进展并不均衡。积极的方面是在研究设计和统计方法方面 有了长足的进步。但同时能够进行这类研究的研究者人数有所减少。部分的原因是科学 家们已有能力在体外培养人类细胞,并能在分子水平评价药物,因此,研究的着眼点从 以病人为基点的研究转向了试管研究 Good Pratice in Clinical Research 95-1
Good Pratice in Clinical Research 95-1 第一讲 临床研究：概述 Dr. Robert Rubin 大家好，我是 Robert Rubin，很高兴主持网上 GCP 教育课程。 首先，我们为什么这样做？这是一个机遇与挑战并存的问题。谈到临床研究中的机 遇，我想公平的讲在医学的历史长河中我们面对的是前所未有的机遇。另一方面，我们 也面临挑战，即，在世界范围内尚缺乏可以将基础科学研究成果转化为临床应用的有能 力的临床研究者。我们希望找到解决的方法，使我们可以利用机遇，迎接挑战。加强对 临床医生的再教育使他们能够成为临床研究者，就是这次网上教育课程的目的所在。 这个课程的目标有三：首先，是给临床研究者提供他们所需要的工具。第二，是建 立研究者间的网络使他们能够相互联系，并与制药界和学术界联系起来。最后，我们希 望该课程不仅为临床研究者，也为正在接受培训的医生和医学生的医学教育作出贡献。 我想告诉大家，你们通过互联网看到的这个课程，曾经被面授过。在过去两三年中， 我们的授课教师曾在拉丁美洲举行讲座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯达黎加、墨西哥 和委内瑞拉，与临床研究者相互交流，讲授有关材料，并从他们那里得到反馈，进而对 教材进行修改。我想再次指出，我们是站在前人的肩膀上，我们的这一课程尤为如此。 现在小结一下这一讲的内容，我们遇到了前所未有的机遇去进行重要的临床研究， 但是还需要专门的培训以便利用这些机遇。 我们希望这个教程能够为建立必须的资源 和组织结构迈出第一步，从而为促进医疗的进步做出贡献。 临床研究是一门相对年轻的学科。在 20 世纪 50 年代以前，临床的进展主要是根据 经验性的观察而非实验研究的结果。在 1948 年，这个领域发生了一个里程碑式的事件。 英国医学研究理事会发表了第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效。此 后不久，在 1951 年，宾西法尼亚大学的 Robert Austrian 教授发表了一个类似的试验，确 立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效。 自那时以后，临床研究的进展并不均衡。积极的方面是在研究设计和统计方法方面 有了长足的进步。但同时能够进行这类研究的研究者人数有所减少。部分的原因是科学 家们已有能力在体外培养人类细胞，并能在分子水平评价药物，因此，研究的着眼点从 以病人为基点的研究转向了试管研究
在过去几年中,我们已经认识到这两种取向是能够共同发展的。我们可以对采用了 新技术的临床研究的数据做大规模的综合。循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计 的以病人为基点的临床研究、以及在新的法规要求下接受过培训的有经验的临床研究 者 现在,让我们看看生物医学研究。它意味着什么?它包含什么?这类研究主要关心 人类疾病的诊断、特点、发病机制、预防和治疗,以及正常的生长发育及稳态。在生物 医学研究中,基石是基础研究,辅之以流行病学和观察性的研究。两者结合可以产生假 设,而这些假设将被引入临床研究 我们可将基础研究的类型大致分为两类:基于人体或动物的组织在细胞或亚细胞水 平进行的体外研究;还有与人类的生长、发育、稳态和疾病相关联的动物模型。最近 些年来这些动物模型有了高度发展,包括改变遗传构型,转基因小鼠,不同类型的免疫 抑制动物等。现在需要的是基础研究科学家和医生间的交流对话,反复交流信息。 关于流行病学研究的类型,有观察性研究,其研究者不进行治疗干预,还有描述 性研究,队列研究,病例对照硏究及现场调査。有研究人类疾病新的诊断方法的试验。 有在人类受试者进行全新治疗方法的试验。上述治疗干预可以用在以下两种情况之 ·治疗已有疾病或预防处于发病危险的患者发病。 疾病处理,单独或联合使用新的诊断和治疗方法的试验。 疾病处理的一个亚类是临床试验:从1期到4期,我们以后还要详细讨论, 这是药品从开发到上市的过程。 对患者依从性的研究尤其重要,包括给予常规治疗时患者的依从性以及如何提高依 从性另一个新兴学科是药品安全性监控。这个新学科强调即使药品已被批准上市,我们 还要更多的了解其疗效和副作用,以及如何最好地利用这些信息。 一个令人振奋的新兴领域是生活质量评价。对疾病的治疗现已发展到我们不能仅满 足于延长了寿命或避免了主要疾病事件的发生,而且要看在寿命得以延长的情况下患者 的感受及行为如何 一句老话在此特别适用:“医生,我是真的可以活的更长吗?或仅仅是看起来活的 长了?”我们需要确定我们使生活质量得到了改善而不仅仅是延长了生存的时间。现在 Good Pratice in Clinical Research 95-2
