第十六章抗菌药4 抗生素2和抗真菌药 Atibiotics antifungal drugs
第十六章 抗菌药4 抗生素2和抗真菌药 Atibiotics & antifungal drugs
第二节、四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics) 是由放线菌属产生的或半合成的一类广谱抗生素。 R N(CH3)2 OH 12a CONH2 OH 氢化并四苯结构，两性化合物，口服广遭，毒性小，极 少发生过敏反应。为很多细菌感染的首选药物（布鲁氏菌病，霍 乱，斑疹伤寒，出血热等)，也是很多细菌交叉感染的交替药物
第二节、四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics) 氢化并四苯结构，两性化合物，口服广谱，毒性小，极 少发生过敏反应。为很多细菌感染的首选药物(布鲁氏菌病,霍 乱,斑疹伤寒,出血热等)，也是很多细菌交叉感染的交替药物 OH O OH O OH H H N(CH3)2 R3 R2 OH CONH2 R4 R1 D C B A 1 2 3 5 4 6 7 8 9 10 11 11a 12 12a 5a 4a 是由放线菌属产生的或半合成的一类广谱抗生素
部分四环素类药物 DRUG R R2 R3 R remarks 金霉素(Chlortetracycline) H OH CH3 CI 1948,天然 土霉素(Oxytetracycline) OH OH CH3 H 1950,天然 四环素(Tetracycline) H OH CH3 H 1953,天然 地美环素(Demeclocycline) H OH H CI 天然 多西环素(Doxycycline) OH H CH3 H 半合成（强力） 米诺环素(Minocycline) H H H N(CH3)2 半合成 美他环素(Metacycline) OH CH2 H 半合成 罗利环素(Rolitetracycline) H OH CH; H N-(四氢吡咯基 甲基)，注射
DRUG R1 R2 R3 R4 remarks 金霉素(Chlortetracycline) H OH CH3 Cl 1948,天然 土霉素(Oxytetracycline) OH OH CH3 H 1950,天然 四环素(Tetracycline) H OH CH3 H 1953,天然 地美环素(Demeclocycline) H OH H Cl 天 然 多西环素(Doxycycline) OH H CH3 H 半合成(强力) 米诺环素(Minocycline) H H H N(CH3)2 半 合 成 美他环素(Metacycline) OH CH2 H 半 合 成 罗利环素(Rolitetracycline) H OH CH3 H N-(四氢吡咯基 甲基),注射 部分四环素类药物
四环素类抗生素的性质特点 ()干燥条件下固体都较稳定，但遇日观可变色，在酸性或 碱性条件下都不够稳定，易发生水解. 碱性条件下： N(CH3)2 R4 H3C Q N(CH3)2 OH OH CONH2 CONH2 具内酯结构无活性
四环素类抗生素的性质特点 (1) 干燥条件下固体都较稳定,但遇日观可变色,在酸性或 碱性条件下都不够稳定,易发生水解. 碱性条件下: OH O OH O OH H H N(CH3) H 2 3C OH OH CONH2 R4 R1 OH O O O OH H H N(CH3) H 2 3C OH CONH2 R4 R1 O 具内酯结构 无活性
酸性条件下： N(CH3)2 N(CH3)2 4a OH OH H 11a 12a CONH2 CONH2 10 12 OH OH OH OH Ph2~6 橙黄色脱水物 无活性 阴离子加速异构化 anhydrotetracycline N(CH3)2 R N(CH3)2 OH OH H+ H CONH2 CONH2 OH 4-差向异构体 无活性 4-差向脱水物 无活性 4-epitetracycline
5a 4a 12a 12 11a 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 OH O OH O OH H H N(CH3) R 2 3 R2 OH CONH2 R4 R1 OH O OH O OH H N(CH3)2 OH CONH2 R4 R1 R3 橙黄色脱水物 无活性 H+ anhydrotetracycline OH O OH O OH H H N(CH3) R 2 3 R2 OH CONH2 R4 R1 4-差向异构体 无活性 4-epitetracycline Ph2~6 H+ OH O OH O OH H N(CH3)2 OH CONH2 R4 R1 R3 阴离子加速异构化 4-差向脱水物 无活性 酸性条件下:
(2)与金属离子反应 因结构中含有许多羟基（酚羟基，烯醇羟基）和羰基，在 近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性有色螯和物. 与钙或镁形成不溶性的钙盐或镁盐（体内呈黄色）； 与铁离子形成红色配合物； 与铝离子形成黄色配合物； R4 H3C OH N(CH3)2 R N(CH3)2 OH OH M CONH2 CONH2 OH 二价或三价金属离子
