药品开发的分期(2) 这一部分我们将详细讲述药品的开发。我们将药品的开发分成三个阶段:基础研究阶段 实验或动物研究阶段、临床硏究阶段。临床硏究阶段还可进一步分成4段:第I期至第ⅣV 基础研究中大量时间花费在分子的合成和寻找。然而,更多的时间将投入到实验阶段和 人体的临床药理阶段。需要特别指出:临床药理阶段由两部分组成:治疗探索期(期和I 期)和治疗确证期(Ⅲ期和I期)。 在Ⅰ期试验中,我们需要观察机体对新的分子是如何进行处理的,这个过程又称作药代 动力学研究。我们还要了解新的分子对机体所产生的作用,又称为药效动力学研究。此后, 我们进入第Ⅱ期。在这期试验中,我们主要寻找一个合适的剂量,用它与安慰剂或与标准 药品进行比较。第ⅢI期的研究将扩展至另一些人群:老年病人、伴有其他疾病的病人和其 他人群。在第Ⅲ期结束时,我们将综合所有的信息,提交给每个国家的管理部门的以便获 得批准。这个过程需要花费1至2年的时间。当药品最终进入市场后,开始第IV期试验。 这期试验的主要目的是进一步认识新药的有效性和安全性。第IV期是没有时间限制的,但 如果研究人员缺乏创造力,对产品缺少新知识,会使研究受限。 药品研究,在实验药理学和临床药理学阶段都要严格管理。目前,ICH有明确的指南 指出在临床药理阶段和实验药理阶段如何评估药品的安全性,指南也特别指出了如何评估 个新药在临床上的有效性。 药品评估的新指南定期发布,并说明如何根据人体不同的发病机制设定相应的新药评 价标准。同时也发布有关药品质量的指导说明。在GMP方面,也就是开发阶段的后期,即 Il期即将结束时,我们已拥有了一个产品,或多或少地知道了它的有效性和安全性。在这 个阶段,我们也知道了如何大规模生产该药品并在一定时间内保证药品的质量。开发一个药 品所需要的时间在增加。过去是8年开发一种药品,现在大约需要15年。这15年中,有6 年的时间投入在实验药理阶段,7年的时间投入在临床药理阶段,有2年甚至更长的时间是 报批期。 随着越来越多的疾病被人类认识,同时作为一个药品其治疗以外的价值也被更好的了 解,临床药理学时期在延伸。因此,我们所面临的挑战是:如何在最短的时间内开发一个药 品,因为,药品的专利在实验药理研究的开始阶段已经生效。专利保护期持续18-20年。在 此期间,没有其他人被允许生产这种药品。因此,药品开发和管理当局对药品的批准过程要 快马加鞭,以使产品在最短的时间内进入市场 让我们仔细地看一看有关实验药理学的具体内容。当我们在实验阶段评价一个药品时 我们首先要了解药品能否为生物所利用,在不同的种系中,是否可以通过不同的途径被很好 的摄取吸收。我们不仅要知道其药代动力学和药效动力学情况,而且要知道其实验毒理学 急性毒性和慢性毒性作用以及潜在的致畸和致癌情况。 所有这些信息都被收录在一个叫做在研新药(IND)的文件中。这个文件提交给美国 FDA和欧洲国家的管理部门,以获得在人体中开始临床研究的许可。获得正式批准后,日
药品开发的分期 （2） 这一部分我们将详细讲述药品的开发。我们将药品的开发分成三个阶段：基础研究阶段、 实验或动物研究阶段、临床研究阶段。临床研究阶段还可进一步分成 4 段：第 I 期至第 IV 期。 基础研究中大量时间花费在分子的合成和寻找。然而，更多的时间将投入到实验阶段和 人体的临床药理阶段。需要特别指出：临床药理阶段由两部分组成：治疗探索期（I 期和 II 期）和治疗确证期（III 期和 IV 期）。 在 I 期试验中，我们需要观察机体对新的分子是如何进行处理的，这个过程又称作药代 动力学研究。我们还要了解新的分子对机体所产生的作用，又称为药效动力学研究。此后， 我们进入第 II 期。