第七章 拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergic Anticholinergic agents 7
1 第七章 拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergic & Anticholinergic agents
神经递质：乙酰胆碱ACh 神经系统组成 入N(CH33 神经系统 中枢神经系统 外周神经系统 胆碱能药物 肾上腺素能药物 传入神经系统 传出神经系统 局部麻醉药 运动神经系统 自主神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 2
2 神经系统 中枢神经系统 外周神经系统 传入神经系统 传出神经系统 运动神经系统 自主神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 局部麻醉药 胆碱能药物 肾上腺素能药物 神经系统组成 神经递质：乙酰胆碱ACh H3C O O N(CH3)3
乙酰胆碱的生物合成（在胆碱能神经末梢内） COOH HO Mitochondrion NH2 Acetyl-SCo Serine decarboxylate Acetylcholine esynaptic HO NH2 Synaptic vesicle Choline neuron N-methyltransferase N(CH3)3 Synaptic Knob HO CholineCh Synaptic Cleft Choline Ch acetyltransferase otic neur Acetate、 Acetylcholinesterase N(CH3)3 ACh receptor Acetylcholine
3 乙酰胆碱的生物合成(在胆碱能神经末梢内) HO COOH NH2 Serine decarboxylate HO NH2 Choline N-methyltransferase HO N(CH3)3 Choline acetyltransferase O N(CH3)3 O Acetylcholine
乙酰胆碱的失活 只，人C HO O-Ser-AChE 文0入N(CH3)3 Acetylcholine AChE-Ser-OH+ -OF A
4 乙酰胆碱的失活 HO N(CH3)3 O N(CH3)3 O Acetylcholine AChE-Ser-OH O N(CH3)3 HO O-Ser-AChE O + O-Ser-AChE AChE-Ser-OH + OH O
胆碱受体的分类 >M胆碱受体（毒蕈碱样胆碱受体） HO(R) (SN(CH3)3 H3C (s O Muscarine >N胆碱受体（烟碱样胆碱受体） CH3 Nicotine
5 胆碱受体的分类 N N CH3 Nicotine (R) (S) O (S) H3C HO N(CH3)3 Muscarine M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体) N胆碱受体(烟碱样胆碱受体)
乙酰胆碱受体分型及其性质 受体 分布 生理功能 激动剂作用 拮抗剂作用 亚型 M 属于G蛋白偶联受体， 手术后腹气 M2 心脏、平滑肌 被乙酰胆碱激动后引起 胀、尿潴留/ 消化性溃疡/ M M3 和腺体等外周 心肌收缩力减弱心率减 降眼压治疗 散瞳/内脏绞 青光眼/缓解 M 组织和脑内 慢/气管胃肠道及其他脏 痛等 Ms 器平滑肌收缩/动脉血管 肌无力/治疗 平滑肌松弛血管舒张/腺 早老性痴呆 体分祕增强 症止痛等 N 神经节和肾上 治疗早老性 治疗重症高 N 腺髓质 释放乙酰胆碱 痴呆症/缓解 血压 N 骨骼肌神经肌 帕金森氏症 麻醉辅助药 肉接头处 6
6 乙酰胆碱受体分型及其性质 受体 亚型 分布 生理功能 激动剂作用 拮抗剂作用 M M1 M2 M3 M4 M5 心脏、平滑肌 和腺体等外周 组织和脑内 属于G蛋白偶联受体， 被乙酰胆碱激动后引起 心肌收缩力减弱心率减 慢/气管胃肠道及其他脏 器平滑肌收缩/动脉血管 平滑肌松弛血管舒张/腺 体分泌增强 手术后腹气 胀、尿潴留/ 降眼压治疗 青光眼/缓解 肌无力/治疗 早老性痴呆 症/止痛等 消化性溃疡/ 散瞳/内脏绞 痛等 N N1 神经节和肾上 腺髓质 释放乙酰胆碱 治疗早老性 痴呆症/缓解 帕金森氏症 治疗重症高 血压 N2 骨骼肌神经肌 肉接头处 麻醉辅助药
