第十八章抗肿瘤药 Antineoplastic agents
Antineoplastic agents 第十八章 抗肿瘤药
肿瘤的分类 肿瘤 良性肿瘤 恶性肿瘤 包在荚膜内， 不包在荚膜内 增殖慢，不转 ，增殖迅速， 移 转移性，潜在 危险性大
肿瘤的分类 恶性肿瘤 不包在荚膜内 ，增殖迅速， 转移性，潜在 危险性大。 良性肿瘤 包在荚膜内， 增殖慢，不转 移 肿 瘤
÷氮芥类：氮甲/环磷酰胺 烷化剂类 ÷乙撑亚胺类：替哌/塞替哌/丝裂霉素C 金属铂络合物 冬 甲磺酸酯类：白消安 博来霉素类(Bleor 亚硝基脲类：卡莫司汀 DNA拓扑异构酶抑 三氮烯咪唑类：达卡巴嗪 肼类：盐酸丙卡巴肼 topo I:喜树碱类 抗肿瘤药物的分类 直接作用于DNA破： topoⅡ：阿霉素类/鬼臼毒素类 嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶 干扰DNA和核酸合成的药物 嘌呤拮抗物：巯嘌呤 叶酸拮抗物：甲氨喋呤 抗有丝分裂影响蛋白质合成的药物 个结合位点药物：秋水仙碱/鬼臼毒素（同一个结合位点） 两个结合位点药物：长春碱类等（均与秋水仙碱的结合位置不同） 作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇及其衍生物
抗 肿 瘤 药 物 的 分 类 1 直接作用于DNA破坏其结构和功能的药物 2 干扰DNA和核酸合成的药物 3 抗有丝分裂影响蛋白质合成的药物 烷化剂类 金属铂络合物 博来霉素类（Bleomycin） DNA拓扑异构酶抑制剂等 氮芥类：氮甲/环磷酰胺 乙撑亚胺类：替哌/塞替哌/丝裂霉素 C 甲磺酸酯类：白消安 亚硝基脲类：卡莫司汀 三氮烯咪唑类：达卡巴嗪 肼类：盐酸丙卡巴肼 topoⅠ：喜树碱类 topoⅡ：阿霉素类/鬼臼毒素类 嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶 嘌呤拮抗物：巯嘌呤 叶酸拮抗物：甲氨喋呤 一个结合位点药物：秋水仙碱/鬼臼毒素（同一个结合位点） 两个结合位点药物：长春碱类等（均与秋水仙碱的结合位置不同） 作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇及其衍生物
一、氮芥类抗肿瘤药物的结构特征和类别 CH2CH2CI 抗肿瘤活性 的功能基 CH2CH2CI 载体部分 烷基化部分 改善吸收、分布等药代动力学 性质；提高选择性和抗肿瘤活 性；也会影响毒性 脂肪氨芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥甾类氮芥
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥 载体部分 烷基化部分 R N CH2CH2Cl CH2CH2Cl 抗肿瘤活性 的功能基 改善吸收、分布等药代动力学 性质；提高选择性和抗肿瘤活 性；也会影响毒性 一、氮芥类抗肿瘤药物的结构特征和类别
二、氮芥类抗肿瘤药物 代表药物 *氮甲（formylmerphalan) 降低药物毒性 的方法之一 HN ①化学名：（±)N甲酰-对-[双(B-氯乙基)氨基]苯丙氨酸，甲酰溶 肉瘤素 ②临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤也有效。 ③手性：左旋体效用强，药用消旋体
二、氮芥类抗肿瘤药物—— 代表药物 *氮甲（formylmerphalan） OH HN N Cl Cl O O H ①化学名：（±）N-甲酰-对-[双(β-氯乙基)氨基］苯丙氨酸，甲酰溶 肉瘤素 ②临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤也有效。 ③手性：左旋体效用强，药用消旋体 降低药物毒性 的方法之一
*环磷酰胺(Cyclophosphamide) 体外无抗 HN H20 肿瘤活性 ①化学名：N,N-双(2-氯乙基)-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2 胺-2-氧化物一水合物，又名癌得星。 ②临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性 淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等
* 环磷酰胺（Cyclophosphamide） O HN N P O Cl Cl H2O ①化学名：N,N-双(2-氯乙基)-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2- 胺-2-氧化物一水合物，又名癌得星。 体外无抗 肿瘤活性 ②临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性 淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等
③作用原理： CI OH HN 肝脏 HN- N-REO CI N-R-O 4-羟基环磷酰胺 酶 正常组织 CI 0 CI HN- NH2 CI N-R=O CI N-R-O 无毒代谢物 4-酮基环磷酰胺 醛型环磷酰胺 醛脱氢酶 非酶途径 正常组织肿瘤公 CI NH2 OH NH2 N-P-O CI N-R-O + O H 羧基环磷酰胺 磷酰氮芥 丙烯醛
③作用原理： O HN N P O Cl Cl 肝脏 O HN N P O Cl Cl OH 4-羟基环磷酰胺 酶 正常组织 O HN N P O Cl Cl O 4-酮基环磷酰胺 醛型环磷酰胺 O NH2 N P O Cl Cl H O 醛脱氢酶 正常组织 肿瘤 非酶途径 O NH2 N P O Cl Cl OH O ONH2 N P O Cl Cl + H O 羧基环磷酰胺 磷酰氮芥 丙烯醛 无 毒 代 谢 物
④环磷酰胺的合成 HO H>N CI POCl3,CsHsN CI HO- HO NH CI N-P=O CICH2CH2CI CI HN一 N-R-O H20 HN N- R=0 .H20 CH3COCH3
④环磷酰胺的合成 NH HO HO POCl 3, C5H5N ClCH2CH2Cl N Cl Cl P O Cl Cl H2N HO N Cl Cl P O O HN H2O CH3COCH3 O HN N P O Cl Cl H2O
三、亚硝基脲类 具有β-氯乙基亚硝基脲结构，广谱抗肿瘤活性。 卡莫司汀(carmustine) ①特点：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤 和某些中枢神经系统肿瘤（β氯乙基较强 NO 亲脂性)； C ②化学性质：酸性条件下稳定，碱性条件 下分解放出氨和二氧化碳； ③作用机理：亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分解生成 亲电性基团，使DNA产生烷基化； ④临床应用：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强疗效
三、亚硝基脲类 卡莫司汀（carmustine） Cl N H N Cl NO O 具有β-氯乙基亚硝基脲结构，广谱抗肿瘤活性。 ③作用机理：亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分解生成 亲电性基团，使DNA产生烷基化； ④临床应用：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。 ①特点：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤 和某些中枢神经系统肿瘤（β-氯乙基较强 亲脂性）； ②化学性质：酸性条件下稳定，碱性条件 下分解放出氮和二氧化碳；
NO N,N-双-(2-氯乙基)-N亚硝基脲 别名卡氨芥，BCNU 卡莫司汀(carmustine) —NH2 H2N DMF NH △ OH H>N 2噁唑烷酮 NO NaNO2 HCOOH
Cl N H N Cl NO O N,N'-双-(2-氯乙基)-N-亚硝基脲 别名卡氮芥，BCNU NH2 OH H2N H2N O O NH O H2N OH HO H N H N OH O Cl H N H N Cl O Cl N H N Cl O NO + DMF SOCl2 NaNO2 HCOOH 2-噁唑烷酮 卡莫司汀（carmustine）
