智能系统：生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统

第2卷第6期 智能系统学报 Vol.2 N26 2007年12月 CAAI Transactions on Intelligent Systems Dec.2007 生物分子识别响应性水凝胶 及其智能给药系统 查刘生12刘紫微 (1.东华大学纤维材料改性国家重点实验室，上海201620；2.东华大学分析测试中心，上海201620) 摘要：生物分子识别响应性水凝胶是模拟生命活动过程中的分子识别现象，能识别特定生物分子而产生刺激响应 性的智能高分子材料用它构筑的智能系统类似于具有反馈和平衡功能的生物系统，在生物工程和生物医学领域有 非常诱人的应用前景对能识别特定生物分子，如葡萄糖酶抗原核酸等，产生刺激响应的智能水凝胶的制备及其 在智能给药系统中的应用研究情况进行了详细介绍，这些内容有助于更好地理解生物分子识别响应性水凝胶的结 构和功能，另外也为发展新型智能给药系统提供了很好的思路。 关键词：智能水凝胶：生物分子识别：智能给药系统：刺激响应性 中图分类号：Q811文献标识码：A文章编号：1673-4785(2007)06003810 Biomolecular recognition in responsive hydrogels and their use as intelligent drug delivery systems ZHA Liusheng'2,LIU Zi-wei' (1.State Key Laboratory for Modification of Chemical Fibers and Polymer Materials,Donghua University,Shanghai 201620, China;2.Research Center for Analysis and Measurement,Donghua University,Shanghai 201620,China) Abstract:Biomolecule recognition responsive hydrogels are the intelligent polymer materials which can rec- ognize specific biomolecules and respond to them mimicking the molecule-recognizing process of life activi- ty.The intelligent systems fabricated from the hydrogels resemble the biological systems with feedback and equilibrium functions,and they have a great deal of potential applications in the fields of bioengineer- ing and biomedicine.In this paper,we give a detailed overview of current research in the preparation of in- telligent hydrogels that respond to specific molecules,such as glucose,enzymes,antigens,nucleic acid, etc.The application of these hydrogels in intelligent drug delivery systems is also introduced.Then the pa- per explains the relationship between the structures and functions of biomolecular recognition in responsive hydrogels,giving a good basis for the development of new types of intelligent drug delivery systems. Key words :ntelligent hydrogels;biomolecular recognition;intelligent drug delivery system;stimulative re- sponse 维持生命的最重要的生物系统是和像保持体内 重排从而发挥生物功能（执行器功能）.