肝脏在人体生命活动中占有十分重要作用。在消化、吸收、排泄、生物转化以及各类物质的代谢中均起着重要的作用，被誉为“物质代谢 中枢”。 肝脏具有肝动脉和门静脉的双重血液供应，具有丰富的血窦，肝细胞膜通透性大，利于进行物质交换。从消化道吸收的营养物质经门静脉 进入肝脏被改造利用，有害物质则可进行转化和解毒。肝脏可通过肝动脉获得充足的氧以保证肝内各种生化反应的正常进行。肝脏还通过胆道 系统与肠道沟通，将肝脏分泌的胆汁排泄入肠道。 肝细胞亚微结构与其生理机能相适应。肝细胞内有大量的线粒体、内质网、微粒体及溶酶体等，适应肝脏活跃的生物氧化、蛋白质合成、 生物转化等多种功能。 第一节肝脏的化学组成特点 正常人肝脏重约11.5kg,其中水份占70%。除水外，蛋白质含量居首位。已知肝脏内的酶有数百种以上，而且有些酶是其它组织中所设有 或含量极少的。例如合成酮体和尿素的酶系；催化芳香族氨基酸及含硫氨基酸代谢的酶类主要存在于肝脏中。 正常人肝脏化学组成见表11-1。肝脏成分常随营养及疾病的情况而改变。例如，饥饿多日后，肝中蛋白质及糖原含量下降，磷脂及甘油三 酯的含量升高。肝内脂类含量增加时，水分含量下降。如患脂肪肝时，水分可降至50%5%左右。 表111正常人肝脏的化学组成（按新鲜组织重量百分率计算） 成分 百分率 成分 百分率 水 70 Na 0.190 蛋白质* 15 K 0.215 糖质 5-10 CI 0.016 葡萄糖 0.1 Ca 0.012 甘油三酯 Mg 0.022 磷脂 2.5 Fe 0.010 胆固醇 0.3 Zn 0.006 Cu 0.002 *其中86.6%为球蛋白，6.6%为白蛋白 此外，肝脏含铁蛋白较多，是机本贮存铁最多的器官。 第二节肝脏在物质代谢中的作用 一、肝脏在糖代谢中的作用 肝脏是调节血糖浓度的主要器官。当饭后血糖浓度升高时，肝脏利用血糖合成糖原（肝糖原约占肝重的5%）。过多的糖则可在肝脏转变为脂 防以及加速磷酸戊糖循环等，从而降低血糖，维持血糖浓度的恒定。相反，当血糖浓度降低时，肝糖原分解及糖异生作用加强，生成萄萄糖送 入血中，调节血糖浓度，使之不致过低。因此，严重肝病时，易出现空腹血糖降低，主要由于肝糖原贮存减少以及糖异生作用障碍的缘故。临 床上，可通过耐量试验（主要是半乳糖耐量试验）及测定血中乳酸含量来观察肝脏糖原生成及糖异生是否正常。 肝脏和脂肪组织是人体内糖转变成脂肪的两个主要场所。肝脏内糖氧化分解主要不是供给肝脏能量，而是由糖转变为脂肪的重要途径。所 合成脂肪不在肝内贮存，而是与肝细胞内磷脂、胆固醇及蛋白质等形成脂蛋白，并以脂蛋白形式送入血中，送到其它组织中利用或贮存。 肝脏也是糖异生的主要器官，可将甘油、乳糖及生糖氨基酸等转化为葡萄糖或糖原。在剧烈运动及饥饿时尤为显著，肝脏还能将果糖及半 乳糖转化为萄萄糖，亦可作为血糖的补充来源。 糖在肝脏内的生理功能主要是保证肝细胞内核酸和蛋白质代谢，促进肝细胞的再生及肝功能的恢复。(1)通过磷酸戊糖循环生成磷酸戊糖， 用于RNA的合成；(2)加强糖原生成作用，从而减弱糖异生作用，避免氨基酸的过多消耗，保证有足够的氨基酸用于合成蛋白质或其它含氮生 理活性物质。 肝细胞中萄萄糖经磷酸戊糖通路，还为脂肪酸及胆固醇合成提供所必需的NADPH。通过糖醛酸代谢生成UDP?萄萄糖醛酸，参与肝脏生物 转化作用。 二、肝脏在脂类代谢中的作用 肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均起重要作用。 肝脏能分泌胆汁，其中的胆汁酸盐是胆固醇在肝脏的转化产物，能乳化脂类、可促进脂类的消化和吸收。 肝脏是氧化分解脂肪酸的主要场所，也是人体内生成酮体的主要场所。肝脏中活跃的那-氧化过程，释放出较多能量，以供肝脏自身需要。 生成的酮体不能在肝脏氧化利用，而经血液运输到其它组织（心、肾、骨骼肌等）氧化利用，作为这些组织的良好的供能原料。 肝脏也是合成脂肪酸和脂肪的主要场所，还是人体中合成胆固醇最旺盛的器官。肝脏合成的胆固醇占全身合成胆固醇总量的80%以上，是 血浆胆固醇的主要来源。此外，肝脏还合成并分泌卵磷脂？胆固醇酰基转移酶(LCT),促使胆固醇酯化。当肝脏严重损伤时，不仅胆固醇合成 减少，血浆胆固醇酯的降低往往出现更早和更明显。 肝脏还是合成磷脂的重要器官。肝内磷脂的合成与甘油三酯的合成及转运有密切关系。磷脂合成障碍将会导致甘油三酯在肝内堆积，形成 脂肪肝(fatty liver)。其原因一方面由于磷脂合成障碍，导致前β？脂蛋白合成障碍，使肝内脂肪不能顺利运出；另一方面是肝内脂肪合成增加
肝脏在人体生命活动中占有十分重要作用。在消化、吸收、排泄、生物转化以及各类物质的代谢中均起着重要的作用，被誉为“物质代谢 中枢”。 肝脏具有肝动脉和门静脉的双重血液供应，具有丰富的血窦，肝细胞膜通透性大，利于进行物质交换。从消化道吸收的营养物质经门静脉 进入肝脏被改造利用，有害物质则可进行转化和解毒。肝脏可通过肝动脉获得充足的氧以保证肝内各种生化反应的正常进行。肝脏还通过胆道 系统与肠道沟通，将肝脏分泌的胆汁排泄入肠道。 肝细胞亚微结构与其生理机能相适应。肝细胞内有大量的线粒体、内质网、微粒体及溶酶体等，适应肝脏活跃的生物氧化、蛋白质合成、 生物转化等多种功能。 第一节 肝脏的化学组成特点 正常人肝脏重约1-1.5kg，其中水份占70%。除水外，蛋白质含量居首位。已知肝脏内的酶有数百种以上，而且有些酶是其它组织中所没有 或含量极少的。例如合成酮体和尿素的酶系；催化芳香族氨基酸及含硫氨基酸代谢的酶类主要存在于肝脏中。 正常人肝脏化学组成见表11-1。肝脏成分常随营养及疾病的情况而改变。例如，饥饿多日后，肝中蛋白质及糖原含量下降，磷脂及甘油三 酯的含量升高。肝内脂类含量增加时，水分含量下降。如患脂肪肝时，水分可降至50%-5%左右。 表11-1 正常人肝脏的化学组成(按新鲜组织重量百分率计算) 成分 百分率 成分 百分率 水 70 Na 0.190 蛋白质＊ 15 K 0.215 糖质 5-10 Cl 0.016 葡萄糖 0.1 Ca 0.012 甘油三酯 2 Mg 0.022 磷脂 2.5 Fe 0.010 胆固醇 0.3 Zn 0.006 Cu 0.002 *其中86.6%为球蛋白，6.6%为白蛋白 此外，肝脏含铁蛋白较多，是机本贮存铁最多的器官。 第二节 肝脏在物质代谢中的作用 一、肝脏在糖代谢中的作用 肝脏是调节血糖浓度的主要器官。当饭后血糖浓度升高时，肝脏利用血糖合成糖原(肝糖原约占肝重的5%)。过多的糖则可在肝脏转变为脂 肪以及加速磷酸戊糖循环等，从而降低血糖，维持血糖浓度的恒定。相反，当血糖浓度降低时，肝糖原分解及糖异生作用加强，生成葡萄糖送 入血中，调节血糖浓度，使之不致过低。因此，严重肝病时，易出现空腹血糖降低，主要由于肝糖原贮存减少以及糖异生作用障碍的缘故。临 床上，可通过耐量试验(主要是半乳糖耐量试验)及测定血中乳酸含量来观察肝脏糖原生成及糖异生是否正常。 肝脏和脂肪组织是人体内糖转变成脂肪的两个主要场所。肝脏内糖氧化分解主要不是供给肝脏能量，而是由糖转变为脂肪的重要途径。所 合成脂肪不在肝内贮存，而是与肝细胞内磷脂、胆固醇及蛋白质等形成脂蛋白，并以脂蛋白形式送入血中，送到其它组织中利用或贮存。 肝脏也是糖异生的主要器官，可将甘油、乳糖及生糖氨基酸等转化为葡萄糖或糖原。