在这期试验中，我们主要寻找一个合适的剂量，用它与安慰剂或与标准 药品进行比较。第 III 期的研究将扩展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其 他人群。在第 III 期结束时，我们将综合所有的信息，提交给每个国家的管理部门的以便获 得批准。这个过程需要花费 1 至 2 年的时间。当药品最终进入市场后，开始第 IV 期试验。 这期试验的主要目的是进一步认识新药的有效性和安全性。第 IV 期是没有时间限制的，但 如果研究人员缺乏创造力，对产品缺少新知识，会使研究受限。 药品研究，在实验药理学和临床药理学阶段都要严格管理。目前，ICH 有明确的指南， 指出在临床药理阶段和实验药理阶段如何评估药品的安全性，指南也特别指出了如何评估一 个新药在临床上的有效性。 药品评估的新指南定期发布, 并说明如何根据人体不同的发病机制设定相应的新药评 价标准。同时也发布有关药品质量的指导说明。在 GMP 方面，也就是开发阶段的后期，即 III 期即将结束时，我们已拥有了一个产品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在这 个阶段，我们也知道了如何大规模生产该药品并在一定时间内保证药品的质量。开发一个药 品所需要的时间在增加。过去是 8 年开发一种药品，现在大约需要 15 年。这 15 年中，有 6 年的时间投入在实验药理阶段，7 年的时间投入在临床药理阶段，有 2 年甚至更长的时间是 报批期。 随着越来越多的疾病被人类认识，同时作为一个药品其治疗以外的价值也被更好的了 解，临床药理学时期在延伸。因此，我们所面临的挑战是：如何在最短的时间内开发一个药 品，因为，药品的专利在实验药理研究的开始阶段已经生效。专利保护期持续 18-20 年。在 此期间，没有其他人被允许生产这种药品。因此，药品开发和管理当局对药品的批准过程要 快马加鞭，以使产品在最短的时间内进入市场。 让我们仔细地看一看有关实验药理学的具体内容。当我们在实验阶段评价一个药品时， 我们首先要了解药品能否为生物所利用，在不同的种系中，是否可以通过不同的途径被很好 的摄取吸收。我们不仅要知道其药代动力学和药效动力学情况，而且要知道其实验毒理学、 急性毒性和慢性毒性作用以及潜在的致畸和致癌情况。 所有这些信息都被收录在一个叫做在研新药（IND）的文件中。这个文件提交给美国 FDA 和欧洲国家的管理部门，以获得在人体中开始临床研究的许可。 获得正式批准后，日
本、美国、欧洲的制药企业和管理部门之间就会加强有关新药信息方面的沟通。IND以后 甚至药品的研究开发计划被批准以后,仍然继续这种沟通。沟通的结果会反映在ⅢI期的讨 论和计划修改上,FDA和欧洲管理部门就临床研究计划提出进一步的建议,会成为该药被 批准的一个条件 在Ⅲ期工作完成时,我们已准备好一套包括实验阶段和临床阶段的研究资料用以向管 理部门提出新药申请(NDA,欧洲称为MAA)。这一程序大约需要2年时间。一旦药品获 得批准,那些包括药品的安全性和生产报告的信息就可以交流。新的适应症会被提交,医学 界会对这些新信息高度关注。总之,在一个新产品的生命周期中,制药企业和管理部门之间 总会存在一种持续的互动。 我们在这张幻灯片中看到一个倒漏斗样的图表。它代表了药品的开发过程。10.000分子 合成之后,只有一个最终经历12-15年的时间进入市场。10,000合成分子中,只有1000个 进入实验药理阶段,当中有10个进入I期。 I期是首次在人体内的药代动力学和药效动力学研究。30%合成的分子在I期被淘汰, 只有7个进入Ⅱ期。三年后,这些中的2个分子将进入Ⅲ期。只有一个最终被管理部门批 准。