因此，如果把 平衡这样固有的系统反馈功能紧密相连的.例如，分 这些功能组合在聚合物材料中，就可以模仿天然的 泌细胞释放荷尔蒙激素受生理循环系统和特定的输 反馈系统构建能应用于生物化学和生物医学领域的 入信号所调节.这些固有的反馈系统能够感知特殊 智能系统 的离子或像荷尔蒙这样的生物分子（传感器功能）， 能响应环境刺激而发生体积变化的智能水凝胶 并且产生构象变化或者使构成系统的生物分子发生 是一种智能高分子材料，它既有传感器功能又有执 行器功能.人们己从实验和理论角度对能感知环境 收稿日期：2007-03-02. 温度pH变化，光和电场等非特异刺激信号产生响 基金项目：田家自然科学基金资助项目(50573009) 应的智能水凝胶进行了充分研究，这些智能水凝胶 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

第 2 卷第 6 期 智 能 系 统 学 报 Vol. 2 №. 6 2007 年 12 月 CAAI Transactions on Intelligent Systems Dec. 2007 生物分子识别响应性水凝胶 及其智能给药系统 查刘生1 ,2 ,刘紫微1 (1. 东华大学 纤维材料改性国家重点实验室 ,上海 201620 ;2. 东华大学 分析测试中心 ,上海 201620) 摘 要 :生物分子识别响应性水凝胶是模拟生命活动过程中的分子识别现象 ,能识别特定生物分子而产生刺激响应 性的智能高分子材料. 用它构筑的智能系统类似于具有反馈和平衡功能的生物系统 ,在生物工程和生物医学领域有 非常诱人的应用前景. 对能识别特定生物分子 ,如葡萄糖、酶、抗原、核酸等 ,产生刺激响应的智能水凝胶的制备及其 在智能给药系统中的应用研究情况进行了详细介绍. 这些内容有助于更好地理解生物分子识别响应性水凝胶的结 构和功能 ,另外也为发展新型智能给药系统提供了很好的思路. 关键词 :智能水凝胶 ;生物分子识别 ;智能给药系统 ;刺激响应性 中图分类号 :Q811 文献标识码 :A 文章编号 :167324785 (2007) 0620038210 Biomolecular recognition in responsive hydrogels and their use as intelligent drug delivery systems ZHA Liu2sheng 1 ,2 , L IU Zi2wei 1 (1. State Key Laboratory for Modification of Chemical Fibers and Polymer Materials ,Donghua University , Shanghai 201620 , China ; 2. Research Center for Analysis and Measurement , Donghua University , Shanghai 201620 , China) Abstract :Biomolecule recognition responsive hydrogels are t he intelligent polymer materials which can rec2 ognize specific biomolecules and respond to t hem mimicking t he molecule2recognizing p rocess of life activi2 ty. The intelligent systems fabricated from t he hydrogels resemble t he biological systems with feedback and equilibrium f unctions , and t hey have a great deal of potential applications in t he fields of bioengineer2 ing and biomedicine. In t his paper , we give a detailed overview of current research in t he preparation of in2 telligent hydrogels t hat respond to specific molecules , such as