第二章 镇静催眠药 Sedative-hypnotics
第二章 镇静催眠药 Sedative-hypnotics
什么是失眠？ 临床上失眠指患者对睡眠时间和/或质量不满足并且影 响白天社会功能的一种主观体验， 包括入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、再入睡因难等。 常表现为醒后疲乏、日间警觉性降低、精力、认知功能以及 行为情绪等方面的功能障碍，从而降低生活质量。 2
2 常表现为醒后疲乏、日间警觉性降低、精力、认知功能以及 行为情绪等方面的功能障碍,从而降低生活质量。 什么是失眠？ 临床上失眠指患者对睡眠时间和/或质量不满足并且影 响白天社会功能的一种主观体验, 包括入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、再入睡困难等
世界睡眠日 为引起人们对睡眠重要性和睡眠质量的关注 国际精神卫生和神经科学基金会于2001年发起一项全 球睡眠和健康计划，并将每年春季的第一天3月21日 定为“世界睡眠日”。中国睡眠研究会自2003年将世 界睡眠日正式引入中国。 充足的睡眠 三项健康标准 均衡的饮食 适当的运动
3 国际精神卫生和神经科学基金会于2001年发起一项全 球睡眠和健康计划，并将每年春季的第一天3月21日 定为“世界睡眠日”。中国睡眠研究会自2003年将世 界睡眠日正式引入中国。 世界睡眠日为引起人们对睡眠重要性和睡眠质量的关注 三项健康标准 充足的睡眠 均衡的饮食 适当的运动
R1 一、镇静催眠药的分类 0 第一代：地西泮（安定） R3 苯二氮草类药物 第二代：唑吡坦、左吡克隆 ① NH 巴比妥类： 苯巴比妥 2 X=O,S -N1 OH 醛类：水合氯醛 c CI OH 其它类 O NH2 氨基甲酸酯类： 甲丙氨酯 H3C CH3 喹唑酮类：甲喹酮、氯苯喹唑酮 其它：褪黑素（眠纳多宁)
4 一、镇静催眠药的分类 OH OH Cl Cl Cl N NH O O X R1 R2 R3 1 2 3 4 5 6 巴比妥类：苯巴比妥 X= O, S 其它类 醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类：甲丙氨酯 喹唑酮类：甲喹酮、氯苯喹唑酮 其它：褪黑素（眠纳多宁） 苯二氮䓬类药物 第一代：地西泮（安定） 第二代：唑吡坦、左吡克隆 N N R4 R1 O R2 R3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 H2N O O O NH2 O H3C CH3 N N CH3 O R N H O H3C H N O CH3
二、苯二氮草类药物 (一)苯二氮草类药物的发展 为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，具中枢性肌肉松弛、抗惊厥等活性； NHCH3 非活性必 须结构 氯氮草(Chlodiazepoxide,利眠宁) 基本结构 1960年率先用于临床 5
5 二、苯二氮䓬类药物 N N Cl NHCH3 O 氯氮䓬（Chlodiazepoxide，利眠宁） 非活性必 须结构 1960年率先用于临床 N N R4 R1 O R2 R3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 基本结构 （一）苯二氮䓬类药物的发展 为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，具中枢性肌肉松弛、抗惊厥等活性；
0 H2N COOH (二)苯二氮草类的作用机理 gamma aminobutyric acid T-氨基丁酸(GABA)是中枢神经的抑制性递质。GABA受体与CI 通道相偶联，当GABA受体激动时，C通道开放的数目增多，C进 入细胞内数目增多，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中 枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。 苯二氮卓受体是GABA受体-氯离子通道复合物的一个膜内成分， 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA就更易打开氯离 子通道，导致镇静、催眠、抗焦虑等药理作用。 苯二氮草类药物相当于GABA受体激动剂 6
6 （二）苯二氮䓬类的作用机理 H2N COOH gamma aminobutyric acid 苯二氮䓬类药物相当于GABAA受体激动剂 Γ-氨基丁酸（GABA)是中枢神经的抑制性递质。 GABA受体与Cl- 通道相偶联，当GABA受体激动时，Cl- 通道开放的数目增多，Cl- 进 入细胞内数目增多，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中 枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。 苯二氮卓受体是GABA受体-氯离子通道复合物的一个膜内成分， 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA就更易打开氯离 子通道，导致镇静、催眠、抗焦虑等药理作用
(三)苯二氮草类的构效关系 苯环或芳杂环（噻 R非活性必需基团 1,2位拼合三唑环稳定 吩环、吡啶环等) 性增加，作用强。 七元亚胺内酰胺为药 9 理作用的必须结构 8 N R4为吸电基活 2 性增强，其活 R2 R2为OH或酯化羟基， 不影响活性，清除速 性次序为： 5N4 度加快毒性下降。 NO2 >CF3> Br>Cl。 R3为吸电基，如Cl,Br C3,NO2,活性增加。 4,5位双键非活性必需， 氢化降低与受体亲和 提高药物分子的亲脂性或与 力（体内影响较小） 受体结合的立体相互作用 >
7 N N R4 R1 O R2 R3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 R1非活性必需基团 1,2 位拼合三唑环稳定 性增加，作用强。 七元亚胺-内酰胺为药 理作用的必须结构 R2为OH或酯化羟基， 不影响活性，清除速 度加快毒性下降。 R3为吸电基，如Cl ,Br, CF3, NO2 ,活性增加。 苯环或芳杂环（噻 吩环、吡啶环等） R4为吸电基活 性增强，其活 性次序为： NO2 ＞CF3 ＞ Br ＞Cl。 4,5 位双键非活性必需， 氢化降低与受体亲和 力（体内影响较小） A B C （三）苯二氮䓬类的构效关系 提高药物分子的亲脂性或与 受体结合的立体相互作用
(四)代表药物 地西泮(Diazepam) CH3 O N 。化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮草-2-酮 (7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one) ● 主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于 震颤及肌肉痉挛
8 （四）代表药物 化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮䓬-2-酮 （7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one）. 主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于 震颤及肌肉痉挛。 N N Cl CH3 O 地西泮(Diazepam)
●合成路线： N田 NHCH3 (CH3)J2S04 0 Fe,HCI 甲苯 CI CHaSo9】 C2H5OH CI 3-苯基-5-氯苯并异噁唑 CH3 CH3 N- 0 N CICH2COCI CH2CI (CH2)6N4.HCI 环已烷 C CH3OH 9
9 N Cl O (CH3)2SO4 甲苯 N Cl O CH3 CH3SO4 Fe, HCl C2H5OH Cl NHCH3 O ClCH2COCl 环已烷 N N Cl CH3 O Cl N O CH3 CH2Cl O (CH2)6N4 . HCl CH3OH 合成路线： 3-苯基-5-氯苯并异噁唑 N N N N
●于 理化性质：水解开环反应 CH3 COOH H CH3 NH 0 H>N CI H* N OH 0 NH2 当7和1,2位有强吸电子 基存在时，4,5位水解 更容易进行，重新环合 后不影响生物利用度。 10
10 理化性质：水解开环反应 N N Cl CH3 O N NH Cl CH3 COOH NH2 N Cl CH3 O O NH Cl CH3 O + OH O H2N H+ H+ OH- 当7和1,2位有强吸电子 基存在时，4,5位水解 更容易进行，重新环合 后不影响生物利用度