第十五章抗菌药3 抗生素1 Atibiotics
第十五章 抗菌药3 抗生素1 Atibiotics
概述 1、抗生素定义： 某些细菌/放线菌/真菌等微生物在其生命活动中产 生的具有生理活性（或药理活性）的次级代谢产物及其衍 生物，动植物有效成分，或化学合成的相同结构或结构 修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有 选择性杀灭/抑制或有其他药理作用的药物
概述 1、抗生素定义: 某些细菌/放线菌/真菌等微生物在其生命活动中产 生的具有生理活性(或药理活性)的次级代谢产物及其衍 生物，动植物有效成分，或化学合成的相同结构或结构 修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有 选择性杀灭/抑制或有其他药理作用的药物
微生物在人工环境下 菌种 (培养基)进行新陈代 谢产生抗生素的过程 发酵 培养基 发酵条件 2、抗生素的微生物合成 溶媒法 离子交换法 从发酵液中提出抗 提纯 生素，通过精制使 沉淀法 之符合药典的要求 吸附法 全合成 3、抗生素的化学合成 半合成
2、抗生素的微生物合成 发酵 提纯 菌种 培养基 发酵条件 溶媒法 离子交换法 沉淀法 吸附法 3、抗生素的化学合成 全合成 半合成 微生物在人工环境下 (培养基)进行新陈代 谢产生抗生素的过程 从发酵液中提出抗 生素，通过精制使 之符合药典的要求
4、抗生素的分类 >β-内酰胺类抗生素 >氨基糖甙类抗生素：链、卡那、庆大、新霉素及氨基环醇类 >大环内酯类抗生素： 红霉素及其衍生物/螺旋霉素类 >四环素类抗生素 天然四环素类：四环素、金霉素、土霉素 半合成四环素类：多西、美他、米诺环素等 其它类别抗生素：氯霉素及其衍生物/磷霉素/创新霉素
氨基糖甙类抗生素：链、卡那、庆大、新霉素及氨基环醇类 大环内酯类抗生素: 红霉素及其衍生物/ 螺旋霉素类 四环素类抗生素 天然四环素类：四环素、金霉素、土霉素 半合成四环素类：多西、美他、米诺环素等 其它类别抗生素: 氯霉素及其衍生物/磷霉素/创新霉素 β-内酰胺类抗生素 4、抗生素的分类
天然青霉素类 耐酸 青霉素类 半合成青霉素类 耐酶 典型 头孢菌素C 广谱 头孢菌素类 B 半合成头孢菌素类 胺类 氧青霉烷类：克拉维酸 碳青霉烯类： 硫霉素 非典型青霉素类 青霉烯类 舒巴坦 青霉烷砜类 他唑巴坦 非典型 氧头孢烯 非典型头孢菌素类 碳头孢烯 单环B-内酰胺类：诺卡霉素、 安曲南等
β-内 酰 胺 类 典型 非典型 青霉素类 头孢菌素类 天然青霉素类 半合成青霉素类 耐酸 耐酶 广谱 头孢菌素C 半合成头孢菌素类 非典型青霉素类 非典型头孢菌素类 单环β-内酰胺类： 氧青霉烷类：克拉维酸 碳青霉烯类：硫霉素 青霉烯类 青霉烷砜类 舒巴坦 他唑巴坦 氧头孢烯 碳头孢烯 诺卡霉素、安曲南等
第一节-内酰胺类抗生素 (B-Lactam antibiotics) 概述 经典β-内酰胺类 含6-APA和7-ACA结构 非经典阝-内酰胺类 H H H2N H>N CH3 0 CH3 CH2OCCH3 COOH COOH 6-APA 7-ACA 6-aminopenicillanic acid 7-aminocephalosporanic acid
第一节 β-内酰胺类抗生素（β-Lactam antibiotics） 经典β-内酰胺类 ——含6-APA和7-ACA结构 非经典β-内酰胺类 6-APA 6-aminopenicillanic acid N S CH3 CH3 COOH H2N H N S COOH CH2OCCH3 H H2N O 7-ACA 7-aminocephalosporanic acid O O 一、概述
H H RCOHN R'COHN CH3 青霉烷 头孢烯 CH3 N COOH COOH H H 内酰胺抗生素的基本结构类型 碳（氧）青霉烷 R'COHN CHCH2OH 氧头孢烯 :二 O COOH OH COOH H H R'COHN H3C 青霉烯 SCH2R 碳头孢烯 0 O R COOH COOH OH H RCOHN H3C SHCH3R 碳青霉烯 单环类 N 0 'SO3H COOH
