21世纪的临床研究:未来的研究领域(2) Dr. Robert rubin 至此,我们已经了解到前所未有的机会使得临床试验正处于一个令人激动的时代。为了 全面的看问题,我们接着要谈的是所面临的挑战。也许最重要的是,在全球范围内,我们缺 乏训练有素的临床研究者。希望以互联网为基础的这个GCP培训项目可以在这方面有所帮 助。第二点是有几个理由需要采取新的药物开发策略。首先,新类型的药物正在研究中,没 有有效治疗方法的疾病也引起了重视。我们尚没有足够的知识确定什么是最合适的分层变 量,什么是观察疗效的最佳终点指标。相对于急性疾病而言,重点尤其要放在慢性疾病上。 如果说20世纪是急性疾病取得很大进展的年代,那么21世纪将是慢性疾病取得进步的年代 这么说是什么意思呢?20世纪很大的一个胜利是针对急性细菌性感染发展了抗微生物 治疗,这是一个重大的进步。此时,疾病的终点非常清楚:存活,死亡,感染消除:非常直 接了当。更具有挑战性同时也有更多机会的领域是,如精神分裂症的治疗、躁狂-抑郁症的 治疗、类风湿性关节炎、某些恶性肿瘤以及获得性免疫缺乏综合症 个特别的挑战,部分来自于研究更复杂的慢性疾病的需要,是我们将收集特别丰富的 信息。我们需要更有效地处理这些信息。一个主要的需要是新的信息技术用来实时地评价临 床试验,特别是,我们将很快谈到,从人类基因组研究中得到的大量的信息 临床研究的一个重要的规律是临床研究中的临床表现分型。任何临床硏究项目中,一个 关键的步骤就是在给予治疗干预前决定受试者应有什么样的特点、以及病人的特点与所研究 药物欲显示的疗效特征间的匹配程度。需要开发新的技术来完成临床表现型的分型。将通 过临床研究来验证在常规临床实践和药物开发中使用的表现分型工具。让我给大家举个例 子,是更复杂和慢性的疾病。附带说明一下,疾病越复杂,表现分型的过程就会越重要。 我要举的例子是骨密度仪。10年或15年以前,医学界对骨密度仪并不重视,因为这只 是一个研究工具。而现在我们已经有了更好的治疗骨质疏松或其他骨密度异常的方法,我们 非常需要有进行测量以便对病人分层、发现高危的病人和判定现有及未来治疗的疗效。 在所有包含机会和挑战的领域,我想没有什么能比基因组革命和人类基因组的研究更有 意义。我们先来考虑一下伦理规则,这是最重要的挑战。如果我们想利用基因组研究的结果, 首先我们要面对的就是人类权利和隐私的保护。如果我们能做到这点,我们就可以得到基因 信息而同时又保护了人类的权利。这里有几种方法使得我们可以利用基因组革命的信息。 让我们花几分钟来讨论一下这个问题。基因组应该可以定义疾病的危险。如果我们可以 定义疾病的危险,那么我们就可以定义基因类型从而就可以先发制人的进行治疗。例如,如 果我们在检査了一个5岁的孩子后能够推测他将来可能会患上早发动脉粥样硬化或者某种 恶性肿瘤,那么我们就可以提前采取措施来阻断或干预疾病的发生和进展,孩子就可能免于 这些重要疾病导致的病患和死亡 基因组还有利于一些特殊的治疗。不同的生化途径和病理生理机制可能会产生同种疾 病。最好的例子是高血压。大约有25种疾病可以导致血压的升高。我们可以很合理地假设
21 世纪的临床研究: 未来的研究领域 (2) Dr. Robert Rubin 至此，我们已经了解到前所未有的机会使得临床试验正处于一个令人激动的时代。为了 全面的看问题，我们接着要谈的是所面临的挑战。也许最重要的是，在全球范围内，我们缺 乏训练有素的临床研究者。希望以互联网为基础的这个 GCP 培训项目可以在这方面有所帮 助。第二点是有几个理由需要采取新的药物开发策略。首先，新类型的药物正在研究中，没 有有效治疗方法的疾病也引起了重视。我们尚没有足够的知识确定什么是最合适的分层变 量，什么是观察疗效的最佳终点指标。相对于急性疾病而言，重点尤其要放在慢性疾病上。 如果说20世纪是急性疾病取得很大进展的年代，那么21世纪将是慢性疾病取得进步的年代。 这么说是什么意思呢？20 世纪很大的一个胜利是针对急性细菌性感染发展了抗微生物 治疗，这是一个重大的进步。此时，疾病的终点非常清楚：存活，死亡，感染消除；非常直 接了当。更具有挑战性同时也有更多机会的领域是，如精神分裂症的治疗、躁狂-抑郁症的 治疗、类风湿性关节炎、某些恶性肿瘤以及获得性免疫缺乏综合症。 一个特别的挑战，部分来自于研究更复杂的慢性疾病的需要，是我们将收集特别丰富的 信息。我们需要更有效地处理这些信息。一个主要的需要是新的信息技术用来实时地评价临 床试验，特别是，我们将很快谈到，从人类基因组研究中得到的大量的信息。 