在剧烈运动及饥饿时尤为显著，肝脏还能将果糖及半 乳糖转化为葡萄糖，亦可作为血糖的补充来源。 糖在肝脏内的生理功能主要是保证肝细胞内核酸和蛋白质代谢，促进肝细胞的再生及肝功能的恢复。(1)通过磷酸戊糖循环生成磷酸戊糖， 用于RNA的合成；(2)加强糖原生成作用，从而减弱糖异生作用，避免氨基酸的过多消耗，保证有足够的氨基酸用于合成蛋白质或其它含氮生 理活性物质。 肝细胞中葡萄糖经磷酸戊糖通路，还为脂肪酸及胆固醇合成提供所必需的NADPH。通过糖醛酸代谢生成UDP?葡萄糖醛酸，参与肝脏生物 转化作用。 二、肝脏在脂类代谢中的作用 肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均起重要作用。 肝脏能分泌胆汁，其中的胆汁酸盐是胆固醇在肝脏的转化产物，能乳化脂类、可促进脂类的消化和吸收。 肝脏是氧化分解脂肪酸的主要场所，也是人体内生成酮体的主要场所。肝脏中活跃的β-氧化过程，释放出较多能量，以供肝脏自身需要。 生成的酮体不能在肝脏氧化利用，而经血液运输到其它组织(心、肾、骨骼肌等)氧化利用，作为这些组织的良好的供能原料。 肝脏也是合成脂肪酸和脂肪的主要场所，还是人体中合成胆固醇最旺盛的器官。肝脏合成的胆固醇占全身合成胆固醇总量的80%以上，是 血浆胆固醇的主要来源。此外，肝脏还合成并分泌卵磷脂?胆固醇酰基转移酶(LCAT)，促使胆固醇酯化。当肝脏严重损伤时，不仅胆固醇合成 减少，血浆胆固醇酯的降低往往出现更早和更明显。 肝脏还是合成磷脂的重要器官。肝内磷脂的合成与甘油三酯的合成及转运有密切关系。磷脂合成障碍将会导致甘油三酯在肝内堆积，形成 脂肪肝(fatty liver)。其原因一方面由于磷脂合成障碍，导致前β?脂蛋白合成障碍，使肝内脂肪不能顺利运出；另一方面是肝内脂肪合成增加
卵磷脂与脂肪生物合成有密切关系。卵磷脂合成过程的中间产物一甘油二酯有两条去路：即合成磷脂和合成脂肪，当磷脂合成障碍时，甘油 二酯生成甘油三酯明显增多。 磷酸甘油 2分子脂最C6A 破酸 2C0A-SH 甘泊三略+ 脂纸CaA 甘油二酯 ATP CTP 爵破胆碱一卵醇脂 三、肝脏在蛋白质代谢中的作用 肝内蛋白质的代谢极为活跃，肝蛋白质的半寿期为10天，而肌肉蛋白质半寿期则为180天，可见肝内蛋白质的更新速度较快。肝脏除合成 自身所需蛋白质外，还合成多种分泌蛋白质。如血浆蛋白中，除y珠蛋白外，白蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原及血浆脂蛋白所含的多种载脂蛋 白(ApoA,ApoB,C.E)等均在肝脏合成.故肝功能严重损害时，常出现水肿及血液凝固机能障碍。 肝脏合成白蛋白的能力很强。成人肝脏每日约合成12g白蛋白，占肝脏合成蛋白质总量的四分之一。白蛋白在肝内合成与其它分泌蛋白相 似，首先以前身物形式合成，即前白蛋白原(preproalbumin),经剪切信号肽后转变为白蛋白原(proalturnin)。再进一步修饰加工，成为成熟的 白蛋白(alturnin).分子量69,000，由550个氨基酸残基组成。血浆白蛋白的半寿期为10天，由于血浆中含量多而分子量小，在维持血浆胶体 渗透压中起着重要作用。 肝脏在血浆蛋白质分解代谢中亦起重要作用。肝细胞表面有特异性受体可识别某些血浆蛋白质（如铜兰蛋白、α1抗胰蛋白酶等），经胞饮作 用吞入肝细胞，被溶酶体水解酶降解。而蛋白所含氨基酸可在肝脏进行转氨基、脱氨基及脱羧基等反应进一步分解。肝脏中有关氨基酸分解代 谢的酶含量丰富，体内大部分氨基酸，除支链氨基酸在肌肉中分解外，其余氨基酸特别是芳香族氨基酸主要在肝脏分解。故严重肝病时，血浆 中支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值下降。 在蛋白质代谢中，肝脏还具有一个极为重要的功能：即将氨基酸代谢产生的有毒的氨通过鸟氨酸循环的特殊酶系合成尿素以解氨毒。鸟氨 酸循环不仅解除氨的毒性，而且由于尿素合成中消耗了产生呼吸性H+的C02,故在维持机体酸碱平衡中具有重要作用。 肝脏也是胺类物质解毒的重要器官，肠道细菌作用于氨基酸产生的芳香胺类等有毒物质，被吸收入血，主要在肝细胞中进行转化以减少其 毒性。当肝功不全或门体侧支循环形成时，这些芳香胺可不经处理进入神经组织，进行B-羟化生成苯乙醇胺和邱-羟酪胺。它们的结构类似于儿 茶酚胺类神经递质，并能抑制后者的功能，属于“假神经递质”，与肝性脑病的发生有一定关系。 四、肝脏在维生素代谢中的作用 肝脏在维生素的贮存、吸收、运输、改造和利用等方面具有重要作用。肝脏是体内含维生素较多的器官。某些维生素，如维生素A、D, K、B2、PP、B6、B12等在体内主要贮存于肝脏，其中，肝脏中维生素A的含量占体内总量的95%。因此，维生素A缺乏形成夜盲症时，动物 肝脏有较好疗效。 肝脏所分泌的胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收。所以肝胆系统疾患，可伴有维生素的吸收障碍。例如严重肝病时，维生素B1的磷酸化 作用受影响，从而引起有关代谢的素乱，由于维生素K及A的吸收、储存与代谢障碍而表现出血倾向及夜盲症。 肝脏直接参与多种维生素的代谢转化。如将B-胡罗卜素转变为维生素A,将维生素D3转变为25-(OH)D3。多种维生素在肝脏中，参与合成 辅酶。例如将尼克酰胺（维生素PP)合成NAD+及NADP+:泛酸合成辅酶A;维生素B6合成磷酸毗哆醛；维生素B2合成FAD,以及维生素B1 合成TPP等，对机体内的物质代谢起着重要作用。 五、肝脏在激素代谢中的作用 许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去其活性。此过程称激素的灭活(inactivation)。灭活过程对于激 素的作用具调节作用。 肝细胞膜有某些水溶性激素（如胰岛素、去甲肾上腺素）的受体。此类激素与受体结合而发挥调节作用，同时自身则通过肝细胞内吞作用进 入细胞内。而游离态的脂溶性激素则通过扩散作用进入肝细胞。 一些激素（如雌激素、醛固酮）可在肝内与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合而灭活。垂体后叶分泌的抗利尿激素亦可在肝内被水解而“灭活”。 因此肝病时由于对激素“灭活”功能降低，使体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，则可出现男性乳房发育、肝掌、蜘蛛痣及水钠潴溜 等现象。 许多蛋白质及多肽类激素也主要在肝脏内“灭活”。如胰岛素和甲状腺素的灭活。甲状腺素灭活包括脱碘、移去氨基等，其产物与葡萄糖醛 酸结合。胰岛素灭活时，则包括胰岛素分子二疏键断裂，形成A、B链，再在胰岛素酶作用下水解。严重肝病时，此激素的灭活减弱，于是血 中胰岛素含量增高。 第三节 肝脏的生物转化作用 一、肝脏生物转化的概述 生物转化的定义机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变，增加其极性（或水溶性），使其易随胆汁或尿液排出，这种体内变 化过程称为生物转化(biotransformation)