N S C H 3 C H 3 C O O H R C O H N H O 青 霉 烷 N ( O ) CC O O H H O C H C H 2 O H 碳 ( 氧 ) 青霉 烷 N SC O O H H O S C H 2 R O H H 3 C 青 霉 烯 N CC O O H H O S H C H 3 R O H H 3 C 碳 青霉 烯 N SC O O H R H R ' C O H NO 头 孢烯 N OC O O H R H R ' C O H NO 氧 头孢 烯 N CC O O H R H R ' C O H NO 碳 头孢 烯 N R C O H NO S O 3 H 单 环 类 β - 内酰胺抗生素的基本结构类型
B-内酰胺类抗生素化学结构特点： >分子内有一四元邱-内酰胺环，除单环B-内酰胺外，该四元环通过N原 子和邻近的第三个C原子与另一五元环或六元环相稠和（氢化噻唑环 和氢化噻嗪环)； >除单环B-内酰胺外，与-内酰胺环稠和的环上都有一个羧基，且处于 N的邻位； >除氧青霉烷，青霉烯和碳青霉烯外，其余β-内酰胺类抗生素的邹-内酰 胺环羰基-碳都有一酰胺基侧链；
β-内酰胺类抗生素化学结构特点: 分子内有一四元β-内酰胺环,除单环β-内酰胺外,该四元环通过N原 子和邻近的第三个C原子与另一五元环或六元环相稠和(氢化噻唑环 和氢化噻嗪环); 除单环β-内酰胺外,与β-内酰胺环稠和的环上都有一个羧基,且处于 N的邻位; 除氧青霉烷,青霉烯和碳青霉烯外,其余β-内酰胺类抗生素的β-内酰 胺环羰基α-碳都有一酰胺基侧链;
B-内酰胺类抗生素化学结构特点（续)： >阝-内酰胺环为平面结构，但稠和环不共 H2N CH3 平面； CH3 >青霉素类抗生素的母核上有3个C*,8个 COOH 6-APA 旋光异构体中只有绝对构型为2S,5R,6R 6-aminopenicillanic acid 的具有活性；头孢菌素抗生素母核上有2 H H,N 个C*,4个旋光异构体，6R,7R有效；此类抗 CH2OCCH3 生素的抗菌活性不仅与母核的构型有关 COOH 7-ACA 且与取代基上C*的构型有关； 7-aminocephalosporanic acid
β-内酰胺环为平面结构,但稠和环不共 平面; 青霉素类抗生素的母核上有3个C*,8个 旋光异构体中只有绝对构型为2S,5R,6R 的具有活性;头孢菌素抗 生素母核上有2 个C*,4个旋光异构体,6R,7R有效;此类抗 生素的抗菌活性不仅与母核的构型有关 且与取代基上C*的构型有关; 6-APA 6-aminopenicillanic acid N S CH3 CH3 COOH H2N H N S COOH CH2OCCH3 H H2N O 7-ACA 7-aminocephalosporanic acid O O β-内酰胺类抗生素化学结构特点（续）:
B-内酰胺类抗生素的作用机制（影响细菌细胞壁的合成）： 作用靶点：青霉素结合蛋白PBPs)一通过共价键与细胞壁合成有关 的PBPs结合而抑制细菌细胞壁的合成，选择性好 一组存在于细菌细胞内膜， 包括转肽酶transpeptidase 具有催化作用的酶，参与细 胞壁合成，形态维持和糖肽 羧肽酶carboxypeptidase) 结构调整功能， 内肽酶endopeptidases等 肽聚糖 转肽酶 不可逆抑制作用 网状糖多肽 黏肽D-丙胺酰-D-丙胺酸末端构像 青霉素的构像
β-内酰胺类抗生素的作用机制(影响细菌细胞壁的合成)： 作用靶点：青霉素结合蛋白(PBPs)—通过共价键与细胞壁合成有关 的PBPs结合而抑制细菌细胞壁的合成，选择性好 一组存在于细菌细胞内膜, 具有催化作用的酶,参与细 胞壁合成,形态维持和糖肽 结构调整功能. 包括转肽酶transpeptidase、 羧肽酶carboxypeptidase)、 内肽酶endopeptidase等 肽聚糖 转肽酶 网状糖多肽 不可逆抑制作用