glucose , enzymes , antigens , nucleic acid , etc. The application of these hydrogels in intelligent drug delivery systems is also introduced. Then t he pa2 per explains t he relationship between t he structures and f unctions of biomolecular recognition in responsive hydrogels , giving a good basis for t he development of new types of intelligent drug delivery systems. Keywords :intelligent hydrogels ; biomolecular recognition ; intelligent drug delivery system ; stimulative re2 sponse 收稿日期 :2007203202. 基金项目 :国家自然科学基金资助项目(50573009) . 维持生命的最重要的生物系统是和像保持体内 平衡这样固有的系统反馈功能紧密相连的. 例如 ,分 泌细胞释放荷尔蒙激素受生理循环系统和特定的输 入信号所调节. 这些固有的反馈系统能够感知特殊 的离子或像荷尔蒙这样的生物分子 (传感器功能) , 并且产生构象变化或者使构成系统的生物分子发生 重排从而发挥生物功能(执行器功能) . 因此 ,如果把 这些功能组合在聚合物材料中 ,就可以模仿天然的 反馈系统构建能应用于生物化学和生物医学领域的 智能系统. 能响应环境刺激而发生体积变化的智能水凝胶 是一种智能高分子材料 ,它既有传感器功能又有执 行器功能. 人们已从实验和理论角度对能感知环境 温度、p H 变化 ,光和电场等非特异刺激信号产生响 应的智能水凝胶进行了充分研究 ,这些智能水凝胶

第6期 查刘生，等：生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·39· 已在化学开关、传感器、机械化学执行器、特殊的分 D葡萄糖扩散 离系统、智能给药系统、生物反应器和人造肌肉等方 面有许多实际的用途】.模仿生物系统中的分子 识别现象，能识别特定分子而产生刺激响应性的水 凝胶是一种新型智能水凝胶.用这种智能水凝胶构 )酶促反应 建的智能系统非常类似于具有反馈和平衡功能的生 物系统，因此在生物工程和生物医学领域的应用前 景非常广阔」 (D溶胀 1葡萄糖识别响应性水凝胶 胰岛素依赖型糖尿病是由于生理性的反馈破 胰岛素渗透 坏，即由血中葡萄糖浓度所控制的胰岛素反馈机制 8/ 被破坏所引起.目前，大多数治疗为近用餐时（预料 血糖水平会升高时)注射胰岛素.从性质上讲，这种 ®：葡萄糖氧化酵，Q葡萄糖：口：葡萄糖酸 治疗是属于开放回路式.最好要求有一个自动的闭 图1基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖识别 合回路系统，它能对血液中葡萄糖浓度的变化做出 响应性水凝胶响应机理的示意图 响应，供给胰岛素，这种智能胰岛素给药系统可称为 Fig I Schematic illustration of the responsiveness 人工胰腺.葡萄糖识别响应性水凝胶是一种能识别 mechanism of glucose recognition responsive 葡萄糖分子而产生刺激响应性的智能水凝胶，它非 hydrogel based on gluco se-oxidase 常适合用于人工胰腺，在开发智能胰岛素给药系统 的基础上，他们还建立了一个能够描述葡萄糖分子 方面有明显的应用价值 识别响应性水凝胶膜稳态行为的数学模型，这个模 1.1基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖识别响应性水疑胶 型表明载有足够量的葡萄糖氧化酶的葡萄糖分子识 早期制备具有葡萄糖识别响应性水凝胶是把葡 别响应性水凝胶膜能对生理范围内的葡萄糖浓度显 萄糖氧化酶和pH刺激响应性水凝胶结合起来.葡 示出渐进的响应行为).以上介绍的含葡萄糖氧化 萄糖氧化酶可直接固定在pH刺激响应性水凝胶内 酶的葡萄糖分子识别响应性水凝胶中PH刺激响应 或固定于邻近pH刺激响应性水凝胶的另一水凝胶 性组分使用的是弱碱型聚电解质，水介质pH值随 膜内，当环境水介质中存在葡萄糖时，它被葡萄糖氧 着葡萄糖浓度的增加而下降，水凝胶发生溶胀.