临床研究的一个重要的规律是临床研究中的临床表现分型。任何临床研究项目中，一个 关键的步骤就是在给予治疗干预前决定受试者应有什么样的特点、以及病人的特点与所研究 药物欲显示的疗效特征间的匹配程度 。需要开发新的技术来完成临床表现型的分型。将通 过临床研究来验证在常规临床实践和药物开发中使用的表现分型工具。让我给大家举个例 子，是更复杂和慢性的疾病。附带说明一下，疾病越复杂，表现分型的过程就会越重要。 我要举的例子是骨密度仪。10 年或 15 年以前，医学界对骨密度仪并不重视，因为这只 是一个研究工具。而现在我们已经有了更好的治疗骨质疏松或其他骨密度异常的方法，我们 非常需要有进行测量以便对病人分层、发现高危的病人和判定现有及未来治疗的疗效。 在所有包含机会和挑战的领域，我想没有什么能比基因组革命和人类基因组的研究更有 意义。我们先来考虑一下伦理规则，这是最重要的挑战。如果我们想利用基因组研究的结果， 首先我们要面对的就是人类权利和隐私的保护。如果我们能做到这点，我们就可以得到基因 信息而同时又保护了人类的权利。这里有几种方法使得我们可以利用基因组革命的信息。 让我们花几分钟来讨论一下这个问题。基因组应该可以定义疾病的危险。如果我们可以 定义疾病的危险，那么我们就可以定义基因类型从而就可以先发制人的进行治疗。例如，如 果我们在检查了一个 5 岁的孩子后能够推测他将来可能会患上早发动脉粥样硬化或者某种 恶性肿瘤，那么我们就可以提前采取措施来阻断或干预疾病的发生和进展，孩子就可能免于 这些重要疾病导致的病患和死亡。 基因组还有利于一些特殊的治疗。不同的生化途径和病理生理机制可能会产生同种疾 病。最好的例子是高血压。大约有 25 种疾病可以导致血压的升高。我们可以很合理地假设
如果我们知道病人的基因背景以及生化途径,我们就可以知道什么样的病人该选用什么类型 的药物可以取得更好的治疗效果。由于我们知道了基因组,我们可以更好地给予和试验新的 治疗方法。 已经清楚的是,基因组的研究可以使我们预测和避免不良反应。这些不良反应包括肾毒 性,药物诱导的再生障碍性贫血,粒细胞减少和血小板减少,继发于β内酰胺抗生素的间质 肾炎以及药物诱导的肝脏毒性以及肺部损害。近年来,由于未预料的肝脏毒性,我们失去了 不少非常有效的药物。这些少见的事件很可能有基因基础,如果我们能够了解这些背景,我 们就可以在这一小部分病人中避免使用这样的药物,并且让大部分病人享受药物带来的益 处 另一个重要的方面是预防药物反应,从皮疹、药物热到威胁生命的过敏反应。也许第一 个可应用于临床的在试基因研究是与药物代谢有关的药物基因学研究。例如,基因组决定了 你怎样处理及代谢药物。现在最好的例子是肝脏细胞色素P450基因型,它决定许多药物的 代谢以及药物的相互反应。这只是药物代谢的100多种途径中的一种 再给大家举个例子,可以让我们清醒地认识到这种信息的重要性以及我们在过去犯过怎 样的错误。这是一个非常复杂的领域,请大家仔细听。它从认识一种酶,硫嘌呤转移酶开始 此酶又被称为TMT’,是代谢硫嘌呤类药物的关键酶。药物如6-硫醇嘌呤,硫唑嘌呤,硫鸟 嘌呤,以及用于治疗白血病和有免疫抑制作用的药与此相关。我们以前使用这些药物是按照 mg/kg或体表面积来计算的。这些药物的作用之一是治疗儿童白血病。我们发现,按照传统 的剂量计算方法用药,那些IMT水平较高的儿童代谢较快,所以有效的药物循环浓度较低, 病儿较少进入缓解期。由于我们使用的药物剂量不够,30%的儿童死亡,如果我们知道由于 基因不同造成的药物代谢不同,这些儿童就可能获救。近来,TMT的基因已经确定,我们 不会继续犯错误。显然,这只是改善临床实践的许多机会中的一个 另一个特别的挑战是针对疾病过程中程序性或者生化瀑布中的关键部位开发治疗方法。 就治疗干预而言,瀑布的时间性是很重要的。也就是你可以将疾病过程分成1期,2期,3 期,不同的事件出现在不同的时期。很可能,实际上有些疾病已经是这样的情况,在1期进 行治疗将及其有效,在2期则无效,而在3期甚至可能有害 这样的例子有败血症、缺血-再灌注、再灌注损伤和其他的一些情况。所以,我们迫切 地需要确定机体处于瀑布的什么位置。它可以帮助我们对病人分层并开发相应的新治疗方 法。我们解决这个问题的方法之一将直接来自于基因组革命。基因表达芯片将让我们看到基 因是怎样表达的,并且可以更加精确地定义疾病处于哪一期。这样,我们可以回答的问题之 就是“该方法有预防的效果吗?有治疗的效果吗?还是两者都有?”如果是治疗效果, 在疾病的过程中其使用是否有时间上的限制?