卵磷脂与脂肪生物合成有密切关系。卵磷脂合成过程的中间产物——甘油二酯有两条去路：即合成磷脂和合成脂肪，当磷脂合成障碍时，甘油 二酯生成甘油三酯明显增多。 三、肝脏在蛋白质代谢中的作用 肝内蛋白质的代谢极为活跃，肝蛋白质的半寿期为10天，而肌肉蛋白质半寿期则为180天，可见肝内蛋白质的更新速度较快。肝脏除合成 自身所需蛋白质外，还合成多种分泌蛋白质。如血浆蛋白中，除γ-珠蛋白外，白蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原及血浆脂蛋白所含的多种载脂蛋 白(ApoA,Apo B,C.E)等均在肝脏合成。故肝功能严重损害时，常出现水肿及血液凝固机能障碍。 肝脏合成白蛋白的能力很强。成人肝脏每日约合成12g白蛋白，占肝脏合成蛋白质总量的四分之一。白蛋白在肝内合成与其它分泌蛋白相 似，首先以前身物形式合成，即前白蛋白原(preproalbumin)，经剪切信号肽后转变为白蛋白原(proalturnin)。再进一步修饰加工，成为成熟的 白蛋白(alturnin)。分子量69，000，由550个氨基酸残基组成。血浆白蛋白的半寿期为10天，由于血浆中含量多而分子量小，在维持血浆胶体 渗透压中起着重要作用。 肝脏在血浆蛋白质分解代谢中亦起重要作用。肝细胞表面有特异性受体可识别某些血浆蛋白质(如铜兰蛋白、α1抗胰蛋白酶等)，经胞饮作 用吞入肝细胞，被溶酶体水解酶降解。而蛋白所含氨基酸可在肝脏进行转氨基、脱氨基及脱羧基等反应进一步分解。肝脏中有关氨基酸分解代 谢的酶含量丰富，体内大部分氨基酸，除支链氨基酸在肌肉中分解外，其余氨基酸特别是芳香族氨基酸主要在肝脏分解。故严重肝病时，血浆 中支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值下降。 在蛋白质代谢中，肝脏还具有一个极为重要的功能：即将氨基酸代谢产生的有毒的氨通过鸟氨酸循环的特殊酶系合成尿素以解氨毒。鸟氨 酸循环不仅解除氨的毒性，而且由于尿素合成中消耗了产生呼吸性H＋的CO2，故在维持机体酸碱平衡中具有重要作用。 肝脏也是胺类物质解毒的重要器官，肠道细菌作用于氨基酸产生的芳香胺类等有毒物质，被吸收入血，主要在肝细胞中进行转化以减少其 毒性。当肝功不全或门体侧支循环形成时，这些芳香胺可不经处理进入神经组织，进行β-羟化生成苯乙醇胺和β-羟酪胺。它们的结构类似于儿 茶酚胺类神经递质，并能抑制后者的功能，属于“假神经递质”，与肝性脑病的发生有一定关系。 四、肝脏在维生素代谢中的作用 肝脏在维生素的贮存、吸收、运输、改造和利用等方面具有重要作用。肝脏是体内含维生素较多的器官。某些维生素，如维生素A、D、 K、B2、PP、B6、B12等在体内主要贮存于肝脏，其中，肝脏中维生素A的含量占体内总量的95%。因此，维生素A缺乏形成夜盲症时，动物 肝脏有较好疗效。 肝脏所分泌的胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收。所以肝胆系统疾患，可伴有维生素的吸收障碍。例如严重肝病时，维生素B1的磷酸化 作用受影响，从而引起有关代谢的紊乱，由于维生素K及A的吸收、储存与代谢障碍而表现出血倾向及夜盲症。 肝脏直接参与多种维生素的代谢转化。如将β-胡罗卜素转变为维生素A，将维生素D3转变为25-(OH)D3。多种维生素在肝脏中，参与合成 辅酶。例如将尼克酰胺(维生素PP)合成NAD＋及NADP＋；泛酸合成辅酶A；维生素B6合成磷酸吡哆醛；维生素B2合成FAD，以及维生素B1 合成TPP等，对机体内的物质代谢起着重要作用。 五、肝脏在激素代谢中的作用 许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去其活性。此过程称激素的灭活(inactivation)。灭活过程对于激 素的作用具调节作用。 肝细胞膜有某些水溶性激素(如胰岛素、去甲肾上腺素)的受体。此类激素与受体结合而发挥调节作用，同时自身则通过肝细胞内吞作用进 入细胞内。而游离态的脂溶性激素则通过扩散作用进入肝细胞。 一些激素(如雌激素、醛固酮)可在肝内与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合而灭活。垂体后叶分泌的抗利尿激素亦可在肝内被水解而“灭活”。 因此肝病时由于对激素“灭活”功能降低，使体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，则可出现男性乳房发育、肝掌、蜘蛛痣及水钠潴溜 等现象。 许多蛋白质及多肽类激素也主要在肝脏内“灭活”。如胰岛素和甲状腺素的灭活。甲状腺素灭活包括脱碘、移去氨基等，其产物与葡萄糖醛 酸结合。胰岛素灭活时，则包括胰岛素分子二硫键断裂，形成A、B链，再在胰岛素酶作用下水解。严重肝病时，此激素的灭活减弱，于是血 中胰岛素含量增高。 第三节 肝脏的生物转化作用 一、肝脏生物转化的概述 生物转化的定义 机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变，增加其极性(或水溶性)，使其易随胆汁或尿液排出，这种体内变 化过程称为生物转化(biotransformation)
日常生活中，许多非营养性物质由体内外进入肝脏。这些非营养物质据其来源可分为：(1)内源性物质：系体内代谢中产生的各种生物活性 物质如激素、神经递质等及有毒的代谢产物如氨、胆红素等。(2)外源性物质：系由外界进入体内的各种异物，如药品、食品添加剂、色素及其 它化学物质等。这些非营养物质既不能作为构成组织细胞的原料，又不能供应能量，机体只能将它们直接排出体外，或先将它们进行代谢转 变，一方面增加其极性或水溶性，使其易随尿或胆汁排出，另一方面也会改变其毒性或药物的作用。 一般情况下，非营养物质经生物转化后，其生物活性或毒性均降低甚至消失，所以曾将此种作用称为生理解毒(physiological detoxificatio)。但有些物质经肝脏生物转化后其毒性反而增强，许多致癌物质通过代谢转化才显示出致癌作用，如3,4-苯并花的致癌。因而 不能将肝脏的生物转化作用一概称为“解毒作用”。 肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤 及胎盘等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最为重要，其生物转化功能最强。 二、生物转化反应类型 肝脏内的生物转化反应主要可分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)与结合(conjugation)等四种反应类型。 一氧化反应 1微粒体氧化酶系 微粒体氧化酶系在生物转化的氧化反应中占有重要的地位。它是需细胞色素P450的氧化酶系，能直接激活分子氧，使一个氧原子加到作用 物分子上，故称加单氧酶系(monooxygenase)。由于在反应中一个氧原子掺入到底物中，而一个氧原子使NADPHS氧化而生成水，即一种氧分子 发挥了两种功能，故又称混合功能氧化酶(mixedfunction oxidase)。亦可称为羟化酶。加单氧酶系的特异性较差，可催化多种有机物质进行不 同类型的氧化反应。 (1)加单氧酶系的组成 加单氧酶系由NADPH,NADPH?细胞色素P450还原酶及细胞色素P450组成。NADPH-细胞色素P450还原酶以FAD和FMN为辅基。二者比 例为1：1。细胞色素P450是以铁卟啉原IX为辅基的b族细胞色素，含有与氧和作用物结合的部位。 (2)加单氧酶系反应过程 加单氧酶系催化总反应式如下： NADPH+H++O2+RH一→NADP++H2O+ROH 反应中作用物氧化生成羟化物。细胞色素P450含单个血红素辅基，只能接受一个电子，而NADPH是2个电子供体，NADPH·P450还原酶 则既是2个电子受体又是1个电子的供体。正好沟通此电子传递链。作用物经加单氧酶系氧化的步骤见图11·2。 FAD成FMN FAD或MN半 FADH,或FMNH 图II·1氧化与还原型FAD与FMN ROH产物) HOH 个PmFe汽氧化型) (氧化型)PoPe H…b (作用物)RH NADPH+H、 FAD NADPH胞色素P地还原泰◆且+正 NADPFAD2H P-Fetr RH RH O: ◆（氧化短） (还原应)PmF RH 图11·2加单氧酶系的反应过程 (3)加单氧酶系的生理意义及作用特点