这类 化酶转化成葡萄糖酸，从而降低水凝胶中水的pH 葡萄糖分子识别响应性水凝胶也可制成是随着葡萄 值，使pH刺激响应性水凝胶发生溶胀.如果水凝胶 糖浓度的增加而收缩，如Peppas等I6.I在活性葡萄 中包埋有胰岛素药物，它就能响应环境介质中葡萄 糖氧化酶存在的情况下，使甲基丙烯酸(MAA)与聚 糖的浓度变化而控制胰岛素的释放，如图1所示. 乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEGMA)共聚制备的具有 Horbett等)首先将葡萄糖氧化酶包埋在由2 葡萄糖识别响应性的接枝共聚物水凝胶(PMAA~g -羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)和N,N’-二甲 PEG,在低pH值的条件下，PMAA中的羧基和 基胺基乙基甲基丙烯酸酯(DMA EMA)共聚形成的 PEG中的醚基通过氢键作用形成复合物，PMAA~g poly(HEMA-co~DMA EMA)水凝胶膜中来制备葡 PEG水凝胶处于收缩状态.而在高pH值的条件下 萄糖识别响应性胰岛素给药系统.为了使胰岛素具 因为羧基电离，形成的复合物发生离解，水凝胶发生 有很好的渗透性，他们在聚合过程中采取诱导相分 离的办法来制备多孔水凝胶膜.添加的葡萄糖被 溶胀.因此，当PMAA~gPEG水凝胶中的葡萄糖氧 化酶催化葡萄糖发生氧化反应时，产生的葡萄糖酸 葡萄糖氧化酶转化为葡萄糖酸，导致水凝胶膜中水 将导致水凝胶中微环境的pH值降低，水凝胶在低 的pH值降低，使具有pH刺激响应性的poly(HE pH值条件下由于羧基和醚基之间的氢键作用而收 MA~Co-DMA EMA)水凝胶膜产生溶胀.水凝胶膜的 缩.可以假定PMAA~gPEG水凝胶在葡萄糖存在 多孔结构使胰岛素通过溶胀膜的渗透性大大提高 下因收缩而压榨出胰岛素，显示出葡萄糖识别响应 他们把能将pH值变化转化为颜色变化的pH染料 指示剂引入到水凝胶膜中，进一步确证了葡萄糖识 性.如果在pH刺激响应性水凝胶中同时加入葡萄 糖氧化酶和过氧化氢酶，由于过氧化氢酶能催化葡 别响应性水凝胶膜中的pH变化.在这些实验结果 萄糖转化为葡萄糖酸过程中形成的HO2发生分 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

已在化学开关、传感器、机械化学执行器、特殊的分 离系统、智能给药系统、生物反应器和人造肌肉等方 面有许多实际的用途[ 1 - 2 ] . 模仿生物系统中的分子 识别现象 ,能识别特定分子而产生刺激响应性的水 凝胶是一种新型智能水凝胶. 用这种智能水凝胶构 建的智能系统非常类似于具有反馈和平衡功能的生 物系统 ,因此在生物工程和生物医学领域的应用前 景非常广阔. 1 葡萄糖识别响应性水凝胶 胰岛素依赖型糖尿病是由于生理性的反馈破 坏 ,即由血中葡萄糖浓度所控制的胰岛素反馈机制 被破坏所引起. 目前 ,大多数治疗为近用餐时 (预料 血糖水平会升高时) 注射胰岛素. 从性质上讲 ,这种 治疗是属于开放回路式. 最好要求有一个自动的闭 合回路系统 ,它能对血液中葡萄糖浓度的变化做出 响应 ,供给胰岛素 ,这种智能胰岛素给药系统可称为 人工胰腺. 葡萄糖识别响应性水凝胶是一种能识别 葡萄糖分子而产生刺激响应性的智能水凝胶 ,它非 常适合用于人工胰腺 ,在开发智能胰岛素给药系统 方面有明显的应用价值. 111 基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖识别响应性水凝胶 早期制备具有葡萄糖识别响应性水凝胶是把葡 萄糖氧化酶和 p H 刺激响应性水凝胶结合起来. 葡 萄糖氧化酶可直接固定在 p H 刺激响应性水凝胶内 或固定于邻近 p H 刺激响应性水凝胶的另一水凝胶 膜内 ,当环境水介质中存在葡萄糖时 ,它被葡萄糖氧 化酶转化成葡萄糖酸 ,从而降低水凝胶中水的 p H 值 ,使 p H 刺激响应性水凝胶发生溶胀. 如果水凝胶 中包埋有胰岛素药物 ,它就能响应环境介质中葡萄 糖的浓度变化而控制胰岛素的释放 ,如图 1 所示. Horbett 等[3 ] 首先将葡萄糖氧化酶包埋在由 2 - 羟乙基甲基丙烯酸酯 ( HEMA) 和 N , N’- 二甲 基胺基乙基甲基丙烯酸酯 (DMA EMA) 共聚形成的 poly ( HEMA2co2DMA EMA) 水凝胶膜中来制备葡 萄糖识别响应性胰岛素给药系统. 