胆碱能药物分类 完全拟胆碱药：槟榔碱/卡巴胆碱（治疗晴光眼） 胆碱受体激动剂 M受体激动剂（毒蕈碱样作用）：氯贝胆碱 硝酸匹鲁卡品 (直接作用) 胆 N受体激动剂（烟碱样作用）：烟碱一双相作 用（先兴奋后抑制）仅用作受体研究的工具 碱药 促进乙酰胆碱释放药（间接作用) 可逆酶抑制剂：一个季胺阳离子/含 乙酰胆碱酯酶抑制剂 氨甲酰基 (间接作用) 天然： 最早发现 不可逆酶抑制剂：磷酸酯等 的毒扁豆碱等 胆碱酯酶复能药： 合成代用品：溴新斯的明等 碘解磷定/氯解磷定
7 拟 胆 碱 药 胆碱受体激动剂 （直接作用） 乙酰胆碱酯酶抑制剂 （间接作用） 完全拟胆碱药：槟榔碱/卡巴胆碱(治疗晴光眼) M受体激动剂（毒蕈碱样作用）：氯贝胆碱/ 硝酸匹鲁卡品 N受体激动剂（烟碱样作用）：烟碱—双相作 用（先兴奋后抑制）仅用作受体研究的工具 天然：最早发现 的毒扁豆碱等 合成代用品：溴新斯的明等 可逆酶抑制剂：一个季胺阳离子/含 氨甲酰基 不可逆酶抑制剂：磷酸酯等 胆碱酯酶复能药： 碘解磷定/氯解磷定 促进乙酰胆碱释放药（间接作用） 胆碱能药物分类
茄科生物碱类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、 氢溴酸山莨菪碱 M受体拮抗剂 二环丙醇胺类/盐酸苯海索 叔胺类 抗胆碱药 合成类 取代苯乙酸酯类/贝那替秦 季胺类/溴丙胺太林 N受体拮抗剂（用于重症高血压） N受体拮抗剂 生物碱类：氯筒箭毒碱 非去极化 汉肌松等 型肌松药 N2受体 苄基异喹啉类/阿曲库胺 合成类 拮抗剂 人氨基甾体类泮库溴铵 去极化型肌松药：氯琥珀胆碱 双重作用的肌松药：溴己氨胆碱 8
8 抗 胆 碱 药 M受体拮抗剂 茄科生物碱类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、 氢溴酸山莨菪碱 叔胺类 季胺类/溴丙胺太林 二环丙醇胺类/盐酸苯海索 合成类 取代苯乙酸酯类/贝那替秦 N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂（用于重症高血压） N2受体 拮抗剂 非去极化 型肌松药 苄基异喹啉类/阿曲库胺 氨基甾体类/泮库溴铵 去极化型肌松药：氯琥珀胆碱 生物碱类：氯筒箭毒碱 汉肌松等 合成类 双重作用的肌松药：溴己氨胆碱
一、M胆碱受体激动剂 乙酰氧基、亚乙基桥和季铵基 乙酰胆碱的化学结构修饰 桥上的氢原子以甲基 带正电荷的季铵氮 取代较好，在邹位为选 原子是活性必需的 择性M受体激动剂 以相对不易水解 氮上取代基以 的基团代替乙酰 甲基为最好 氧基增加稳定性 和作用时间 主链长度： 五原子规则 9
9 乙酰胆碱的化学结构修饰 乙酰氧基、亚乙基桥和季铵基 带正电荷的季铵氮 原子是活性必需的 氮上取代基以 甲基为最好 桥上的氢原子以甲基 取代较好，在β位为选 择性M受体激动剂 主链长度： 五原子规则 以相对不易水解 的基团代替乙酰 氧基增加稳定性 和作用时间 H3C O O N 一、M胆碱受体激动剂
典型药物 氯贝胆碱bethanechol chloride) CH3 H2N N(CHa)3 CI 邕化学名：氯化2-[（氨基甲酰）氧基]-N,N,N三甲基-1-丙铵 邕M受体激动剂（临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以 及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常)；作用较乙酰 胆碱时间长(S异构体活性优于R异构体) 10
10 氯贝胆碱(bethanechol chloride) H2N O N(CH3)3 O CH3 Cl 化学名：氯化2-[(氨基甲酰)氧基]-N,N,N-三甲基-1-丙铵 M受体激动剂（临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以 及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常）；作用较乙酰 胆碱时间长（S-异构体活性优于R-异构体） 典型药物