日常生活中，许多非营养性物质由体内外进入肝脏。这些非营养物质椐其来源可分为：(1)内源性物质：系体内代谢中产生的各种生物活性 物质如激素、神经递质等及有毒的代谢产物如氨、胆红素等。(2)外源性物质：系由外界进入体内的各种异物，如药品、食品添加剂、色素及其 它化学物质等。这些非营养物质既不能作为构成组织细胞的原料，又不能供应能量，机体只能将它们直接排出体外，或先将它们进行代谢转 变，一方面增加其极性或水溶性，使其易随尿或胆汁排出，另一方面也会改变其毒性或药物的作用。 一 般 情 况 下 ， 非 营 养 物 质 经 生 物 转 化 后 ， 其 生 物 活 性 或 毒 性 均 降 低 甚 至 消 失 ， 所 以 曾 将 此 种 作 用 称 为 生 理 解 毒 (physiological detoxification)。但有些物质经肝脏生物转化后其毒性反而增强，许多致癌物质通过代谢转化才显示出致癌作用，如3，4-苯并芘的致癌。因而 不能将肝脏的生物转化作用一概称为“解毒作用”。 肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤 及胎盘等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最为重要，其生物转化功能最强。 二、生物转化反应类型 肝脏内的生物转化反应主要可分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)与结合(conjugation)等四种反应类型。 (一)氧化反应 1.微粒体氧化酶系 微粒体氧化酶系在生物转化的氧化反应中占有重要的地位。它是需细胞色素P450的氧化酶系，能直接激活分子氧，使一个氧原子加到作用 物分子上，故称加单氧酶系(monooxygenase)。由于在反应中一个氧原子掺入到底物中，而一个氧原子使NADPH氧化而生成水，即一种氧分子 发挥了两种功能，故又称混合功能氧化酶(mixedfunction oxidase)。亦可称为羟化酶。加单氧酶系的特异性较差，可催化多种有机物质进行不 同类型的氧化反应。 (1)加单氧酶系的组成 加单氧酶系由NADPH，NADPH?细胞色素P450还原酶及细胞色素P450组成。NADPH-细胞色素P450还原酶以FAD和FMN为辅基。二者比 例为1：1。细胞色素P450是以铁卟啉原IX为辅基的b族细胞色素，含有与氧和作用物结合的部位。 (2)加单氧酶系反应过程 加单氧酶系催化总反应式如下： NADPH＋H＋＋O2＋RH→NADP＋＋H2O＋ROH 反应中作用物氧化生成羟化物。细胞色素P450含单个血红素辅基，只能接受一个电子，而NADPH是2个电子供体，NADPH－P450还原酶 则既是2个电子受体又是1个电子的供体。正好沟通此电子传递链。作用物经加单氧酶系氧化的步骤见图11－2。 图11－1 氧化与还原型FAD与FMN 图11－2 加单氧酶系的反应过程 (3)加单氧酶系的生理意义及作用特点
加单氧酶系的生理意义是参与药物和毒物的转化。经羟化作用后可加强药物或毒物的水溶性有利于排泄。如甲苯为常用化工原料，在肝脏 经加氧羟化生成对-甲酸，极性增强，易于排出体外。另外，维生素D3羟化为具有生物活性的25~(OH)D3。 加单氧酶系酶可诱导生成，如苯巴比妥类药物可诱导加单氧酶的合成，长期服用此类药物的病人，对异戊巴比妥，氨基比林等多种药物的 转化及耐受能力亦同时增强。 2.线粒体单胺氧化酶系 胺氧化酶属于黄素酶类，存在于线粒体中，可催化组胺、酪胺、尸胺、腐胺等肠道腐败产物氧化脱胺，生成相应的醛类。例如： HO- >一CH一CH-NH,0H0-○C,-CHO+NH,+iHO 酪胺 对羟苯乙醛 3.脱氢酶系 胞液中含有以NAD+为辅酶的醇脱氢酶与醛脱氢酶，分别催化醇或醛脱氢，氧化生成相应的醛或酸类。如： CH.CH.OHCH.CHOCH.COOH NAD+ 乙醇 乙醛 乙酸 (二)还原反应 肝微粒体中存在着由NADPH及还原型细胞色素P450供氢的还原酶，主要有硝基还原酶类和偶氨还原酶类，均为黄素蛋白酶类。还原的产 物为胺。如硝基苯在硝基还原酶催化下加氢还原生成苯胺，偶氮苯在偶氨还原酶催化下还原生成苯胺。此外，催眠药三氨乙醛也可在肝脏被还 原生成三氯乙醇而失去催眠作用。 -NH, 消基業 亚磷基苯 苯胶 2H -N-N- -NH, 2H CO,CHO CCLCH,OH 三氯乙醛 三氯乙醉 三)水解反应 肝细胞中有各种水解酶。如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，分别水解各种酯键、酰胺键及糖苷键。分布广泛，人肝脏中水解酶类可催化乙酰苯 胺、普鲁卡因、利多卡因及简单的脂肪族酯类的水解。如 OCO-CH, OH -COOH 水解 >COOH CH,COOH 乙酸 乙酰水杨酸（阿斯匹林） (水杨酸) 四)结合反应 结合反应是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等功能基的非营养物质，在肝内与某种极性较强的物质结合，增加水溶 性、同时也掩盖了作用物上原有的功能基团，一般具有解毒功能。某些非营养物质可直接进行结合反应，有些则先经氧化、还原、水解反应后 再进行结合反应。结合反应可在肝细胞的微粒体、胞液和线粒体内进行。据参加反应的结合剂不同可分为多种反应类型： 1.萄萄糖醛酸结合反应 葡萄糖醛酸结合是最为重要和普遍的结合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)为葡萄糖醛酸的活性供体，由糖醛酸循环产生。肝细胞微 粒体中有UDP?葡萄糖醛酸转移酶，能将葡萄糖醛酸基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。结合后其毒性 降低，且易排出体外。胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床上，用葡萄糖醛酸 类制剂（如肝泰乐）治疗肝病，其原理即增强肝脏的生物转化功能
