CAR-T细胞免疫治疗 主讲人：刘白南副教授 免疫学教研室 2019-10-30
CAR-T 细 胞 免 疫 治 疗 主讲人：刘白南 副教授 免疫学教研室 2019-10-30
一、CAR-T技术简介 二、CAR-T技术研究进展 三、CAR-T技术面临的挑战 四、CAR-T免疫治疗的基础研究思路
一、CAR-T技术简介 二、CAR-T技术研究进展 三、CAR-T技术面临的挑战 四、CAR-T免疫治疗的基础研究思路
一、 CAR-T简介 CAR-T(Chimeric antigen receptor-modified T cell): 通过将识别肿瘤抗原(TSA、TAA)的单链抗体 (single chain variable fragment,.scFv)和胞内信号转导结 构域‘免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine- based activation motifs,ITAM)'在体外进行基因重组，生 成重组质粒，再在体外通过转染技术转染源自患者自身的 T细胞，使被转染的T细胞表面表达相应的肿瘤抗原受体， 再经过纯化和大量扩增后得到的T细胞，称之为CAR-T。 CAR-T细胞以非MHC限制的方式特异性结合肿瘤抗原， 启动并活化特异性杀伤肿瘤的效应。 CAR-T cell immunotherapy
一、CAR-T简介 CAR-T (Chimeric antigen receptor-modified T cell): 通过将识别肿瘤抗原（TSA、TAA）的单链抗体 （single chain variable fragment, scFv）和胞内信号转导结 构域‘免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosinebased activation motifs, ITAM)’在体外进行基因重组，生 成重组质粒，再在体外通过转染技术转染源自患者自身的 T细胞，使被转染的T细胞表面表达相应的肿瘤抗原受体， 再经过纯化和大量扩增后得到的T细胞，称之为CAR-T。 CAR-T细胞以非MHC限制的方式特异性结合肿瘤抗原， 启动并活化特异性杀伤肿瘤的效应。 CAR-T cell immunotherapy
T细胞识别抗原的MHC限制性 T cell contact residue of peptide T cell receptor Polymorphic residue of MHC Peptide Anchor residue of peptide "Pocket" MHC of MHC
T细胞识别抗原的MHC限制性
特异性信号和协同刺激 靶细胞 MHCI类分子 CD8 B7 抗原多肽 TCR-CD3复合物 CD28 T细胞 CD8*T细胞活化双信号示意图 mmunoiogy
CTL TCR CD8 FasL MHCI类分子 Fas 颗粒酶“： 穿孔素 靶细胞 靶细胞处理 CTL结合抗原肽：MHCI CTL活化杀伤靶细胞 CTL解离及 提呈抗原 类分子复合物 (颗粒酶/穿孔素，FasL/Fas) 靶细胞死亡 CTL杀伤靶细胞的过程
CAR的结构 无MHC限制 可识别肿瘤细胞表面抗原 亲和力可以调节 可以变为记忆细胞长期存在 TCR SCFv 胞外区 CD3 CD3 铰链 细胞膜 跨膜区 共刺激区 胞内区 T细胞活化区
CAR的结构 无MHC限制 可识别肿瘤细胞表面抗原 亲和力可以调节 可以变为记忆细胞长期存在
CAR结构的演变 链抗体通过跨膜区域与胞内信号传导区(ITAM)相连，ITAM通 X。但第一代CAR设计的信号域是单一的信号分子，而肿瘤细 达减弱或缺失，所以CAR修饰的T细胞(CAR-T细胞)虽然能 于缺乏有力的“第二信号”，CAR-T细胞难以充分活化，在 床效果有限。只能引起短暂的T细胞增值和较低的细胞因子 间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。 第一代CAR包括： scFv,Transmembrane region,ITAM 单一信号分子，缺乏‘第二信号’ 1s generation CAR 体内存在时间短，临床效果有限 scFv-CD3ζ
CAR结构的演变 第一代CAR包括： scFv, Transmembrane region, ITAM 单一信号分子，缺乏‘第二信号’ 体内存在时间短，临床效果有限
Co-stimuli 第二代CAR 引入了共刺激分子，体内活化能力增强 2ngeneration CAR scFv-CD28-CD3ζ (1c0S) (4-1B8) (0X40】
第二代CAR 引入了共刺激分子，体内活化能力增强
第三代CAR: lator 1 引入了双共刺激分子 Co-stimula 体内存活时间更长。 扩增能力，以及分泌CK的能力也 更加突出 3d generation CAR scFv-CD28-4/1BB-CD3
第三代CAR： 引入了双共刺激分子 体内存活时间更长。 扩增能力，以及分泌CK的能力也 更加突出