Good Pratice in Clinical Research 95-2 在过去几年中，我们已经认识到这两种取向是能够共同发展的。我们可以对采用了 新技术的临床研究的数据做大规模的综合。循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计 的以病人为基点的临床研究、以及在新的法规要求下接受过培训的有经验的临床研究 者。 现在，让我们看看生物医学研究。它意味着什么？它包含什么？这类研究主要关心 人类疾病的诊断、特点、发病机制、预防和治疗，以及正常的生长发育及稳态。在生物 医学研究中，基石是基础研究，辅之以流行病学和观察性的研究。两者结合可以产生假 设，而这些假设将被引入临床研究。 我们可将基础研究的类型大致分为两类：基于人体或动物的组织在细胞或亚细胞水 平进行的体外研究；还有与人类的生长、发育、稳态和疾病相关联的动物模型。最近一 些年来这些动物模型有了高度发展，包括改变遗传构型，转基因小鼠，不同类型的免疫 抑制动物等。现在需要的是基础研究科学家和医生间的交流对话，反复交流信息。 关于流行病学研究的类型，有观察性研究，其研究者不进行治疗干预， 还有描述 性研究，队列研究，病例对照研究及现场调查。有研究人类疾病新的诊断方法的试验。 有在人类受试者进行全新治疗方法的试验。上述治疗干预可以用在以下两种情况之一： • 治疗已有疾病或预防处于发病危险的患者发病。 • 疾病处理，单独或联合使用新的诊断和治疗方法的试验。 • 疾病处理的一个亚类是临床试验：从 1 期到 4 期，我们以后还要详细讨论， 这是药品从开发到上市的过程。 对患者依从性的研究尤其重要，包括给予常规治疗时患者的依从性以及如何提高依 从性另一个新兴学科是药品安全性监控。这个新学科强调即使药品已被批准上市，我们 还要更多的了解其疗效和副作用，以及如何最好地利用这些信息。 一个令人振奋的新兴领域是生活质量评价。对疾病的治疗现已发展到我们不能仅满 足于延长了寿命或避免了主要疾病事件的发生，而且要看在寿命得以延长的情况下患者 的感受及行为如何。 一句老话在此特别适用：“医生，我是真的可以活的更长吗？或仅仅是看起来活的 长了？”我们需要确定我们使生活质量得到了改善而不仅仅是延长了生存的时间。现在
已是我们考察治疗对工作效率和社会资源使用所带来的影响的时候了。应再次强调,重 要的不仅仅是延长寿命,而更应使生命富有价值。 我们现在越来越多地寻找新的预示指标,一方面可以将患者分层,从而可以评价新 的治疗方法,另一方面这些指标做为替代终点,使我们不必一直随访病人至疾病终末。 新的技术在不断的开发,这将使我们能在疾病进程中评价病人对治疗的反应,最终评价 医疗保健的作用。 做为一名临床研究者,我曾被问到一个问题,附代说一下,在过去35年的生涯中 我一直是一个临床研究者,问题是为什么一个临床医生要承担临床研究的工作。我想我 有三个很好的理由,也许你们还可以加上你自己的理由 第一,改善医疗保健,无论是对于个人还是群体。如果一个临床试验设计良好,在 研究中提供给受试者的医疗服务的质量会比常规医疗服务高;第二,推进医学知识的积 累,我相信我们所有人都有责任为此添砖加瓦,我们的先人为医学的奠定做出了巨大贡 献,现在应轮到我们去探索新知,泽福后人。最后,增加医生个人的知识和专业技能也 很重要,我们每一个人都在临床研究中学习、提高,这一点极为重要。 当我接触到一项临床研究的计划时,我会先列出一系列问题给自己去回答,如果答 案是肯定的,那么我知道这项试验成功所带来的贡献将会远远超过进入人体研究的某些 未知风险。我的问题包括: ·试验所依据的假设合理吗? ·以往的体外研究结果支持该假设吗? ·人体的药动学和药效学间的关系已确立了吗? 这可以被解释为: o我们知道正确的给药剂量和正确的用药间隔吗? o对试验涉及的疾病,已知的治疗、即标准的治疗是什么?治疗效果如何? o试验设计是否合理,能否确定疗效,? o试验入选标准的规定是否明确? 可以说临床研究中成功的秘密在于在入选患者前你如何对入选对象进行甄别?在 Good Pratice in Clinical Research 95-3
Good Pratice in Clinical Research 95-3 已是我们考察治疗对工作效率和社会资源使用所带来的影响的时候了。应再次强调，重 要的不仅仅是延长寿命，而更应使生命富有价值。 我们现在越来越多地寻找新的预示指标，一方面可以将患者分层，从而可以评价新 的治疗方法，另一方面这些指标做为替代终点，使我们不必一直随访病人至疾病终末。 新的技术在不断的开发，这将使我们能在疾病进程中评价病人对治疗的反应，最终评价 医疗保健的作用。 做为一名临床研究者，我曾被问到一个问题，附代说一下，在过去 35 年的生涯中 我一直是一个临床研究者，问题是为什么一个临床医生要承担临床研究的工作。我想我 有三个很好的理由，也许你们还可以加上你自己的理由。 第一，改善医疗保健，无论是对于个人还是群体。如果一个临床试验设计良好，在 研究中提供给受试者的医疗服务的质量会比常规医疗服务高；第二，推进医学知识的积 累，我相信我们所有人都有责任为此添砖加瓦，我们的先人为医学的奠定做出了巨大贡 献，现在应轮到我们去探索新知，泽福后人。最后，增加医生个人的知识和专业技能也 很重要，我们每一个人都在临床研究中学习、提高，这一点极为重要。 当我接触到一项临床研究的计划时，我会先列出一系列问题给自己去回答，如果答 案是肯定的，那么我知道这项试验成功所带来的贡献将会远远超过进入人体研究的某些 未知风险。我的问题包括： • 试验所依据的假设合理吗？ • 以往的体外研究结果支持该假设吗？ • 人体的药动学和药效学间的关系已确立了吗？ 这可以被解释为： o 我们知道正确的给药剂量和正确的用药间隔吗？ o 对试验涉及的疾病，已知的治疗、即标准的治疗是什么？治疗效果如何？ o 试验设计是否合理，能否确定疗效，？ o 试验入选标准的规定是否明确？ 可以说临床研究中成功的秘密在于在入选患者前你如何对入选对象进行甄别？在