它证实了药品开发是如此精制、复杂且耗资高昂。这张幻灯片显示了药物在实验药理阶 段是如何被淘汰的,同时也显示了候选药品在I期和Ⅲ期阶段因为无法充分展示其附加价 值而如何被淘汰 让我们再仔细地看一看每一个时期。I期是药品在人体内的第一次试验。药物试验通常 在健康的志愿者中进行。这些健康志愿者来自与研究单位有关的医学学生、药学院学生、生 物学学生或此领域以外的健康人。这些临床研究在经选择的临床药理研究单位实施,这些单 位分布于世界不同地区。主要目的是探寻药品的安全性。也就是说,药物对机体以及机体对 药物的作用在安全性上的影响,也就是药代动力学和药效动力学。正如前面所提到的,30 的药物进入I期后淘汰是因为它们或者有生物利用或摄取方面的缺陷,或者因为它们的耐 受性较差。有了Ⅰ期的结果,研究准备进入Ⅱ期,也被称为治疗探索期。Ⅱ期时我们去证 实用来治疗特定疾病的药物的有效性。我们也可以与作用肯定的标准药物组或安慰剂组进行 比较,观察疾病的反应情况。我们已经认识到,许多情况下安慰剂效应很强。比如疼痛就有 很高的安慰剂效应,抑郁也有较高的安慰剂效应。这些疾病以及其他类似疾病,需要安慰剂 对照研究,以确定新药相对于安慰剂的疗效和相对于现有治疗的价值 Ⅱ期研究可使我们观察到短期的安全性和剂量范围。这正是需要临床研究者才智的地 方。实际上,临床药理学家要用约300-500名相对较小的病人群决定一个药物在其最佳剂量 范围内的安全性 请记住,我们需要将足够的临床评判指标和合格的研究人员结合起来,才能确定一个合 理的治疗剂量。因为小剂量的药品低毒性但无效。另一方面,强有效的剂量会产生高的毒性 因此,要在有效性和安全性方面找到一个适度的平衡点。从I期和Ⅱ期研究中得到的这些平 衡参数将被提交到管理管理部门以设计第ⅢI期研究, 当我们讨论Ⅲ期研究时,我们必将涉及到全球开发的主题。世界许多地区参与药品开 发。药品的开发需要加速进行并且投资巨大。这个阶段又被称为治疗确证阶段。它是由大规
本、美国、欧洲的制药企业和管理部门之间就会加强有关新药信息方面的沟通。IND 以后， 甚至药品的研究开发计划被批准以后，仍然继续这种沟通。沟通的结果会反映在 III 期的讨 论和计划修改上，FDA 和欧洲管理部门就临床研究计划提出进一步的建议，会成为该药被 批准的一个条件。 在 III 期工作完成时，我们已准备好一套包括实验阶段和临床阶段的研究资料用以向管 理部门提出新药申请（NDA， 欧洲称为 MAA）。这一程序大约需要 2 年时间。一旦药品获 得批准，那些包括药品的安全性和生产报告的信息就可以交流。新的适应症会被提交，医学 界会对这些新信息高度关注。总之，在一个新产品的生命周期中，制药企业和管理部门之间 总会存在一种持续的互动。 我们在这张幻灯片中看到一个倒漏斗样的图表。它代表了药品的开发过程。10,000 分子 合成之后，只有一个最终经历 12-15 年的时间进入市场。10,000 合成分子中，只有 1000 个 进入实验药理阶段，当中有 10 个进入 I 期。 I 期是首次在人体内的药代动力学和药效动力学研究。30%合成的分子在 I 期被淘汰， 只有 7 个进入 II 期。三年后，这些中的 2 个分子将进入 III 期。只有一个最终被管理部门批 准。它证实了药品开发是如此精制、复杂且耗资高昂。这张幻灯片显示了药物在实验药理阶 段是如何被淘汰的，同时也显示了候选药品在 II 期和 III 期阶段因为无法充分展示其附加价 值而如何被淘汰。 让我们再仔细地看一看每一个时期。I 期是药品在人体内的第一次试验。药物试验通常 在健康的志愿者中进行。这些健康志愿者来自与研究单位有关的医学学生、药学院学生、生 物学学生或此领域以外的健康人。