细菌的耐药性与控制策略 细菌感染威胁着人类的生存。1928年 Flemming发现了青霉素，1941用于临床，细菌性疾 病的治疗从此进入八了抗生素时代。抗生素这一 “神奇的药物”曾使人类有效控制了许多可怕的 细菌感染性疾病，发病率和死亡率明显下降。然而 进入20世纪80年代，细菌感染并不因为抗菌药物 的广泛使用而减少，而是出现了更多的细菌感染； 更令人担忧的是，越来越多的细菌产生了耐药性， 甚至多重耐药性(multiple resistance),变得愈加 难以对付，成为人类健康事业面临的严重问题之一。 甚至还有的菌株对药物产生依赖性，既离开该抗 生素则不能生长
细菌的耐药性与控制策略 细菌感染威胁着人类的生存。1928年 Flemming发现了青霉素,1941用于临床,细菌性疾 病的治疗从此进入了抗生素时代。抗生素这一 “神奇的药物”曾使人类有效控制了许多可怕的 细菌感染性疾病,发病率和死亡率明显下降。然而 进入20世纪80年代,细菌感染并不因为抗菌药物 的广泛使用而减少,而是出现了更多的细菌感染; 更令人担忧的是,越来越多的细菌产生了耐药性, 甚至多重耐药性（multiple resistance),变得愈加 难以对付,成为人类健康事业面临的严重问题之一。 甚至还有的菌株对药物产生依赖性，既离开该抗 生素则不能生长
第一节细菌的耐药性 耐药性(drug'resistance)'是指细菌对药物所具有 的相对的抵抗力。耐药性的程度依该药对细菌的最小抑 菌浓度(MIC)表示。 细菌耐药性的分类 从遗传学的角度，细菌耐药性可分为： (一)固有耐药(intrinsic resistance: 相传的天然耐药性 (工)获得性耐药(acquired resistance: 病原菌因各种不同原因对抗菌药物产生了抵抗力 (即由原来敏感变为不敏感)致使疗效降低或治疗失败。 多重耐药性：(multidrug resistance,MDR)是指细菌同 时对多种作用机制不同（或结构完全各异）的抗菌药物具 有耐性。交叉耐药性：(cross resistance)是指细菌对 某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的 抗菌药物地产生耐药性
第一节 细菌的耐药性 耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具有 的相对的抵抗力。耐药性的程度依该药对细菌的最小抑 菌浓度（MIC）表示。 一﹑细菌耐药性的分类 从遗传学的角度，细菌耐药性可分为： (一) 固有耐药(intrinsic resistance): 相传的天然耐药性 （二）获得性耐药(acquired resistance): 病原菌因各种不同原因对抗菌药物产生了抵抗力 (即由原来敏感变为不敏感),致使疗效降低或治疗失败。 多重耐药性：(multidrug resistance,MDR) 是指细菌同 时对多种作用机制不同(或结构完全各异)的抗菌药物具 有耐性。 交叉耐药性：(cross resistance) 是指细菌对 某一种抗菌药物产生耐药性后,对其他作用机制相似的 抗菌药物也产生耐药性
二 细菌耐药性的控制 1.基因突变导致的耐药性 由抗生素敏感基因突变为耐 药性基因以单一耐药性为主 2.R质粒决定的耐药性 特点：可从宿主菌检出R质 粒；以多重耐药性常见；因质粒 丢失成为敏感菌株
二 细菌耐药性的控制 1.基因突变导致的耐药性 由抗生素敏感基因突变为耐 药性基因以单一耐药性为主。 2.R质粒决定的耐药性 特点：可从宿主菌检出R质 粒；以多重耐药性常见；因质粒 丢失成为敏感菌株
第二节细菌耐药性产生的机理 细菌产生耐药性的过程也就是染色体或质 粒上基因表达的过程。 钝化酶的产生 耐药菌通过合成某种钝化酶作用于抗菌药 物，使其失去抗菌活性。 (一)B-内酰胺酶(B-lactamase) 对青霉素和头孢酶素类耐药的菌株产生该酶。 (二)氨基糖苷类钝化酶(aminoglycoside modified enzymes)
第二节 细菌耐药性产生的机理 细菌产生耐药性的过程也就是染色体或质 粒上基因表达的过程。 一﹑钝化酶的产生 耐药菌通过合成某种钝化酶作用于抗菌药 物，使其失去抗菌活性。 （一） ß-内酰胺酶 （ß-lactamase) 对青霉素和头孢酶素类耐药的菌株产生该酶。 （二）氨基糖苷类钝化酶（aminoglycoside modified enzymes)
对氨基糖苷类药物质粒介导的耐药机理是 耐药性菌株产生磷酸转移酶，使该类抗生素， 如氯霉素，卡那霉素等羟基磷酸化，而将抗 菌药物钝化酶失活。 (三)氯霉素乙酰转移酶 (chloramphenicol acetyl transerase) 质粒编码的该酶使氯霉素乙酰化而失去活 性 (四)甲基化酶金黄色葡萄球菌携带的 耐药性质粒编码产生一种甲基化酶，可使 50S亚基中的23 SrRNA上的嘌呤甲基化，而 产生对红霉素的耐药性
对氨基糖苷类药物质粒介导的耐药机理是 耐药性菌株产生磷酸转移酶，使该类抗生素， 如氯霉素，卡那霉素等羟基磷酸化，而将抗 菌药物钝化酶失活。 （三） 氯霉素乙酰转移酶 （chloramphenicol acetyl transerase) 由质粒编码的该酶使氯霉素乙酰化而失去活 性。 （四） 甲基化酶 金黄色葡萄球菌携带的 耐药性质粒编码产生一种甲基化酶 ，可使 50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，而 产生对红霉素的耐药性