给予治疗干预后你如何进行的测量?是否有合适的主要终点和次要终点?样本量是否 充分?是否有统计分析的计划?是否成立了数据安全监测委员会,从而可以在不导致研 究偏倚的条件下尽快地知道试验是否可以继续进行? 以上简短的概述中,我们讲了几个方面的内容,小结如下,我想说的是,我们已重 新认识到临床硏究在将科学进步转变为医疗进步上的重要性。临床研究的范围已经得到 了很大的扩展,从方法学的试验到疗效的试验,从生活质量的研究到疾病调控的研究。 相关的指导原则对临床研究中的伦理和责任做出了明确的规定,我们希望在此后的课程 中与你们一道复习这方面的内容 非常感谢大家! Good Pratice in Clinical Research 95-4
Good Pratice in Clinical Research 95-4 给予治疗干预后你如何进行的测量？是否有合适的主要终点和次要终点？样本量是否 充分？是否有统计分析的计划？是否成立了数据安全监测委员会，从而可以在不导致研 究偏倚的条件下尽快地知道试验是否可以继续进行？ 以上简短的概述中，我们讲了几个方面的内容，小结如下，我想说的是，我们已重 新认识到临床研究在将科学进步转变为医疗进步上的重要性。临床研究的范围已经得到 了很大的扩展，从方法学的试验到疗效的试验，从生活质量的研究到疾病调控的研究。 相关的指导原则对临床研究中的伦理和责任做出了明确的规定，我们希望在此后的课程 中与你们一道复习这方面的内容。 非常感谢大家！
第二讲 相关国际法规的发展历程 Dr. Guillermo Rodriguez 大家好!我是 Guillermo rodriguez博士,我要向大家介绍的内容是临床研究相关 的法规的发展历程。 在20世纪人类的寿命较前增加了1倍。这项成就在很大程度上是由于在治疗人类疾 病过程中新药的使用,疫苗、治疗心血管疾病和癌症等新的治疗药物 在20世纪初,我们治疗人类疾病中所采用的药物是来自植物、动物、矿物的天然 药物,根据经验选择。在上市前并没有验证这些药物的安全性或疗效。在美国,药品在 个个城市的药品展示会上销售。有几种药物尽管没有经过科学的开发过程,却经历了 时间的考验,至今仍在用于治疗人类疾病,如吗啡、洋地黄和奎宁。我们仍在使用它们, 既有效又安全 直到1906年,人类在药物管理方面迈出了第一步。它与一次很特别的事件有关。在 1906年, Upton Sinclair出版了一本名为“丛林”的书。这本书与药物没有什么关系,它 揭露了芝加哥加工肉类时恶劣的卫生环境。当这本书面市时,公众到美国国会群起抗议 示威。由此导致国会通过“完全食品与药物法”并成立食品与药品管理局(FDA)。FDA的建 立是为了管理用于人体的产品的使用,该项法案规定了每个新产品都要有正确的标签方 可在人类应用。但这项法律涉及面并不广泛,未要求检测新产品的安全性和疗效。 直到1938年一个悲剧性的事件发生以前,这项法律是唯一的规定。当时,由于使 用了一种名为抗链奇药( strep elixir)的产品,美国有数百名儿童死亡。这个药物是 一种治疗链球菌感染的复方制剂,由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前没有人知道乙烯乙二 醇对人体有毒性作用,当这个悲剧发生时,公众再次到国会抗议示威,后来通过了“食品、 药物和化妆品法”。该法案要求在被接受用于人用之前,每个新产品应做安全性和疗效方 面的检测。 在此若干年后,在人类研究历史上发生了最具悲剧性的一幕。即在第二次世界大战 期间纳粹的人体实验。数以千计的犹太人被迫参加不人道的试验。在儿童身上进行了实 验性创伤和烧伤试验,仅仅是为了观察伤情的自然发展过程。在未得到受试者同意的情 况下进行了长期饥饿的实验,以观察饥饿时的症状。这样的实验造成了不必要的疼痛 Good Pratice in Clinical Research 95-5