加单氧酶系的生理意义是参与药物和毒物的转化。经羟化作用后可加强药物或毒物的水溶性有利于排泄。如甲苯为常用化工原料，在肝脏 经加氧羟化生成对－甲酸，极性增强，易于排出体外。另外，维生素D3羟化为具有生物活性的25－(OH)D3。 加单氧酶系酶可诱导生成，如苯巴比妥类药物可诱导加单氧酶的合成，长期服用此类药物的病人，对异戊巴比妥，氨基比林等多种药物的 转化及耐受能力亦同时增强。 2.线粒体单胺氧化酶系 胺氧化酶属于黄素酶类，存在于线粒体中，可催化组胺、酪胺、尸胺、腐胺等肠道腐败产物氧化脱胺，生成相应的醛类。例如： 3.脱氢酶系 胞液中含有以NAD＋为辅酶的醇脱氢酶与醛脱氢酶，分别催化醇或醛脱氢，氧化生成相应的醛或酸类。如： (二)还原反应 肝微粒体中存在着由NADPH及还原型细胞色素P450供氢的还原酶，主要有硝基还原酶类和偶氮还原酶类，均为黄素蛋白酶类。还原的产 物为胺。如硝基苯在硝基还原酶催化下加氢还原生成苯胺，偶氮苯在偶氮还原酶催化下还原生成苯胺。此外，催眠药三氯乙醛也可在肝脏被还 原生成三氯乙醇而失去催眠作用。 (三)水解反应 肝细胞中有各种水解酶。如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，分别水解各种酯键、酰胺键及糖苷键。分布广泛，人肝脏中水解酶类可催化乙酰苯 胺、普鲁卡因、利多卡因及简单的脂肪族酯类的水解。如 (四)结合反应 结合反应是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等功能基的非营养物质，在肝内与某种极性较强的物质结合，增加水溶 性、同时也掩盖了作用物上原有的功能基团，一般具有解毒功能。某些非营养物质可直接进行结合反应，有些则先经氧化、还原、水解反应后 再进行结合反应。结合反应可在肝细胞的微粒体、胞液和线粒体内进行。椐参加反应的结合剂不同可分为多种反应类型： 1.葡萄糖醛酸结合反应 葡萄糖醛酸结合是最为重要和普遍的结合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)为葡萄糖醛酸的活性供体，由糖醛酸循环产生。肝细胞微 粒体中有UDP?葡萄糖醛酸转移酶，能将葡萄糖醛酸基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。结合后其毒性 降低，且易排出体外。胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床上，用葡萄糖醛酸 类制剂(如肝泰乐)治疗肝病，其原理即增强肝脏的生物转化功能
COOH OH+UDPGA- 葡薄塘硅酸著转移障 HON +UDP HO\OH H/ H H OH 羊阝葡菊磨醛酸苷 (醚型) OOOH 0 OH+UDPGA.智约糖醛酸善特移酶 H/合 +UDP 苯甲酸 HO OH HH H OH 苯甲政B葡萄糖蓝酸苷 (脂型) 2.硫酸结合反应 以3'，磷酸腺苷5'-磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体，在肝细胞胞液中有硫酸转移酶，能催化将PAPS中的硫酸根转移到类固醇、酚类的羟 基上，生成硫酸酯。雌酮在肝内与硫酸结合而失活。 +PAS转移能 +PAP HOSO 雌酮成酸 3.乙酰基结合反应 在乙酰基转移酶的催化下，由乙酰C0A作乙酰基供体，与芳香族胺类化合物结合生成相应的乙酰化衍生物。如磺胺类药物及抗结核药异烟 肼在肝脏经乙酰化而失去作用。 HN- ○-S0,-NH,+0H,G0-caA乙CH,-00-H CoA-SH 对氨基苯碳酷胺 对乙酰氮基苯磺酰成 4.甲基结合反应 肝细胞液及微粒体中具有多种转甲基酶，含有羟基、疏基或氨基的化合物可进行甲基化反应，甲基供体是$？腺苷蛋氨酸(SAM)。例如，尼 克酰胺可甲基化生成N甲基尼克酰胺。 CONH -CONH +CH, +CH: 尼克酰胺 N甲基尼克酰胺 5.甘氨酸结合反应 某些毒物、药物的羧基与辅酶A结合形成酰基辅酶A后，在酰基C0A:氨基酸N-酰基转移酶催化下与甘氨酸结合，生成相应的结合产物。 如马尿酸的生成。 C0OHHC0A CO CO-NH ATP CoA-SH 苯甲酸 苯甲酰CoA CH.COOH 马尿酸 由上可见，肝脏的生物转化作用范围是很广的。很多有毒的物质进入人体后迅速集中在肝脏进行解毒，这是一方面，然而另一方面，正是 由于这些有害物质容易在肝脏聚集，如果毒物的量过多，也容易使肝脏本身中毒，因此，对肝病患者，要限制服用主要在肝内解毒的药物、以 免中毒。 上面列举的一些生物转化反应包括药物、毒物或腐败产物，经转化后毒性或生物活性减弱。然而有些物质，通过生物转化、其活性或毒性 反而加强，即不是灭活而是激活。如苯骈花（致癌物）是在肝内经过生物转化才形成终致癌物的
2.硫酸结合反应 以3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体，在肝细胞胞液中有硫酸转移酶，能催化将PAPS中的硫酸根转移到类固醇、酚类的羟 基上，生成硫酸酯。雌酮在肝内与硫酸结合而失活。 3.乙酰基结合反应 在乙酰基转移酶的催化下，由乙酰CoA作乙酰基供体，与芳香族胺类化合物结合生成相应的乙酰化衍生物。如磺胺类药物及抗结核药异烟 肼在肝脏经乙酰化而失去作用。 4.甲基结合反应 肝细胞液及微粒体中具有多种转甲基酶，含有羟基、巯基或氨基的化合物可进行甲基化反应，甲基供体是S?腺苷蛋氨酸(SAM)。例如，尼 克酰胺可甲基化生成N甲基尼克酰胺。 5.甘氨酸结合反应 某些毒物、药物的羧基与辅酶A结合形成酰基辅酶A后，在酰基CoA：氨基酸N-酰基转移酶催化下与甘氨酸结合，生成相应的结合产物。 如马尿酸的生成。 由上可见，肝脏的生物转化作用范围是很广的。很多有毒的物质进入人体后迅速集中在肝脏进行解毒，这是一方面，然而另一方面，正是 由于这些有害物质容易在肝脏聚集，如果毒物的量过多，也容易使肝脏本身中毒，因此，对肝病患者，要限制服用主要在肝内解毒的药物、以 免中毒。 上面列举的一些生物转化反应包括药物、毒物或腐败产物，经转化后毒性或生物活性减弱。然而有些物质，通过生物转化、其活性或毒性 反而加强，即不是灭活而是激活。如苯骈芘(致癌物)是在肝内经过生物转化才形成终致癌物的
混合功能氧化酶 休化) O,、NADPH 苯饼花 7,8环氧率新花 (再加氧) HO 7,8二羟-9.10 OH 环氧7,89,10 R:代表其余结构 四氢素辞花（统致癌物） 还有些致癌物在体内存在多种转化方式，有的属于致癌（活化），有的则属于解毒，例如黄曲霉素B1的生物转化。 OCH. 黄曲素B 活化 解 UDPGA →结合解毒产物 PAPS OCH 2,3环氧黄曲霉家B, 黄曲霉素B,醉 (致癌物) R:代表其余结构 UDPGA:UDP传南轴醛酸 PAPS:活性疏胶 三、影响生物转化的因素 生物转化作用受年龄、性别、肝脏疾病及药物等体内外各种因素的影响。例如新生儿生物转化酶发育不全，对药物及毒物的转化能力不 足，易发生药物及毒素中毒等。老年人因器官退化，对氨基比林、保泰松等的药物转化能力降低，用药后药效较强，副作用较大。此外，某些 药物或毒物可诱导转化酶的合成，使肝脏的生物转化能力增强，称为药物代谢酶的诱导。例如，长期服用苯巴比妥，可诱导肝微粒体加单氧酶 系的合成，从而使机体对苯巴比妥类催眠药产生耐药性。同时，由于加单氧酶特异性较差，可利用诱导作用增强药物代谢和解毒，如用苯巴比 妥治疗地高辛中毒。