为了使胰岛素具 有很好的渗透性 ,他们在聚合过程中采取诱导相分 离的办法来制备多孔水凝胶膜[ 4 ] . 添加的葡萄糖被 葡萄糖氧化酶转化为葡萄糖酸 ,导致水凝胶膜中水 的 p H 值降低 ,使具有 p H 刺激响应性的 poly ( HE2 MA2co2DMA EMA) 水凝胶膜产生溶胀. 水凝胶膜的 多孔结构使胰岛素通过溶胀膜的渗透性大大提高. 他们把能将 p H 值变化转化为颜色变化的 p H 染料 指示剂引入到水凝胶膜中 ,进一步确证了葡萄糖识 别响应性水凝胶膜中的 p H 变化. 在这些实验结果 图 1 基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖识别 响应性水凝胶响应机理的示意图 Fig11 Schematic illustration of the responsiveness mechanism of glucose recognition responsive hydrogel based on glucose2oxidase 的基础上 ,他们还建立了一个能够描述葡萄糖分子 识别响应性水凝胶膜稳态行为的数学模型 ,这个模 型表明载有足够量的葡萄糖氧化酶的葡萄糖分子识 别响应性水凝胶膜能对生理范围内的葡萄糖浓度显 示出渐进的响应行为[5 ] . 以上介绍的含葡萄糖氧化 酶的葡萄糖分子识别响应性水凝胶中 p H 刺激响应 性组分使用的是弱碱型聚电解质 ,水介质 p H 值随 着葡萄糖浓度的增加而下降 ,水凝胶发生溶胀. 这类 葡萄糖分子识别响应性水凝胶也可制成是随着葡萄 糖浓度的增加而收缩 ,如 Peppas 等[6 - 8 ]在活性葡萄 糖氧化酶存在的情况下 ,使甲基丙烯酸(MAA) 与聚 乙二醇单甲基丙烯酸酯 (PEGMA) 共聚制备的具有 葡萄糖识别响应性的接枝共聚物水凝胶 (PMAA2g2 PEG) ,在低 p H 值的条件下 , PMAA 中的羧基和 PEG中的醚基通过氢键作用形成复合物 ,PMAA2g2 PEG水凝胶处于收缩状态. 而在高 p H 值的条件下 因为羧基电离 ,形成的复合物发生离解 ,水凝胶发生 溶胀. 因此 ,当 PMAA2g2PEG水凝胶中的葡萄糖氧 化酶催化葡萄糖发生氧化反应时 ,产生的葡萄糖酸 将导致水凝胶中微环境的 p H 值降低 ,水凝胶在低 p H 值条件下由于羧基和醚基之间的氢键作用而收 缩. 可以假定 PMAA2g2PEG 水凝胶在葡萄糖存在 下因收缩而压榨出胰岛素 ,显示出葡萄糖识别响应 性. 如果在 p H 刺激响应性水凝胶中同时加入葡萄 糖氧化酶和过氧化氢酶 ,由于过氧化氢酶能催化葡 萄糖转化为葡萄糖酸过程中形成的 H2 O2 发生分 第 6 期 查刘生 ,等 :生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·39 ·

·40 智能系统学报 第2卷 解，促使水凝胶微环境中的葡萄糖更快和更有效地 响应性水凝胶1.在ConA存在的条件下，将甲基 转化为葡萄糖酸： 丙烯酸(2-葡萄糖氧基)乙酯(GEMA)单体以及交联 葡萄糖+H20+O 葡萄鹅氧化酶葡萄糖酸+H0:, 剂共聚，制备出含有ConA的聚甲基丙烯酸(2葡 过氧化氢醇2H,0+0: 萄糖氧基)乙酯(poly(GEMA)水凝胶(ConA/po 2H2O2 1y(GEMA)水凝胶)，其中交联密度随着ConA用 过氧化氢酶使HO2分解产生的氧气还可以补 量的增多而增加，表明ConA扮演着交联剂的角 救生理条件下水凝胶中氧的损耗，从而稳定葡萄糖 色.将该水凝胶浸渍在含葡萄糖的水溶液中，发现凝 氧化酶的活性.Podual和Peppas等9.21在葡萄糖 胶会溶胀，溶胀度随葡萄糖浓度增加而升高.通过测 氧化酶和过氧化氢酶存在的情况下，用聚乙二醇双 试压缩弹性率，发现凝胶的交联度随着葡萄糖浓度 甲基丙烯酸酯(PEGDMA)做交联剂，将DMAEMA 的升高而下降，这是由于与ConA结合的对象从水 和PEGMA共聚制得PDMA EMA-gPEG接枝共 凝胶的侧链葡萄糖基变为游离的葡萄糖，因此Co 聚物水凝胶.水凝胶中载有的过氧化氢酶具有促进 A便不能起到交联点的作用（见图2）.Nakamae 葡萄糖向葡萄糖酸转化的能力，因此提高了水凝胶 等81研究了ConA/Poly(GEMA)水凝胶对不同糖 对葡萄糖产生识别响应的溶胀比和溶胀速率，Kang 分子的识别作用，结果发现ConA/poly(GEMA) 等]先通过与丙烯酰氯反应使葡萄糖氧化酶和过水凝胶对葡萄糖和甘露糖有分子识别响应性，而对 氧化氢酶分别接上乙烯基基团，然后与磺酰胺类单 半乳糖没有分子识别响应性，这是因为ConA只对 体和N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)共聚制备 单糖产生结合作用， 葡萄糖识别响应性水凝胶.