如果我们知道病人的基因背景以及生化途径，我们就可以知道什么样的病人该选用什么类型 的药物可以取得更好的治疗效果。由于我们知道了基因组，我们可以更好地给予和试验新的 治疗方法。 已经清楚的是，基因组的研究可以使我们预测和避免不良反应。这些不良反应包括肾毒 性，药物诱导的再生障碍性贫血，粒细胞减少和血小板减少，继发于β内酰胺抗生素的间质 肾炎以及药物诱导的肝脏毒性以及肺部损害。近年来，由于未预料的肝脏毒性，我们失去了 不少非常有效的药物。这些少见的事件很可能有基因基础，如果我们能够了解这些背景，我 们就可以在这一小部分病人中避免使用这样的药物，并且让大部分病人享受药物带来的益 处。 另一个重要的方面是预防药物反应，从皮疹、药物热到威胁生命的过敏反应。也许第一 个可应用于临床的在试基因研究是与药物代谢有关的药物基因学研究。例如，基因组决定了 你怎样处理及代谢药物。现在最好的例子是肝脏细胞色素 P450 基因型，它决定许多药物的 代谢以及药物的相互反应。这只是药物代谢的 100 多种途径中的一种。 再给大家举个例子，可以让我们清醒地认识到这种信息的重要性以及我们在过去犯过怎 样的错误。这是一个非常复杂的领域，请大家仔细听。它从认识一种酶，硫嘌呤转移酶开始， 此酶又被称为 TMT，是代谢硫嘌呤类药物的关键酶。药物如 6-硫醇嘌呤，硫唑嘌呤，硫鸟 嘌呤，以及用于治疗白血病和有免疫抑制作用的药与此相关。我们以前使用这些药物是按照 mg/kg 或体表面积来计算的。这些药物的作用之一是治疗儿童白血病。我们发现，按照传统 的剂量计算方法用药，那些 TMT 水平较高的儿童代谢较快，所以有效的药物循环浓度较低， 病儿较少进入缓解期。由于我们使用的药物剂量不够，30%的儿童死亡，如果我们知道由于 基因不同造成的药物代谢不同，这些儿童就可能获救。近来，TMT 的基因已经确定，我们 不会继续犯错误。显然，这只是改善临床实践的许多机会中的一个。 另一个特别的挑战是针对疾病过程中程序性或者生化瀑布中的关键部位开发治疗方法。 就治疗干预而言，瀑布的时间性是很重要的。也就是你可以将疾病过程分成 1 期，2 期，3 期，不同的事件出现在不同的时期。很可能，实际上有些疾病已经是这样的情况，在 1 期进 行治疗将及其有效，在 2 期则无效，而在 3 期甚至可能有害。 这样的例子有败血症、缺血-再灌注、再灌注损伤和其他的一些情况。所以，我们迫切 地需要确定机体处于瀑布的什么位置。它可以帮助我们对病人分层并开发相应的新治疗方 法。我们解决这个问题的方法之一将直接来自于基因组革命。基因表达芯片将让我们看到基 因是怎样表达的，并且可以更加精确地定义疾病处于哪一期。这样，我们可以回答的问题之 一就是“该方法有预防的效果吗？有治疗的效果吗？还是两者都有？” 如果是治疗效果， “在疾病的过程中其使用是否有时间上的限制？