苯巴比妥还可诱导肝微粒体UDP·葡萄糖醛酸转移酶的合成，故临床上用来治疗新生儿黄疸。另一方面由于多种物质在体 内转化代谢常由同一酶系催化，同时服用多种药物时，可出现竞争同一酶系而相互抑制其生物转化作用。临床用药时应加以注意，如保泰松可 抑制双香豆素的代谢，同时服用时双香豆素的抗凝作用加强，易发生出血现象。 肝实质性病变时，微粒体中加单氧酶系和UDP·葡萄糖醛酸转移酶活性显著降低，加上肝血流量的减少，病人对许多药物及毒物的摄取、 转化发生障碍，易积蓄中毒，故在肝病患者用药要特别慎重。 第四节胆汁酸代谢 肝细胞分泌的胆汁具有双重功能：一是作为消化液，促进脂类的消化和吸收，二是作为排泄液，将体内某些代谢产物（胆红素、胆固醇）及 经肝生物转化的非营养物排入肠腔，随粪便排出体外。胆汁酸是胆汁的主要成分，具有重要生理功能。 一、胆汁酸的种类 正常人胆汁中的胆汁酸(bileacid)按结构可分为两大类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸(cholic acid)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)、鹅脱 氧胆酸(chenodeoxy cholicacid)和少量的石胆酸(litho chalic acid):另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物、称结合型胆汁 酸。主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸等。一般结合型胆汁酸水溶性较游离型大，PK值降低，这种结合使胆 汁酸盐更稳定，在酸或Ca2+存在时不易沉淀出来。 表11·2正常人肝胆汁与胆囊胆汁的组成成分比较 肝胆汁 胆囊胆汁 %胆汁 %胆汁 水 97 86 总固体 3 14 胆汁酸盐 1.93 9.14
还有些致癌物在体内存在多种转化方式，有的属于致癌(活化)，有的则属于解毒，例如黄曲霉素B1的生物转化。 三、影响生物转化的因素 生物转化作用受年龄、性别、肝脏疾病及药物等体内外各种因素的影响。例如新生儿生物转化酶发育不全，对药物及毒物的转化能力不 足，易发生药物及毒素中毒等。老年人因器官退化，对氨基比林、保泰松等的药物转化能力降低，用药后药效较强，副作用较大。此外，某些 药物或毒物可诱导转化酶的合成，使肝脏的生物转化能力增强，称为药物代谢酶的诱导。例如，长期服用苯巴比妥，可诱导肝微粒体加单氧酶 系的合成，从而使机体对苯巴比妥类催眠药产生耐药性。同时，由于加单氧酶特异性较差，可利用诱导作用增强药物代谢和解毒，如用苯巴比 妥治疗地高辛中毒。苯巴比妥还可诱导肝微粒体UDP－葡萄糖醛酸转移酶的合成，故临床上用来治疗新生儿黄疸。另一方面由于多种物质在体 内转化代谢常由同一酶系催化，同时服用多种药物时，可出现竞争同一酶系而相互抑制其生物转化作用。临床用药时应加以注意，如保泰松可 抑制双香豆素的代谢，同时服用时双香豆素的抗凝作用加强，易发生出血现象。 肝实质性病变时，微粒体中加单氧酶系和UDP－葡萄糖醛酸转移酶活性显著降低，加上肝血流量的减少，病人对许多药物及毒物的摄取、 转化发生障碍，易积蓄中毒，故在肝病患者用药要特别慎重。 第四节 胆汁酸代谢 肝细胞分泌的胆汁具有双重功能：一是作为消化液，促进脂类的消化和吸收，二是作为排泄液，将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及 经肝生物转化的非营养物排入肠腔，随粪便排出体外。胆汁酸是胆汁的主要成分，具有重要生理功能。 一、胆汁酸的种类 正常人胆汁中的胆汁酸(bileacid)按结构可分为两大类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸(cholic acid)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)、鹅脱 氧胆酸(chenodeoxy cholicacid)和少量的石胆酸(litho chalic acid)：另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物、称结合型胆汁 酸。主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸等。一般结合型胆汁酸水溶性较游离型大，PK值降低，这种结合使胆 汁酸盐更稳定，在酸或Ca2＋存在时不易沉淀出来。 表11－2 正常人肝胆汁与胆囊胆汁的组成成分比较 肝胆汁 胆囊胆汁 ％胆汁 ％胆汁 水 97 86 总固体 3 14 胆汁酸盐 1.93 9.14
胆固醇 0.06 0.26 无机盐 0.84 0.65 粘蛋白和色素 0.53 2.98 从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸。 初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行7·a脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸(secondary bile acid),包括脱氧胆酸和石胆酸。各种胆汁 酸的结构如图11·3所示。 COOH HO OH 7-脱羟 初 阻酸(3红、7a、12a-三经胆烷酸) HO 00H 00H HO OH HO 熟脱氧胆酸 脱氧阻酸 (3红，7a一二羟胆烧酸) (3a.2a-二羟粗烷酸) 7-税羟 OH 石胆酸(3：一羟阻烧酸) 图11·3各种游离胆汁酸的结构 胆酸和鹅脱氧胆酸都是含24个碳原子的胆烷酸衍生物。两者结构上的差别只是含羟基数不同，胆酸含有3个羟基(3a、7α、12α)，而鹅脱氧 胆酸含2个羟基(3a、7a)。次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸结构特点是C-7位上无羟基。 二、初级胆汁酸的生成 胆汁酸由胆固醇转变而来，这也是胆固醇排泄的重要途径之一。肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂，需经过多步酶促反应 完成。归纳起来有以下几种变化：（图114,5,6）。 HO CH, CH COOH 0H HO OH HO 0H 醒酸3,7,2三经基) 熟税氧租酸[37二羟基] CO-NHCH,COOH OH 00-SCbA 甘氢胆酸 甘ASH, HO OH CO-NHCH,CH.SO,H OH 因服朝酶A 牛镜租酸 OH CO-NHCH,OOOH C0-SCoA 甘氨鹅晚氧胆酸 CO-NHCH,CHSO,H OH 筒脱氧阻赋衲降A 牛绩鹅脱氧阻酸