Good Pratice in Clinical Research 95-5 第二讲 相关国际法规的发展历程 Dr. Guillermo Rodriguez 大家好！我是Guillermo Rodriguez博士，我要向大家介绍的内容是临床研究相关 的法规的发展历程。 在20世纪人类的寿命较前增加了1倍。这项成就在很大程度上是由于在治疗人类疾 病过程中新药的使用，疫苗、治疗心血管疾病和癌症等新的治疗药物。 在20 世纪初，我们治疗人类疾病中所采用的药物是来自植物、动物、矿物的天然 药物，根据经验选择。在上市前并没有验证这些药物的安全性或疗效。在美国，药品在 一个个城市的药品展示会上销售。有几种药物尽管没有经过科学的开发过程，却经历了 时间的考验，至今仍在用于治疗人类疾病，如吗啡、洋地黄和奎宁。我们仍在使用它们， 既有效又安全。 直到1906年，人类在药物管理方面迈出了第一步。它与一次很特别的事件有关。在 1906年，Upton Sinclair出版了一本名为“丛林”的书。这本书与药物没有什么关系，它 揭露了芝加哥加工肉类时恶劣的卫生环境。当这本书面市时，公众到美国国会群起抗议 示威。由此导致国会通过“完全食品与药物法”并成立食品与药品管理局(FDA)。FDA的建 立是为了管理用于人体的产品的使用，该项法案规定了每个新产品都要有正确的标签方 可在人类应用。但这项法律涉及面并不广泛，未要求检测新产品的安全性和疗效。 直到1938年一个悲剧性的事件发生以前，这项法律是唯一的规定。 当时，由于使 用了一种名为抗链奇药（strep elixir）的产品，美国有数百名儿童死亡。这个药物是 一种治疗链球菌感染的复方制剂，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前没有人知道乙烯乙二 醇对人体有毒性作用，当这个悲剧发生时，公众再次到国会抗议示威，后来通过了“食品、 药物和化妆品法”。该法案要求在被接受用于人用之前，每个新产品应做安全性和疗效方 面的检测。 在此若干年后，在人类研究历史上发生了最具悲剧性的一幕。即在第二次世界大战 期间纳粹的人体实验。数以千计的犹太人被迫参加不人道的试验。在儿童身上进行了实 验性创伤和烧伤试验，仅仅是为了观察伤情的自然发展过程。在未得到受试者同意的情 况下进行了长期饥饿的实验，以观察饥饿时的症状。这样的实验造成了不必要的疼痛
痛苦和死亡,对受试者没有任何益处,且缺乏足够的科学依据 即便如此,对于某些情况,科学家们仍力图为这些实验辩护。他们强调这些研究有 助于将来改善人类的生活质量。他们的一些实验包括了减压或诱导低温研究。他们声称 这些实验有助于帮助在战争中遇到某些特殊情况的人们,如飞机内骤然减压,或在海洋 中暴露于冰冷的海水中 战后,1947年进行了纽伦堡审判。23名纳粹医生被带上法庭。所有骇人听闻的纳粹 进行的实验暴露给公众。有些实验中的幸存者,如这张幻灯片中的妇女,在法庭上指证 这些医生。他们展示了一次导致气性坏疽实验给腿部留下的伤疤,而这个实验仅是要观 察硫磺对这类感染的作用。在审判中一个引人兴趣的现象是,这些纳粹医生并未对他们 的所作所为表现出任何悔意。他们声称他们是以科学的名义进行实验的。但在科学的名 义下,很多人受到苦难折磨,很多人死亡。做为这次审判的结局,在1948年颁布了纽伦 堡法典。这个文件的制定是为了防止这类暴行的再现。 纽伦堡法典有十项基本原则,对于人体研究非常重要,其中一些主要基本原则如下: 1.受试者的参加必须出于自愿 2.在参加任何临床试验之前,必须知情同意。 3.必须有实验研究提供有力的科学依据 4.不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害,既“ do no harn 5.在试验进行中的任何时间受试者有权退出 这个具有历史意义的法案是人体研究伦理方面的第一部规章 几年以后发生了一次新的悲剧性事件。在1950~1960年间,数千名儿童出生时患先 天发育异常,称为海豹肢症。开始科学界认为我们正面对一种新的疾病,许多科学家努 力工作,力图发现病因。所有这些儿童被确定有共同之处,他们的母亲在妊娠时服用了 酞胺哌啶酮(反应停)。 反应停是一种可以预防呕吐的药物,根据当时的规定进行了研究。在300个人中进 行了上市前的试验,并未显示有任何毒性作用。1954年世界卫生组织注册了该药。但是 对于药物是否有潜在的致畸危险并未做过任何验证。在这次悲剧事件以后,公众再次到 国会抗议示威,而国会在1962年颁布了一项新法律, Kefarver- Harris修正案,对于人体使 用的药物的批准制订了更严格的规定。 Good Pratice in Clinical Research 95-6
Good Pratice in Clinical Research 95-6 痛苦和死亡，对受试者没有任何益处，且缺乏足够的科学依据。 即便如此，对于某些情况，科学家们仍力图为这些实验辩护。他们强调这些研究有 助于将来改善人类的生活质量。他们的一些实验包括了减压或诱导低温研究。他们声称 这些实验有助于帮助在战争中遇到某些特殊情况的人们，如飞机内骤然减压，或在海洋 中暴露于冰冷的海水中。 战后，1947年进行了纽伦堡审判。23名纳粹医生被带上法庭。所有骇人听闻的纳粹 进行的实验暴露给公众。有些实验中的幸存者，如这张幻灯片中的妇女，在法庭上指证 这些医生。他们展示了一次导致气性坏疽实验给腿部留下的伤疤，而这个实验仅是要观 察硫磺对这类感染的作用。在审判中一个引人兴趣的现象是，这些纳粹医生并未对他们 的所作所为表现出任何悔意。他们声称他们是以科学的名义进行实验的。但在科学的名 义下，很多人受到苦难折磨，很多人死亡。做为这次审判的结局，在1948年颁布了纽伦 堡法典。这个文件的制定是为了防止这类暴行的再现。 纽伦堡法典有十项基本原则，对于人体研究非常重要，其中一些主要基本原则如下： 1. 受试者的参加必须出于自愿； 2. 在参加任何临床试验之前，必须知情同意。 3. 