这些临床研究在经选择的临床药理研究单位实施，这些单 位分布于世界不同地区。主要目的是探寻药品的安全性。也就是说，药物对机体以及机体对 药物的作用在安全性上的影响，也就是药代动力学和药效动力学。正如前面所提到的，30% 的药物进入 I 期后淘汰,是因为它们或者有生物利用或摄取方面的缺陷，或者因为它们的耐 受性较差。 有了 I 期的结果，研究准备进入 II 期，也被称为治疗探索期。II 期时我们去证 实用来治疗特定疾病的药物的有效性。我们也可以与作用肯定的标准药物组或安慰剂组进行 比较，观察疾病的反应情况。我们已经认识到，许多情况下安慰剂效应很强。比如疼痛就有 很高的安慰剂效应，抑郁也有较高的安慰剂效应。这些疾病以及其他类似疾病，需要安慰剂 对照研究，以确定新药相对于安慰剂的疗效和相对于现有治疗的价值。 II 期研究可使我们观察到短期的安全性和剂量范围。这正是需要临床研究者才智的地 方。实际上，临床药理学家要用约 300-500 名相对较小的病人群决定一个药物在其最佳剂量 范围内的安全性。 请记住，我们需要将足够的临床评判指标和合格的研究人员结合起来，才能确定一个合 理的治疗剂量。因为小剂量的药品低毒性但无效。另一方面，强有效的剂量会产生高的毒性。 因此，要在有效性和安全性方面找到一个适度的平衡点。从 I 期和 II 期研究中得到的这些平 衡参数将被提交到管理管理部门以设计第 III 期研究。 当我们讨论 III 期研究时，我们必将涉及到全球开发的主题。世界许多地区参与药品开 发。药品的开发需要加速进行并且投资巨大。这个阶段又被称为治疗确证阶段。它是由大规
模临床试验组成,与已确立疗效的药物相对照,这些临床试验被用来证明新药的有效性和安 全性。为此,数千名的受试者将参加研究,包括不同的人群,比如已服用其他药物的合并有 其他疾病的人,由此我们可以了解到药物的相互作用。这些研究通常是对照研究,对照组选 用安慰剂或对这种疾病有确定疗效的通用治疗药物。ⅢI期试验使我们能够很好的了解当药 品用于大规模人群时的作用效果。研究报告最终将提交给管理部门,如果被批准,下一期的 研究,即ⅣV期研究可开始 IⅤ期没有预设的终点。新药研究仅应该终止于我们不再需要寻找其有关的新信息,或 者研究人员缺乏创新能力。从根本上讲,IV期试验是要将所研究的药品与同类型的其他药 品加以区别。研究还比较药物的有效性并证明该药在药物经济学方面的益处。IV期研究永 无止境,你可以成为活跃的IⅤ期阶段的研究者,只要你认为药品上市后需要继续了解其有 效性和安全性以及其附加价值的详细情况 我们已经回顾了药品的开发。在下一节,我们将分析有关药品开发中安全性的不同方面
模临床试验组成，与已确立疗效的药物相对照，这些临床试验被用来证明新药的有效性和安 全性。为此，数千名的受试者将参加研究，包括不同的人群，比如已服用其他药物的合并有 其他疾病的人，由此我们可以了解到药物的相互作用。这些研究通常是对照研究，对照组选 用安慰剂或对这种疾病有确定疗效的通用治疗药物。III 期试验使我们能够很好的了解当药 品用于大规模人群时的作用效果。研究报告最终将提交给管理部门，如果被批准，下一期的 研究，即 IV 期研究可开始。 IV 期没有预设的终点。新药研究仅应该终止于我们不再需要寻找其有关的新信息，或 者研究人员缺乏创新能力。从根本上讲，IV 期试验是要将所研究的药品与同类型的其他药 品加以区别。研究还比较药物的有效性并证明该药在药物经济学方面的益处。IV 期研究永 无止境，你可以成为活跃的 IV 期阶段的研究者，只要你认为药品上市后需要继续了解其有 效性和安全性以及其附加价值的详细情况。 我们已经回顾了药品的开发。在下一节，我们将分析有关药品开发中安全性的不同方面