胆固醇 0.06 0.26 无机盐 0.84 0.65 粘蛋白和色素 0.53 2.98 从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸。 初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行7－α脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸(secondary bile acid)，包括脱氧胆酸和石胆酸。各种胆汁 酸的结构如图11－3所示。 图11－3 各种游离胆汁酸的结构 胆酸和鹅脱氧胆酸都是含24个碳原子的胆烷酸衍生物。两者结构上的差别只是含羟基数不同，胆酸含有3个羟基(3α、7α、12α)，而鹅脱氧 胆酸含2个羟基(3α、7α)。次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸结构特点是C－7位上无羟基。 二、初级胆汁酸的生成 胆汁酸由胆固醇转变而来，这也是胆固醇排泄的重要途径之一。肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂，需经过多步酶促反应 完成。归纳起来有以下几种变化：(图11-4，5，6)
图11~4结合型初级胆汁酸的生成 HO HO O-NH 00-NH CH,-C0OH CH,-CH,-SO,H HO OH HO OH 甘氢阻整 牛磺且酸 (glyoocholic acid) (taurocholic acid) 图11·5两种结合胆汁酸的结构 fO] 7z及化 7在羟租固酵 3整氢双键特位 [O] 7a经4翻园端3明 7a,12证二羟4丽图烯3酮 氧化（侧经） 氧化（侧链） OH 3红，1性二羟5卵到烷献 HO H HO H OH 3效，7a,12a三羟9阻统酸 3红，：，12x三投5绿阻烧被 2CoASH,A'TP CASH.ATP CH,CH,CO-SCoA CHCH,CO-SCoA C0-SC6A OH 、00-SCM 乳联城阴A 熟脱氧胆赋轴A OH Ho省 OH HO *CoASH C00H *COASH OH COOH ◆OH料税氧阳酸 图11·6游离型初级胆汁酸的生成 (1)羟化，是最主要的变化。首先在7α-羟化酶催化下，胆固醇转变为7α-羟胆固醇，然后再转变成鹅脱氧胆酸或胆酸，后者的生成还需要在 12位上进行羟化。 (2)侧链氧化断裂生成含24个碳的胆烷酰CoA和一分子丙酰CoA(需ATP和辅酶A)。 (3)胆固醇的3-B-羟基差向异构化，转变为3-α羟基。 (4)加水，水解下辅酶A分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰C0A和鹅脱氧胆酰C0A也可与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合型胆汁酸。 上述反应中，第一步(7a-羟化)是限速步骤，7a-羟化酶是限速酶。该酶属微粒体加单氧酶系，需细胞色素P450及NADPH、NADPH-细胞色 素P450还原酶及一种磷脂参与反应。7α-羟化酶受终产物椀日？岬姆蠢∫种啤R虼已舨捎媚承]胧？如口服阴离子交换树脂消胆胺)减少肠道胆汁酸 的重吸收，则可促进胆汁酸的生成，从而降低血清胆固醇。此外，维生素C对此羟化反应有促进作用。 甲状腺素能通过激活侧链氧化酶系，促进肝细胞初级胆汁酸的合成。所以甲状腺机能亢进病人的血清胆固醇浓度常偏低，而甲状腺机能低 下病人血清胆固醇含量则偏高。 三、次级胆汁酸的生成及胆汁酸的肠肝循环 随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时，在小肠下段及大肠受肠道细菌作用，一部分被水解、脱去7α？羟基，转变 为次级胆汁酸。（图11·7）在合成次级胆汁酸的过程，可产生少量熊脱氧胆酸，它和鹅脱氧胆酸均具有溶解胆结石的作用
图11－4 结合型初级胆汁酸的生成 图11－5 两种结合胆汁酸的结构 图11－6 游离型初级胆汁酸的生成 (1)羟化，是最主要的变化。首先在7α-羟化酶催化下，胆固醇转变为7α-羟胆固醇，然后再转变成鹅脱氧胆酸或胆酸，后者的生成还需要在 12位上进行羟化。 (2)侧链氧化断裂生成含24个碳的胆烷酰CoA和一分子丙酰CoA(需ATP和辅酶A)。 (3)胆固醇的3-β-羟基差向异构化，转变为3-α-羟基。 (4)加水，水解下辅酶A分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰CoA和鹅脱氧胆酰CoA也可与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合型胆汁酸。 上述反应中，第一步(7α-羟化)是限速步骤，7α-羟化酶是限速酶。该酶属微粒体加单氧酶系，需细胞色素P450及NADPH、NADPH-细胞色 素P450还原酶及一种磷脂参与反应。7α-羟化酶受终产物椀ㄖ?岬姆蠢∫种啤Ｒ虼巳舨捎媚承┐胧?如口服阴离子交换树脂消胆胺)减少肠道胆汁酸 的重吸收，则可促进胆汁酸的生成，从而降低血清胆固醇。此外，维生素C对此羟化反应有促进作用。 甲状腺素能通过激活侧链氧化酶系，促进肝细胞初级胆汁酸的合成。所以甲状腺机能亢进病人的血清胆固醇浓度常偏低，而甲状腺机能低 下病人血清胆固醇含量则偏高。 三、次级胆汁酸的生成及胆汁酸的肠肝循环 随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时，在小肠下段及大肠受肠道细菌作用，一部分被水解、脱去7α?羟基，转变 为次级胆汁酸。(图11－7)在合成次级胆汁酸的过程，可产生少量熊脱氧胆酸，它和鹅脱氧胆酸均具有溶解胆结石的作用
CO-NHCH CHSO,H COOH OH OH 肠菌 水解脱羟 HO OH HO 牛磺阻酸 脱氧胆酸 CO-NHCH,COOH 00H 肠 水解反验 HO 甘氨鹅脱氧胆酸 石胆酸 图11·7次级胆汁酸的生成 肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式：①结合型胆汁酸在回肠部位主动重 吸收。②游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在，故大部分不被吸 收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克。 阻固醇 (合80d,066) 结合射汁驶 代谢3一5g (肝脏) 入（门脉） 95%) 一（被动吸收） 撑澄 (04-0.68) 主动致收 (小斯) (大马) 图11·8胆汁酸的肠肝循环 由肠道重吸收的胆汁酸（包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸）均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆 汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”(enterohepatic circulation of bileacid),(图11-8)。 胆汁酸肠肝循环的生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。正常人体肝脏内胆汁酸池不过3-5克，而维持脂类物 质消化吸收，需要肝脏每天合成1632克，依靠胆汁酸的肠肝循环可弥补胆汁酸的合成不足。每次饭后可以进行2-4次肠肝循环，使有限的胆汁 酸池能够发挥最大限度的乳化作用，以维持脂类食物消化吸收的正常进行。若肠肝循环被破坏，如腹泻或回肠大部切除，则胆汁酸不能重复利 用。此时，一方面影响脂类的消化吸收，另一方面胆汁中胆固醇含量相对增高，处于饱和状态，极易形成胆固醇结石。 四、胆汁酸的生理功能 胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为α型，而甲基为β型，两类不同性质的基团恰 位于环戊烷多氢菲核的两侧，使胆汁酸构型上具有亲水和疏水的两个侧面（图119）。使胆汁酸具有较强的界面活性，能降低油水两相间的表面 张力，促进脂类乳化。同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面，加速脂类的消化