必须有实验研究提供有力的科学依据 4. 不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害，既“do no harm” 5. 在试验进行中的任何时间受试者有权退出 这个具有历史意义的法案是人体研究伦理方面的第一部规章。 几年以后发生了一次新的悲剧性事件。在1950～1960年间，数千名儿童出生时患先 天发育异常，称为海豹肢症。开始科学界认为我们正面对一种新的疾病，许多科学家努 力工作，力图发现病因。所有这些儿童被确定有共同之处，他们的母亲在妊娠时服用了 酞胺哌啶酮(反应停)。 反应停是一种可以预防呕吐的药物，根据当时的规定进行了研究。在300个人中进 行了上市前的试验，并未显示有任何毒性作用。1954年世界卫生组织注册了该药。但是 对于药物是否有潜在的致畸危险并未做过任何验证。在这次悲剧事件以后，公众再次到 国会抗议示威，而国会在1962年颁布了一项新法律，Kefarver-Harris修正案，对于人体使 用的药物的批准制订了更严格的规定
你们可能觉得奇怪,为什么在美国没有反应停导致的先天畸形的病例。原因很简单 由于官僚主义的拖拉在美国该药尚未完成审批过程,但是在欧洲已获批准,主要是在德 国,加拿大和拉丁美洲,而所有这些病例都是在上述地区发生的。 在下一节,我们将讲述20世纪后半叶人体实验的有关规定的发展。 相关国际法规的发展历程(2) 在这一节中,我们将讨论在20世纪后半叶制定的有关规定。其中最著名的当属赫尔 辛基宣言。这部文件是于1964年在芬兰由世界医学协会整理,确定了进行人体研究的基 本原则和依据。这是国际规则中最著名的文件,且在这方面提出了一些新的概念 首选,它规定了应由一个独立的伦理委员会批准研究方案。这在当时是一个全新的 概念。宣言还引入了研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念。参加者的知情同意应以 书面形式报告,而非口头同意。这份文件的内容几经修订。初次修订是在1975年于东京, 后在1983年于意大利、1989年于香港、1996年于南非多次修订。最后一次修订是2001年 10月在爱丁堡进行的,这次修改,将一个基本原则性的文件变为一个更具针对性的法规 性文件。 当我们手上有了赫尔辛基宣言的时候,我们曾认为在临床研究方面我们已解决了每 件事情。但在20世纪60年代和70年代,由于在美国发生的三次大的科学研究的不当行 为,改变了公众和科学界的观点。第一个案例是 Willowbrook州立学校事件。患有智力 发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免 患疾病。 第二个案例是犹太慢性病医院事件。终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否 以这种方式传播。最后的一个事件非常悲惨, Tuskegee实验。在该实验中,从1l930~1970 年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未予以治疗,以观察梅毒的自然病程。 上述三个案例使公众认识到仅有赫尔辛基宣言是不够的。1977年,FDA颁布了“联邦 管理法典”,它们适用于在美国进行的所有临床研究。本法规还提出了一个新的概念,即 临床试验质量管理规范的概念,它不仅包括了研究的伦理方面的考虑,也提出了髙质量 数据的概念,以保证研究结果可靠。 1974年,美国国会任命了一个国家委员会,以审核临床研究的基本原则和伦理问题, 这个委员会运作了4年,提出了一份名为 Belmont的报告。 Belmont报告规定了临床研究 Good Pratice in Clinical Research 95-7
Good Pratice in Clinical Research 95-7 你们可能觉得奇怪，为什么在美国没有反应停导致的先天畸形的病例。原因很简单， 由于官僚主义的拖拉在美国该药尚未完成审批过程，但是在欧洲已获批准，主要是在德 国，加拿大和拉丁美洲，而所有这些病例都是在上述地区发生的。 在下一节，我们将讲述20世纪后半叶人体实验的有关规定的发展。 相关国际法规的发展历程 （2） 在这一节中，我们将讨论在20世纪后半叶制定的有关规定。其中最著名的当属赫尔 辛基宣言。这部文件是于1964年在芬兰由世界医学协会整理，确定了进行人体研究的基 本原则和依据。这是国际规则中最著名的文件，且在这方面提出了一些新的概念。 首选，它规定了应由一个独立的伦理委员会批准研究方案。这在当时是一个全新的 概念。宣言还引入了研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念。参加者的知情同意应以 书面形式报告，而非口头同意。这份文件的内容几经修订。初次修订是在1975年于东京， 后在1983年于意大利、1989年于香港、1996年于南非多次修订。最后一次修订是2001年 10月在爱丁堡进行的，这次修改，将一个基本原则性的文件变为一个更具针对性的法规 性文件。 当我们手上有了赫尔辛基宣言的时候，我们曾认为在临床研究方面我们已解决了每 一件事情。但在20世纪60年代和70年代，由于在美国发生的三次大的科学研究的不当行 为，改变了公众和科学界的观点。