这种水凝胶的最大特点 是在温度为37℃，pH值为7.4的生理条件下，响应 葡萄糖浓度的变化会发生可逆的溶胀和收缩，而且 响应非常灵敏，不存在滞后现象 还有一些含葡萄糖氧化酶的葡萄糖识别响应性 水凝胶不是基于pH刺激响应性水凝胶，如Tomoa- 的：伴刀豆球蛋白 。一：聚甲基内烯酸(2-葡萄糖基)乙酯 k等]用甲基丙烯酰基乙氧基磷酸胆碱酯为单体制 ·:葡萄糖 备了一种含葡萄糖氧化酶的葡萄糖识别响应性水凝 图2ConA/poly(GEMA)水凝胶产生葡萄糖 胶.这种水凝胶的特点是葡萄糖和葡萄糖氧化酶之 识别响应性的示意图 间发生的酶促反应产生的HO2可以使水凝胶发生 Fig 2 Schematic illustration of glucose recognition 降解.降解的机理被认为是聚2甲丙烯酰基乙氧基 responsiveness in a Con A/poly(GEMA)hydrogel 磷酸胆碱的主链发生了断裂.而且降解程度主要与 为避免包埋有ConA的水凝胶在溶胀-收缩 H2O2的浓度有关.因此这种水凝胶可用于葡萄糖 过程中发生ConA泄漏的问题，Miyata等u]首先 敏感的胰岛素释放 将ConA分子接上乙烯基基团，然后在poly(GE 1.2基于伴刀豆球蛋白A的葡萄糖识别响应性水凝胶 MA)的存在下，通过与其他单体和交联剂发生自由 伴刀豆球蛋白A(concanavalin A,ConA)是一 基聚合反应，形成具有互穿聚合物网络(IPN)结构 种能与细胞表面的糖蛋白、糖脂具有结合作用的蛋 的水凝胶.连接在聚合物网络上的ConA侧基与 白质，它有4个能和葡萄糖结合的部位，非常适合于 构建葡萄糖识别响应性智能系统.Brownlee等a和 poly(GEMA)侧链上的葡萄糖基产生结合作用，形 Kim等1s,161是用ConA研制葡萄糖识别响应性胰 成物理交联点.同样地，游离的葡萄糖比聚合物侧链 岛素释放系统的开拓者.他们首先用葡萄糖对胰岛 上的葡萄糖基对连接在聚合物网络上的ConA侧 素进行修饰，合成了能与ConA形成复合物的葡萄 基有更强的结合作用，导致水凝胶中物理交联点发 糖修饰型胰岛素.体系内存在游离的葡萄糖时，游离 生解离，水凝胶对葡萄糖产生识别响应性溶胀.由于 葡萄糖、葡萄糖修饰型胰岛素与ConA之间形成复 该水凝胶中ConA连接在聚合物网络上，因此不存 合物具有竞争性.由于游离葡萄糖与ConA之间的 在ConA泄漏的问题，因此具有更好的葡萄糖识别 结合力较强，因此，葡萄糖修饰型胰岛素便被释放出 可逆响应性.最近Tanna等2o]用甲基丙烯酸葡聚糖 来.另外，利用ConA能与葡萄糖结合的特征，可在 酯(dex-MA)和接枝有甲基丙烯酰胺基的ConA 高分子的侧链上引入葡萄糖，利用其与C0nA形成 (ConA-MA)在光引发下聚合形成具有葡萄糖识别 复合物而产生交联点的原理，可以制成葡萄糖识别 响应性的水凝胶，体外扩散实验结果表明，水凝胶能 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

解 ,促使水凝胶微环境中的葡萄糖更快和更有效地 转化为葡萄糖酸 : 葡萄糖 + H2 O + O2 葡萄糖氧化酶 葡萄糖酸 + H2 O2 , 2 H2 O2 过氧化氢酶 2 H2 O + O2 . 过氧化氢酶使 H2 O2 分解产生的氧气还可以补 救生理条件下水凝胶中氧的损耗 ,从而稳定葡萄糖 氧化酶的活性. Podual 和 Peppas 等[9 - 12 ] 在葡萄糖 氧化酶和过氧化氢酶存在的情况下 ,用聚乙二醇双 甲基丙烯酸酯(PEGDMA) 做交联剂 ,将 DMA EMA 和 PEGMA 共聚制得 PDMA EMA2g2PEG 接枝共 聚物水凝胶. 水凝胶中载有的过氧化氢酶具有促进 葡萄糖向葡萄糖酸转化的能力 ,因此提高了水凝胶 对葡萄糖产生识别响应的溶胀比和溶胀速率. Kang 等[13 ]先通过与丙烯酰氯反应使葡萄糖氧化酶和过 氧化氢酶分别接上乙烯基基团 ,然后与磺酰胺类单 体和 N , N - 二甲基丙烯酰胺 (DMAAm) 共聚制备 葡萄糖识别响应性水凝胶. 