二药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位 进行化学修饰，或通过基因突变造成靶位变异 (alterationoftargetsite),使抗菌药物不能与靶位 结合或亲和力下降，失去杀菌作，但细菌的生理 功能正常。 (一)核糖体 核糖体30S亚基S12蛋白发生构象变化，链霉 素失去结合受体而不能发挥抑菌作用。肺炎链 球菌能产生甲基化酶，使23 SrRNA上的一个关 键性的腺瞟昤残基甲基化，使大环内醋类抗生 素与靶位即核糖体5OS亚基结合力下降而导致 耐药
二 药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位 进行化学修饰,或通过基因突变造成靶位变异 (alterationoftargetsite),使抗菌药物不能与靶位 结合或亲和力下降,失去杀菌作,但细菌的生理 功能正常。 （一）核糖体 核糖体30S亚基S12蛋白发生构象变化,链霉 素失去结合受体而不能发挥抑菌作用。肺炎链 球菌能产生甲基化酶,使23SrRNA上的一个关 键性的腺瞟呤残基甲基化,使大环内醋类抗生 素与靶位即核糖体5OS亚基结合力下降而导致 耐药
(工) 青霉素结合蛋白(PBP B-内酰胺类抗生素与其作用靶位 PBP结合后，可干扰肽聚糖的正常 合成，导致细菌死亡。但是，某些革兰 阳性菌（如肺炎链球菌）和革兰阴性菌 (如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改 变其PBP的结构，使之与B-内酰胺类 亲和力降低而导致耐药。肺炎链球 菌不产生B-内酰胺酶，PBP发生改变 在耐药性形成上具有非常重要的作
（二）青霉素结合蛋白（PBP） ß-内酰胺类抗生素与其作用靶位 PBP结合后，可干扰肽聚糖的正常 合成,导致细菌死亡。但是,某些革兰 阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌 (如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改 变其PBP的结构,使之与ß-内酰胺类 亲和力降低而导致耐药。肺炎链球 菌不产生ß-内酰胺酶,PBP发生改变 在耐药性形成上具有非常重要的作 用
(三)二氢叶酸代谢酶 甲氧苄啶(TMR)通过抑制 氢叶酸还原酶(Mr21000)而杀菌， 但耐药菌能产生大量的功能相同 的新蛋白(Mr21000),不被TMP 抑制。细菌改变二氢叶酸合成酶 构型，与磺胶药的亲和力下降100 倍，敏感菌转为耐药菌
（三）二氢叶酸代谢酶 甲氧苄啶(TMP)通过抑制二 氢叶酸还原酶(Mr21000)而杀菌, 但耐药菌能产生大量的功能相同 的新蛋白(Mr21000)，不被TMP 抑制。细菌改变二氢叶酸合成酶 构型,与磺胶药的亲和力下降100 倍,敏感菌转为耐药菌
三 药物积累不足 (一）减少药物吸收(reduced drug uptake 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性 的改变，阻止药物吸收，使抗生素无法进入菌 体内发挥作用。例如，分枝杆菌的细胞壁存 在异常紧密的结构，通透性极低；铜绿假单胞 菌外膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊， 通透能力比大肠埃希菌低100多倍，加之生 物膜(biofilm)的形成而使抗菌药物不易进入 菌体，故结核分校杆菌和铜绿假单胞菌对众 多的抗菌药物星现明显的天然耐药性
三 药物积累不足 (一) 减少药物吸收(reduced drug uptake) 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性 的改变,阻止药物吸收,使抗生素无法进入菌 体内发挥作用。例如,分枝杆菌的细胞壁存 在异常紧密的结构,通透性极低;铜绿假单胞 菌外膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊, 通透能力比大肠埃希菌低100多倍,加之生 物膜(biofilm)的形成而使抗菌药物不易进入 菌体,故结核分校杆菌和铜绿假单胞菌对众 多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性
革兰阴性菌具有选择性低通透性的外 膜屏障，微孔蛋白通道对一些抗菌药物的进 人具有阻碍作用，故对许多抗菌药物产生耐 药性：而革兰阳性菌无外膜屏障，对许多疏水 性抗生素（如耶-内酰胺类）更为敏感。在接触 抗生素后，细菌可改变外膜蛋白的组成或减 少其数量（如OmpF和OmpC的表达减少），降 低外膜通透性，产生获得性耐药，如鼠伤寒沙 门菌对多种抗生素耐药，即为其缺乏蛋白通 道。亚胺培南通过通道OprD2扩散，铜绿假 单胞菌因缺乏OPE-D2而呈耐药
革兰阴性菌具有选择性低通透性的外 膜屏障,微孔蛋白通道对一些抗菌药物的进 人具有阻碍作用,故对许多抗菌药物产生耐 药性;而革兰阳性菌无外膜屏障,对许多疏水 性抗生素(如ß-内酰胺类)更为敏感。在接触 抗生素后,细菌可改变外膜蛋白的组成或减 少其数量(如OmpF和OmpC的表达减少),降 低外膜通透性,产生获得性耐药,如鼠伤寒沙 门菌对多种抗生素耐药,即为其缺乏蛋白通 道。亚胺培南通过通道OprD2扩散,铜绿假 单胞菌因缺乏OPE-D2而呈耐药