第二十三章肾素一血管紧张素系统药理
第二十三章 肾素－血管紧张素系统药理
Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val .Angiotensinogen Renin Asp-Arg-Val -Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensin I ACE Asp-Arg-Val -Tyr-lle-His-Pro-Phe Angiotensin ll AT2 receptor AT1 receptor MR Vessels Brain Heart constriction thirst hypertrophy salt appetite Kidney Adrenal gland inotropy chronotropy sympathetic activation sodium retention aldosterone release hypertrophy vasopressin release fibrosis fibrosis
肾素一血管紧张素-醛固酮系统 激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system) 血浆 组织 交感张力 血管紧张素原（肝） 激肽原 肾内压力 Na+ 肾素（肾） 激肽释放酶 负反馈 胞内cAMF) 血管紧张素丨（血浆） 缓激肽(BK) 心，血管的糜酶 ACE(肺/血浆) ACEI ACE 血管紧张素I(Ang II) 肾，心，脑，血管分泌 失活 +B2-R→PLC(+) 血管紧 多数AT,RATR阻断剂> 少数 AT2-R 张素川 长期 ↓ NOSt←一胞内钙-IP3↑ 螺内酯醛固酮心+ NA 心血管 细胞凋亡 NO PLA2 血管+，CA 增生 ↓ 水钠储留 血管扩张←PGl2 血压T 血压↓，抗心，血管增生
肾素－血管紧张素-醛固酮系统 激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system) 血浆 组织 血管紧张素原(肝) 激肽原 肾素(肾) 激肽释放酶 血管紧张素Ⅰ(血浆) 缓激肽(BK) 心,血管的糜酶 ACE(肺/血浆) ACE 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 肾,心,脑,血管分泌 失活 B2-R PLC(+) 血管紧 多数 AT1-R 少数 AT2-R 张素Ⅲ 长期 NOS+ 胞内钙 IP3 醛固酮 心+ NA 心血管 细胞凋亡 NO PLA2 血管+, CA 增生 水钠储留 血管扩张 PGI2 血压 血压 ,抗心,血管增生 交感张力 肾内压力 Na+ 负反馈 胞内cAMP ACEI AT1 -R阻断剂 螺内酯 交感张力 肾内压力 Na+ 负反馈 胞内cAMP
Angl(血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌Angl)促生长作用： 1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。 2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因(c-myc、c-fos、c-jUn)的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 血浆→Angll←组织 ATR(心、血管) 磷脂酶(PLC) 酪氨酸蛋白激酶(PTK) 丝裂原激活的蛋白激酶(MSPK) IP3,DAG↑ 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化 ↓ 胞内Ca2+ RNA多聚酶I磷酸化 c-myc、c-fos激活 调节细胞周期中重要基因 +促进细胞生长
AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用： 1、 直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。 2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 血浆 AngII 组织 AT1 -R（心、血管） 磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（PTK） 丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化 胞内Ca2+ RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos激活 调节细胞周期中重要基因 促进细胞生长
血管紧张素转换酶抑制药 ·历史：卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换 酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式 应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防 和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80 多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种， 它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等 心血管疾病的重要药物
血管紧张素转换酶抑制药 • 历史：卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换 酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式 应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防 和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80 多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种， 它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等 心血管疾病的重要药物
一、化学结构与分类（了解） 1. ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 现有药物与Zn2+结合的基团有三类： (1) 巯基（-SH)结合：如卡托普利 2 0 羧基(-COOH)结合：如依那普利等 3) 磷酸基（-POO)结合：如福辛普利 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。 ▲含羧基的ACEI作用强、持久。 2. 活性药与前药：与Zn2+结合的必须是-SH、-POO -COOH,有些药（依那普利、福辛 普利等)为前体，须在体内转化后才 能起效
一、化学结构与分类（了解） ⒈ ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 现有药物与Zn2+结合的基团有三类： ⑴ 巯基（－SH）结合：如卡托普利 ⑵ 羧基（－COOH）结合：如依那普利等 ⑶ 磷酸基（－POO）结合：如福辛普利 ▲ 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。 ▲ 含羧基的ACEI作用强、持久。 ⒉ 活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH 、－POO － COOH，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效
二、药理作用 应用 醛固酮减少 减少Angl 血管扩张 血压！ 高血压 生成 NA,CA减少 阻止心血管病理性重构 心 血管 CHF及 保护血管内皮细胞 保护 心肌梗死 缓激肽 抗AS作用（含SH的有抗氧化作用） 作用 堆积 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用 糖尿病肾病 及其它肾病
二、药理作用 应用 醛固酮减少 血管扩张 NA，CA减少 阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用) 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用 高血压 CHF及 心肌梗死 糖尿病肾病 及其它肾病 血压 缓激肽 堆积 减少AngⅡ 生成 心、 血管 保护 作用
卡托普利（captopr i l)：第一个用于临床的ACE引 1、P0吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。 2、含-SH,起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12；可清除自由基，保护缺血心肌。 3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病(FDA批 准唯一用于此病的ACEI) 4、毒性小，耐受性好
卡托普利（captopril): 第一个用于临床的ACEI 1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。 2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。 3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI） 4、毒性小，耐受性好
依那普利(enalapril): 1、 口服易吸收，不受食物影响。 2、在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值)，维 持时间长（24h),作用强（ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。 3、 可用于高血压、CHF。 4、 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-S, 味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见
依那普利（enalapril): 1、 口服易吸收，不受食物影响。 2、 在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值）， 维 持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。 3、 可用于高血压、CHF 。 4、 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH， 味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见
第三节血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)拮抗药 ·ATI受体拮抗药，在受体水平阻断RAS,与 ACE抑制药比较，具有作用专一的特点。 ·早期的AT受体拮抗药为肽类，需静脉给药， 难以推广应用
第三节 血管紧张素Ⅱ受体(AT 1受体)拮抗药 • AT I受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，与 ACE抑制药比较，具有作用专一的特点。 • 早期的ATI受体拮抗药为肽类，需静脉给药， 难以推广应用