第一个案例是Willowbrook州立学校事件。患有智力 发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免 患疾病。 第二个案例是犹太慢性病医院事件。终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否 以这种方式传播。最后的一个事件非常悲惨，Tuskegee实验。在该实验中，从1930～1970 年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未予以治疗，以观察梅毒的自然病程。 上述三个案例使公众认识到仅有赫尔辛基宣言是不够的。1977年，FDA颁布了“联邦 管理法典”，它们适用于在美国进行的所有临床研究。本法规还提出了一个新的概念，即 临床试验质量管理规范的概念，它不仅包括了研究的伦理方面的考虑，也提出了高质量 数据的概念，以保证研究结果可靠。 1974年，美国国会任命了一个国家委员会，以审核临床研究的基本原则和伦理问题， 这个委员会运作了4年，提出了一份名为Belmont的报告。Belmont报告规定了临床研究
中的三条伦理学原则,即:自主性原则、受益性原则和公正性原则。 1993年基于科学界所有这些新的规定,世界卫生组织在日内瓦召开了一次会议, 核了由 SEAMS委员会准备的一份文件,该文件总结了15项指导原则。包括:知情同意, 选择研究对象,资料的保密,意外伤害的补偿,伦理委员会的工作程序,申办者及所在 国的义务。来自不同国家具有不同身份背景的150名代表审核了这份文件,这些代表包 括卫生部长、科学家、医生、伦理学家、哲学家、律师等,这次会议提出的建议被认为 是发展中国家如何进行临床研究所应遵循的最重要的指导原则。 在20世纪90年代初期,在全世界有许多法规,有FDA的联邦法规,有欧盟的法规, 日本也有本国的规定条例。后来人们决定应尽量将这些法规统一起来,形成一个文件 1996年在日本召开的ICH会议制订出了这样一个文件,不仅将这三个地区的法规结合在 一起,也将北欧国家、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。 CH确立了两个主题,第一,是使在全球无论何地进行的临床研究都遵守同样的规 则成为可能,第二, ICH GCP涵盖了我们在研究中应关注的三个主要问题,1保护受试 者,2试验的科学性,3.完整真实性。 正如你们从幻灯片中所看到的,所有这些法规的制订都是在过去100年内发生的 在此之前并没有什么规则,主要的法规是20世纪后半叶制订的,是悲剧事件后的结果 也是灾难后的结果。我们从临床研究的灾难中学到教训,但我们尚未能完全防范于未然 上述法规的影响有很积极的意义。在过去50年中我们在科学研究的科学性和伦理 性方面都有了明显的改进。我们已减少了科学研究中的不良行为,我们已将规则标准化, 从而便于开展全球的临床研究。我们也促进了许许多多治疗人类疾病新药的开发。 这其中有两个很好的例子,即阿司匹林和青霉素。在20世纪初期,一个名叫Feliⅸx Hoffman的德国化学家在帮助他的父亲治疗关节炎的时候发现了阿司匹林。青霉素则完 全改变了医学实践。在我们拥有了抗生素后,感染性疾病的过程从此被完全改变了 综上所述,在1906年以前没有如何临床研究的规则,纳粹所做的实验警示了科学界 需注意不符合伦理道德的研究,纽伦堡法典给我们提出了受试者知情同意和自愿参加的 概念。赫尔辛基宣言提出了获得独立的伦理委员会批准的概念,FDA提出了临床试验质 量管理规范的概念。最终ICH提供了实施临床硏究中全球性的指导原则。 关于相关国际法规的发展历程的介绍到此结束,谢谢各位。 Good Pratice in Clinical Research 95-8
Good Pratice in Clinical Research 95-8 中的三条伦理学原则，即：自主性原则、受益性原则和公正性原则。 1993年基于科学界所有这些新的规定，世界卫生组织在日内瓦召开了一次会议，审 核了由SEAMS委员会准备的一份文件，该文件总结了15项指导原则。包括：知情同意， 选择研究对象，资料的保密，意外伤害的补偿，伦理委员会的工作程序，申办者及所在 国的义务。来自不同国家具有不同身份背景的150名代表审核了这份文件，这些代表包 括卫生部长、科学家、医生、伦理学家、哲学家、律师等，这次会议提出的建议被认为 是发展中国家如何进行临床研究所应遵循的最重要的指导原则。 在20世纪90年代初期，在全世界有许多法规，有FDA的联邦法规，有欧盟的法规， 日本也有本国的规定条例。后来人们决定应尽量将这些法规统一起来，形成一个文件。 1996年在日本召开的ICH会议制订出了这样一个文件，不仅将这三个地区的法规结合在 一起，也将北欧国家、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。 ICH确立了两个主题，第一，是使在全球无论何地进行的临床研究都遵守同样的规 则成为可能，第二，ICH GCP 涵盖了我们在研究中应关注的三个主要问题，1.保护受试 者，2.试验的科学性，3.完整真实性。 正如你们从幻灯片中所看到的，所有这些法规的制订都是在过去100年内发生的。 