抗体为基础的免疫治疗 杜英 郑州大学基础医学院免疫学系 抗体的发现
抗体为基础的免疫治疗 杜 英 郑州大学基础医学院免疫学系 抗体的发现
·1888年Emile Roux和Alexandre Yersin从白喉菌 培养上清中分离到可溶性毒素 引起动物白喉，证实 白喉是由毒素引起的
• 1888年Emile Roux和Alexandre Yersin从白喉菌 培养上清中分离到可溶性毒素 引起动物白喉，证实 白喉是由毒素引起的
1889年在德国医学年会上Behring提出了抗毒素免疫的新概 念，被质疑：后经300多次实验得以证实。 白喉杆菌 药物治疗 ，绝大多数死亡 白喉 18g1年成功治 血洁 愈1例儿童白喉 白喉抗毒素存在于 开创了抗毒素被动免疫。血清治疗的创始人。 血清 破伤风杆菌 酸伤贝 ·证实：感染过破伤风的动物血清中存在抗毒素，能 中和毒素
白喉 药物治疗 绝大多数死亡 血清 （白喉 抗毒素） 白喉抗毒素存在于 耐受白喉杆菌的动物 血清里 1891年成功治 愈1例儿童白喉 开创了抗毒素被动免疫。血清治疗的创始人。 1889年在德国医学年会上Behring提出了抗毒素免疫的新概 念，被质疑；后经300多次实验得以证实。 白喉杆菌 感染破伤风杆菌 并存活的小鼠 破伤风杆菌 预防破伤风 发作 • 证实：感染过破伤风的动物血清中存在抗毒素，能 中和毒素。 血清
·1901年Behring获得诺贝尔 生理学及医学奖 ·发现了抗毒素，开创了 人工被动免疫先河，为血清疗法治疗各种传染病 提供了有效手段，推动了医学的进步。 激发了科学家对抗体的兴趣，开始了抗体结构和 抗原的研究 and cosar structure of g gen Nobel Prize winners
• 1901年Behring获得诺贝尔 生理学及医学奖 • 发现了抗毒素，开创了 人工被动免疫先河，为血清疗法治疗各种传染病 提供了有效手段，推动了医学的进步。 • 激发了科学家对抗体的兴趣，开始了抗体结构和 抗原的研究 Emil von Behring 1901 Nobel prize Emil von Behring, 1901, antitoxins Paul Ehrlich , 1908, production of antibody Gerald Edelman and Rodney Porter, 1972, structure of antibody Susumu Tonegama,1987, structure of Ig gene Nobel Prize winners Georeges Kohler and Cesar Milstein, 1984, monoclonal antibody
抗体的结构 YY米 重链 1gH链和L链可折叠 形成球形单位，称为 结构域(domain 约110个氨基酸 免疫球蛋白折叠 (immu no-globulin fold)
抗体的结构 Ig H链和L链可折叠 形成球形单位，称为 结构域（domain）， 约110个氨基酸。 免疫球蛋白折叠 （immuno -globulin fold） IgSF
抗体的作用阻止癀原体入曼 中和作用 溶解组胞或细菌联合调理作用 体 类毒素 马血清 抗体 超故反应 抗原 破伤风抗毒 抗毒素 抗蛇毒血滑
抗体的作用 毒素 类毒素 马血清 抗毒素 超敏反应 抗体 抗原 破伤风抗毒素 白喉抗毒素 抗蛇毒血清
多克隆抗体(pollyclonal antibody) 第一代人工抗体 免疫血清：来自免疫动物或人体的血清 1、抗毒素antitoxin 2、丙种球蛋白(r-globulin):胎盘球蛋白、人 血浆丙种球蛋白 3、人特异性免疫球蛋白 4、抗菌免疫血清 5、抗病毒免疫血清 6、抗T细胞丙种球蛋白 单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb) 第二代人工抗体 特异性强，靶向性好，应用广泛 用抗原免疫小鼠 骨墙宿镇路的培养 选将挤米HAT培苏基) 融合的胸死亡，杂组存活 阳性克隆的韩选及克隆化 克降扩携及大量制MA心 92999 单克隆抗体的制备
免疫血清：来自免疫动物或人体的血清 1、抗毒素antitoxin 2、丙种球蛋白（r-globulin）：胎盘球蛋白、人 血浆丙种球蛋白 3、人特异性免疫球蛋白 4、抗菌免疫血清 5、抗病毒免疫血清 6、抗T细胞丙种球蛋白 多克隆抗体（pollyclonal antibody） 第一代人工抗体 单克隆抗体 （monoclonal antibody，McAb) 第二代人工抗体 特异性强，靶向性好，应用广泛
单抗类药物的类型： 1、抗细胞表面分子的单抗： 抗-CD3单抗，用于GVHD和HVGD的治疗 2、抗细胞因子的单抗： 抗L-1、抗TNFa单抗治疗类风湿关节炎、Crohn病 3、抗体导向药物： 放射(131l,1251)免疫耦联物、 化学（甲氨蝶呤）免疫耦联物、 免疫毒素（蓖麻毒素、白喉毒素）耦联物 ombing site = +4 antibody (ectin)immunotoxir Tumo Cell Immunotoxin:Antibody-Toxin Conjugate
单抗类药物的类型： 1、抗细胞表面分子的单抗： 2、抗细胞因子的单抗： 3、抗体导向药物： 抗-CD3单抗，用于GVHD和HVGD的治疗 抗IL-1、抗TNFa单抗治疗类风湿关节炎、Crohn病 放射（131I，125I）免疫耦联物、 化学（甲氨蝶呤）免疫耦联物、 免疫毒素（蓖麻毒素、白喉毒素）耦联物 Immunotoxin: Antibody-Toxin Conjugate
抗体与留分子偶联 Q Tumor cell oo enzyme enzyme drug 8 prodrug xin 单抗治疗图
Tumor cell enzyme 抗体与酶分子偶联 prodrug drug enzyme tumor prodrug drug toxin radioisotope Enzyme 单抗治疗图
鼠源性单抗用于人体治疗存在的主要问题有 ·诱发人抗小鼠反应(HAMA,human anti--mur ine antibody)） ·可降低抗体效果，甚至造成人体损伤 ·半衰期较短，可较快被清除而影响疗效 ·在人体中常不能有效激活补体和F©受体相关的效 应系统 (a)lsotypic determinants 同种型(isotype) 种属型标志，IgC区 同种异型(allotype) 个体标志，IgC区 独特型(idiotype) 每个Ig分子所特有 c)Idiotypic determ 独特位(Id) HVR/CDR/Id
• 诱发人抗小鼠反应(ＨＡＭＡ，human anti-murine antibody) • 可降低抗体效果，甚至造成人体损伤 • 半衰期较短,可较快被清除而影响疗效 • 在人体中常不能有效激活补体和Ｆｃ受体相关的效 应系统 鼠源性单抗用于人体治疗存在的主要问题有 同种型（isotype） 种属型标志，Ig C区 同种异型（allotype） 个体标志，Ig C区 独特型 （idiotype） 每个Ig分子所特有 独特位（Id) HVR/CDR/Id