图11－7 次级胆汁酸的生成 肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式：①结合型胆汁酸在回肠部位主动重 吸收。②游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在，故大部分不被吸 收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克。 图11－8 胆汁酸的肠肝循环 由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆 汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”(enterohepatic circulation of bileacid)，(图11－8)。 胆汁酸肠肝循环的生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。正常人体肝脏内胆汁酸池不过3-5克，而维持脂类物 质消化吸收，需要肝脏每天合成16-32克，依靠胆汁酸的肠肝循环可弥补胆汁酸的合成不足。每次饭后可以进行2-4次肠肝循环，使有限的胆汁 酸池能够发挥最大限度的乳化作用，以维持脂类食物消化吸收的正常进行。若肠肝循环被破坏，如腹泻或回肠大部切除，则胆汁酸不能重复利 用。此时，一方面影响脂类的消化吸收，另一方面胆汁中胆固醇含量相对增高，处于饱和状态，极易形成胆固醇结石。 四、胆汁酸的生理功能 胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为α型，而甲基为β型，两类不同性质的基团恰 位于环戊烷多氢菲核的两侧，使胆汁酸构型上具有亲水和疏水的两个侧面(图11-9)。使胆汁酸具有较强的界面活性，能降低油水两相间的表面 张力，促进脂类乳化。同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面，加速脂类的消化
应水测 H 3 COOH 东水侧 图11·9甘氨胆酸的立体构型 胆汁酸还具有防止胆石生成的作用，胆固醇难溶于水，须掺入卵磷脂·胆汁酸盐微团中，使胆固醇通过胆固醇通过胆道运送到小肠而不致 析出。胆汁中胆固醇的溶解度与胆汁酸盐，卵磷脂与胆固醇的相对比例有关。如胆汁酸及卵磷脂与胆固醇比值降低，则可使胆固醇过饱合而以 结晶形式析出形成胆石。不同胆汁酸对结石形成的作用不同，鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解，而胆酸及脱氧胆酸则无此作用。临床常用鹅脱 氧脱酸及熊脱氧胆酸治疗胆固醇结石。 第五节胆色素代谢 胆色素(bilepigment))是含铁卟琳化合物在体内分解代谢的产物，包，括胆红素(bilirubin)胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin) 等化合物。其中，除胆素原族化合物无色外，其余均有一定颜色，故统称胆色素。胆红素是胆汁中的主要色素，胆色素代谢以胆红素代谢为主 心。肝脏在胆色素代谢中起着重要作用。 一、胆红素的生成及转运 (一)胆红素的来源 体内含卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶及细胞色素等。成人每日约产生250？50mg胆红素，胆红素来源主 要有：@80%左右胆红素来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解。②小部分来自造血过程中红细胞的过早破坏。③非血红蛋白血红素的分解。 (二)胆红素的生成 体内红细胞不断更新，衰老的红细胞由于细胞膜的变化被网状内皮细胞识别并吞噬，在肝、脾及骨髓等网状内皮细胞中，血红蛋白被分解 为珠蛋白和血红素。血红素在微粒体中血红素加氧酶(beme oxygenase)催化下，血红素原卟啉IX环上的a次甲基桥(=CH-)的碳原子两侧断裂， 使原卟啉IX环打开，并释出CO和Fe3+和胆绿素IX(biliverdin)。Fe3+可被重新利用，CO可排出体外。线性四毗咯的胆绿素进一步在胞液中胆 绿素还原酶（辅酶为NADPH)的催化下，迅速被还原为胆红素。（图11·10）
图11－9 甘氨胆酸的立体构型 胆汁酸还具有防止胆石生成的作用，胆固醇难溶于水，须掺入卵磷脂－胆汁酸盐微团中，使胆固醇通过胆固醇通过胆道运送到小肠而不致 析出。胆汁中胆固醇的溶解度与胆汁酸盐，卵磷脂与胆固醇的相对比例有关。如胆汁酸及卵磷脂与胆固醇比值降低，则可使胆固醇过饱合而以 结晶形式析出形成胆石。不同胆汁酸对结石形成的作用不同，鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解，而胆酸及脱氧胆酸则无此作用。临床常用鹅脱 氧脱酸及熊脱氧胆酸治疗胆固醇结石。 第五节 胆色素代谢 胆色素(bilepigment)是含铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包括胆红素(bilirubin)胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin) 等化合物。其中，除胆素原族化合物无色外，其余均有一定颜色，故统称胆色素。胆红素是胆汁中的主要色素，胆色素代谢以胆红素代谢为主 心。肝脏在胆色素代谢中起着重要作用。 一、胆红素的生成及转运 (一)胆红素的来源 体内含卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶及细胞色素等。成人每日约产生250?50mg胆红素，胆红素来源主 要有：①80%左右胆红素来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解。②小部分来自造血过程中红细胞的过早破坏。③非血红蛋白血红素的分解。 (二)胆红素的生成 体内红细胞不断更新，衰老的红细胞由于细胞膜的变化被网状内皮细胞识别并吞噬，在肝、脾及骨髓等网状内皮细胞中，血红蛋白被分解 为珠蛋白和血红素。血红素在微粒体中血红素加氧酶(beme oxygenase)催化下，血红素原卟啉IX环上的α次甲基桥(＝CH-)的碳原子两侧断裂， 使原卟啉IX环打开，并释出CO和Fe3＋和胆绿素IX(biliverdin)。Fe3＋可被重新利用，CO可排出体外。线性四吡咯的胆绿素进一步在胞液中胆 绿素还原酶(辅酶为NADPH)的催化下，迅速被还原为胆红素。(图11－10)