(2) 与金属离子反应 因结构中含有许多羟基(酚羟基,烯醇羟基)和羰基，在 近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性有色螯和物. 与钙或镁形成不溶性的钙盐或镁盐(体内呈黄色); 与铁离子形成红色配合物; 与铝离子形成黄色配合物; OH O O O OH H H N(CH3) H 2 3C OH OH CONH2 R4 R1 H M OH O O O OH H H N(CH3) H 2 3C OH OH CONH2 R4 R1 二价或三价金属离子 M
四环素类抗生素的作用机制和耐药性 作用机制： 通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长 耐药机制： 外排与核糖体保护所导致 6位连接糖结构，针 对四环素耐药菌 Ry R1 R N(CH3)2 H3C 4a B 9位上连接二甲基甘 12a CONH2 氨酰氨基后，与四 10 环素无交叉耐药性
四环素类抗生素的作用机制和耐药性 作用机制: 通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长 耐药机制： 外排与核糖体保护所导致 OH O OH O OH H H N(CH3)2 R3 R2 OH CONH2 R4 R1 D C B A 1 2 3 5 4 6 7 8 9 10 11 11a 12 12a 5a 4a 6位连接糖结构，针 对四环素耐药菌 9位上连接二甲基甘 氨酰氨基后，与四 环素无交叉耐药性 H3C N N H CH3 O
四环素类抗生素的构效关系： (1)四环是生物活性所必须的，1~4位的取代基是基本药效 团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基的氢上进行改变理 化性质的前药修饰； R N(CH3)2 (2)5~9位取代基为非活 5a 4a 3 OH 性必须基团，依其可改变 抗菌活性，化学稳定性和 CONH2 10 药代动力学性质；
OH O OH O OH H H N(CH3)2 R3 R2 OH CONH2 R4 R1 D C B A 1 2 3 5 4 6 7 8 9 10 11 11a 12 12a 5a 4a 四环素类抗生素的构效关系: (1) 四环是生物活性所必须的,1~4位的取代基是基本药效 团,改变其结构活性消失,仅可在酰胺基的氢上进行改变理 化性质的前药修饰; (2) 5~9位取代基为非活 性必须基团,依其可改变 抗菌活性,化学稳定性和 药代动力学性质;
四环素类抗生素的构效关系（续）： (3)6-C可被$取代，活性优于多西环素，并具长效，抗菌谱广，口服后有 较高血药浓度等特点但作用机制发生改变（干扰细胞质膜功能，由于 膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅助因子的丧失因此6-硫四 环素类副作用也较大) R1 N(CH3)2 (4)改变C11~C12的双酮结 4 5a 4a 3 OH 构会降低抗菌活性（抗菌活 D B 12a 性随着10、11和12位氧原子 CONH2 10 的电子云密度的升高而加强)
(3) 6-C可被S取代,活性优于多西环素,并具长效,抗菌谱广,口服后有 较高血药浓度等特点.但作用机制发生改变(干扰细胞质膜功能,由于 膜损伤,阻止了底物蓄积,引起细胞膜里辅助因子的丧失.因此6-硫四 环素类副作用也较大) 四环素类抗生素的构效关系（续）: OH O OH O OH H H N(CH3)2 R3 R2 OH CONH2 R4 R1 D C B A 1 2 3 5 4 6 7 8 9 10 11 11a 12 12a （ 5a 4a 4）改变C11~C12的双酮结 构会降低抗菌活性（抗菌活 性随着10、11和12位氧原子 的电子云密度的升高而加强）
第三节、氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)) 由链霉菌，小单孢菌(1963庆大)，放线菌(1957卡那)和细 菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，通常由1,3二氨基 环醇部分与某些特定的氨基糖（单糖或双糖）通过苷键相 连而成。 H2N CH3OH ENH H HO OH HO CH3 NH, OH OH spectinamine HN streptamine 2-deoxystreptamine 放线菌胺 链霉胺 2-脱氧链霉胺
由链霉菌,小单孢菌(1963庆大), 放线菌(1957卡那)和细 菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素,通常由1,3-二氨基 环醇部分与某些特定的氨基糖（单糖或双糖）通过苷键相 连而成. 第三节、氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics) HN OH N NH2 OH HO HO H2N HN NH H H2N NH2 OH HO HO HN N OH CH3 HO HO CH3 H OH streptamine 2-deoxystreptamine spectinamine 链霉胺 2-脱氧链霉胺 放线菌胺