在此之前并没有什么规则，主要的法规是20世纪后半叶制订的，是悲剧事件后的结果， 也是灾难后的结果。我们从临床研究的灾难中学到教训，但我们尚未能完全防范于未然。 上述法规的影响有很积极的意义。 在过去50年中我们在科学研究的科学性和伦理 性方面都有了明显的改进。我们已减少了科学研究中的不良行为，我们已将规则标准化， 从而便于开展全球的临床研究。我们也促进了许许多多治疗人类疾病新药的开发。 这其中有两个很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世纪初期，一个名叫Felix Hoffman的德国化学家在帮助他的父亲治疗关节炎的时候发现了阿司匹林。青霉素则完 全改变了医学实践。在我们拥有了抗生素后，感染性疾病的过程从此被完全改变了。 综上所述，在1906年以前没有如何临床研究的规则，纳粹所做的实验警示了科学界 需注意不符合伦理道德的研究，纽伦堡法典给我们提出了受试者知情同意和自愿参加的 概念。赫尔辛基宣言提出了获得独立的伦理委员会批准的概念，FDA提出了临床试验质 量管理规范的概念。最终ICH提供了实施临床研究中全球性的指导原则。 关于相关国际法规的发展历程的介绍到此结束，谢谢各位
第三讲 ICH GCP指导原则概述 Ms. Noemi rosa 大家好!我是辉瑞公司的 NOemi Rosa,我讲课的题目是国际协调会议药物临床试验 质量管理规范之概述,在讲解中将其简称为 ICH GCP。鉴于本课程与临床试验规范有关, 因此我将向大家介绍 ICH GCP指导原则的历史沿革及其内容。 第一次ICH会议是1990年在比利时的布鲁塞尔召开的。全世界产业界、学术界、不 同卫生决策部门的代表出席了会议。参加的三个地区包括美国、欧盟和日本。ICH的主 要目的或任务是对研发药品的开发与注册的最低标准进行讨论和界定 这次创举取得了许多成果。其中之一即是提出了 ICH GCP指导原则。第一稿在1990 年的ICH上提及,被称为 Step 1。以后又提出了的四稿分别称为Step2、Step3、Step4 和Step5。Step4是最后一个草稿的版本,在1996年提交或建议三个地区分别予以通过。 Step5是 ICH GCP指导原则的最新版本,为终稿并得到贯彻执行。该版本的日期是1997 年1月。 美国、欧洲和日本的代表对终稿 ICH GCP指导原则的贯彻方面曾提出了大量的问题。 因此针对1997年版(或Step5)发布了“指导原则注意事项”(或称〃附录〃),其发布时间 是1997年9月8日。 ICH GCP指导原则包括8部分,分列如下: 第一部分为术语表。术语表是 ICH GCP指导原则的相当重要的部分,因为在临床试 验的实施过程中,历史上第一次为研究者、申办者和伦理委员会制订出了通用的共同语 言 第二部分的题目是ν药物临床试验质量管理规范的基本原则〃,列出了 ICH GCP的13 条原则。 第三部分是对"机构审查委员会〃(美国、加拿大)、或称之为ν独立的伦理委员 会〃(美加以外的其他地区)的要求条件。这部分列出了该委员会的作用、职责和组成 第四部分是研究者在实施临床研究时的责任。 第五部分是申办者的责任。 第六部分包括了临床试验方案及方案修订的要求。 Good Pratice in Clinical Research 95-9
Good Pratice in Clinical Research 95-9 第三讲 ICH GCP指导原则概述 Ms. Noemi Rosa 大家好！我是辉瑞公司的Noemi Rosa，我讲课的题目是国际协调会议药物临床试验 质量管理规范之概述，在讲解中将其简称为ICH GCP。鉴于本课程与临床试验规范有关， 因此我将向大家介绍ICH GCP指导原则的历史沿革及其内容。 第一次ICH会议是1990年在比利时的布鲁塞尔召开的。全世界产业界、学术界、不 同卫生决策部门的代表出席了会议。参加的三个地区包括美国、欧盟和日本。ICH的主 要目的或任务是对研发药品的开发与注册的最低标准进行讨论和界定。 这次创举取得了许多成果。其中之一即是提出了ICH GCP指导原则。第一稿在1990 年的ICH上提及，被称为Step 1。以后又提出了的四稿分别称为Step 2、Step 3、Step 4 和Step 5。Step 4是最后一个草稿的版本，在1996年提交或建议三个地区分别予以通过。 Step 5是ICH GCP指导原则的最新版本，为终稿并得到贯彻执行。该版本的日期是1997 年1月。 美国、欧洲和日本的代表对终稿ICH GCP指导原则的贯彻方面曾提出了大量的问题。 因此针对1997年版(或Step 5) 发布了“指导原则注意事项”(或称”附录”)，其发布时间 是1997年9月8日。 ICH GCP指导原则包括8部分，分列如下： 第一部分为术语表。术语表是ICH GCP指导原则的相当重要的部分，因为在临床试 验的实施过程中，历史上第一次为研究者、申办者和伦理委员会制订出了通用的共同语 言。 第二部分的题目是“药物临床试验质量管理规范的基本原则”，列出了ICH GCP的13 条原则。 第三部分是对 “机构审查委员会” (美国、加拿大)、 或称之为“独立的伦理委员 会”( 美加以外的其他地区) 的要求条件。这部分列出了该委员会的作用、职责和组成。 第四部分是研究者在实施临床研究时的责任。 第五部分是申办者的责任。 第六部分包括了临床试验方案及方案修订的要求
第七部分是在制订研究者手册时申办者的责任。研究者手册的拥有者一般是申办 者。研究者手册是一个非常重要的文件,提供给研究者,且在大多数情况下,须在临床 研究或临床方案获得通过前提供给伦理委员会。研究者手册包括了试验药品现有的所有 临床前和临床安全性资料。 第八部分称为是“基本文件”,是 ICH GCP的核心内容,被分为两部分。第一部分是 在临床试验前、进行中、和完成后对研究者所要求的基本文件以及对申办者要求的基本 文件。 ICH GCP指导原则包括13项基本原则。所有的原则均基于赫尔辛基宣言。 第一项原则是,实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则,同时与临床 试验质量管理规范和当地的法规相符合, 第二项原则是,在进行临床试验以前,需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社 会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验 第三项原则:受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素,它们应置于社会 的和科学的利益之上。 第四项原则:已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试 第五项原则:临床试验须具备科学性并在试验方案中有详细明确的描述。对试验方 案的要求在 ICH GCP指导原则中也有陈述。 第六项原则:临床试验的实施需遵照试验方案进行,试验方案须已获得了机构审査 委员会或独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着在获得伦理委员会批准之前,临 床试验不能启动。 第七项原则:为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙 医的责任。这意味着,无论谁是主要研究者,为受试对象提供医疗服务的必须是有资格 的医师 第八项原则:每个参与临床试验的人员应具备一定资格,如接受过相关的教育、培 训和有以往工作的经历。通常,确定所有参与临床试验的人员确已通过教育、培训和经 验获得了资格是申办者的责任,而这常需要在试验前通过实地访问、会见和面试研究人 员来落实,也可通过查看研究人员的简历(CV)来确定 Good Pratice in Clinical Research 95-10
Good Pratice in Clinical Research 95-10 第七部分是在制订研究者手册时申办者的责任。研究者手册的拥有者一般是申办 者。研究者手册是一个非常重要的文件，提供给研究者，且在大多数情况下，须在临床 研究或临床方案获得通过前提供给伦理委员会。研究者手册包括了试验药品现有的所有 临床前和临床安全性资料。 第八部分称为是“基本文件”，是ICH GCP的核心内容，被分为两部分。第一部分是 在临床试验前、进行中、和完成后对研究者所要求的基本文件以及对申办者要求的基本 文件。 ICH GCP指导原则包括13项基本原则。所有的原则均基于赫尔辛基宣言。 第一项原则是，实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时与临床 试验质量管理规范和当地的法规相符合。 第二项原则是，在进行临床试验以前，需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社 会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验。 第三项原则：受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素，它们应置于社会 的和科学的利益之上。 第四项原则：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试 验。 第五项原则：临床试验须具备科学性并在试验方案中有详细明确的描述。对试验方 案的要求在ICH GCP指导原则中也有陈述。 第六项原则：临床试验的实施需遵照试验方案进行，试验方案须已获得了机构审查 委员会或独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着在获得伦理委员会批准之前，临 床试验不能启动。 第七项原则：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙 医的责任。这意味着，无论谁是主要研究者，为受试对象提供医疗服务的必须是有资格 的医师。 第八项原则：每个参与临床试验的人员应具备一定资格，如接受过相关的教育、培 训和有以往工作的经历。通常，确定所有参与临床试验的人员确已通过教育、培训和经 验获得了资格是申办者的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、会见和面试研究人 员来落实，也可通过查看研究人员的简历(CV)来确定