这种水凝胶的最大特点 是在温度为 37 ℃,p H 值为 714 的生理条件下 ,响应 葡萄糖浓度的变化会发生可逆的溶胀和收缩 ,而且 响应非常灵敏 ,不存在滞后现象. 还有一些含葡萄糖氧化酶的葡萄糖识别响应性 水凝胶不是基于 p H 刺激响应性水凝胶 ,如 Tomoa2 ki 等[8 ]用甲基丙烯酰基乙氧基磷酸胆碱酯为单体制 备了一种含葡萄糖氧化酶的葡萄糖识别响应性水凝 胶. 这种水凝胶的特点是葡萄糖和葡萄糖氧化酶之 间发生的酶促反应产生的 H2 O2 可以使水凝胶发生 降解. 降解的机理被认为是聚 22甲丙烯酰基乙氧基 磷酸胆碱的主链发生了断裂. 而且降解程度主要与 H2 O2 的浓度有关. 因此这种水凝胶可用于葡萄糖 敏感的胰岛素释放. 112 基于伴刀豆球蛋白 A 的葡萄糖识别响应性水凝胶 伴刀豆球蛋白 A (concanavalin A ,Con A) 是一 种能与细胞表面的糖蛋白、糖脂具有结合作用的蛋 白质 ,它有 4 个能和葡萄糖结合的部位 ,非常适合于 构建葡萄糖识别响应性智能系统. Brownlee 等[14 ]和 Kim 等[15 - 16 ]是用 Con A 研制葡萄糖识别响应性胰 岛素释放系统的开拓者. 他们首先用葡萄糖对胰岛 素进行修饰 ,合成了能与 Con A 形成复合物的葡萄 糖修饰型胰岛素. 体系内存在游离的葡萄糖时 ,游离 葡萄糖、葡萄糖修饰型胰岛素与 Con A 之间形成复 合物具有竞争性. 由于游离葡萄糖与 Con A 之间的 结合力较强 ,因此 ,葡萄糖修饰型胰岛素便被释放出 来. 另外 ,利用 Con A 能与葡萄糖结合的特征 ,可在 高分子的侧链上引入葡萄糖 ,利用其与 Con A 形成 复合物而产生交联点的原理 ,可以制成葡萄糖识别 响应性水凝胶[17 ] . 在 Con A 存在的条件下 ,将甲基 丙烯酸(22葡萄糖氧基) 乙酯( GEMA) 单体以及交联 剂共聚 ,制备出含有 Con A 的聚甲基丙烯酸 (22葡 萄糖氧基) 乙酯(poly ( GEMA) ) 水凝胶(Con A/ po2 ly ( GEMA) 水凝胶) ,其中交联密度随着 Con A 用 量的增多而增加 ,表明 Con A 扮演着交联剂的角 色. 将该水凝胶浸渍在含葡萄糖的水溶液中 ,发现凝 胶会溶胀 ,溶胀度随葡萄糖浓度增加而升高. 通过测 试压缩弹性率 ,发现凝胶的交联度随着葡萄糖浓度 的升高而下降 ,这是由于与 Con A 结合的对象从水 凝胶的侧链葡萄糖基变为游离的葡萄糖 ,因此 Con A 便不能起到交联点的作用 (见图 2) . Nakamae 等[18 ]研究了 Con A/ Poly ( GEMA) 水凝胶对不同糖 分子的识别作用 ,结果发现 Con A/ poly ( GEMA) 水凝胶对葡萄糖和甘露糖有分子识别响应性 ,而对 半乳糖没有分子识别响应性 ,这是因为 Con A 只对 单糖产生结合作用. 图 2 Con A/ poly( GEMA) 水凝胶产生葡萄糖 识别响应性的示意图 Fig12 Schematic illustration of glucose recognition responsiveness in a Con A/ poly( GEMA) hydrogel 为避免包埋有 Con A 的水凝胶在溶胀 - 收缩 过程中发生 Con A 泄漏的问题 ,Miyata 等[ 19 ] 首先 将 Con A 分子接上乙烯基基团 ,然后在 poly ( GE2 MA) 的存在下 ,通过与其他单体和交联剂发生自由 基聚合反应 ,形成具有互穿聚合物网络 ( IPN) 结构 的水凝胶. 连接在聚合物网络上的 Con A 侧基与 poly ( GEMA) 侧链上的葡萄糖基产生结合作用 ,形 成物理交联点. 同样地 ,游离的葡萄糖比聚合物侧链 上的葡萄糖基对连接在聚合物网络上的 Con A 侧 基有更强的结合作用 ,导致水凝胶中物理交联点发 生解离 ,水凝胶对葡萄糖产生识别响应性溶胀. 由于 该水凝胶中 Con A 连接在聚合物网络上 ,因此不存 在 Con A 泄漏的问题 ,因此具有更好的葡萄糖识别 可逆响应性. 最近 Tanna 等[20 ]用甲基丙烯酸葡聚糖 酯 ( dex2MA) 和接枝有甲基丙烯酰胺基的 Con A (Con A2MA) 在光引发下聚合形成具有葡萄糖识别 响应性的水凝胶 ,体外扩散实验结果表明 ,水凝胶能 ·40 · 智 能 系 统 学 报 第 2 卷

第6期 查刘生，等：生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·41· 多次可逆地响应葡萄糖浓度的变化释放胰岛素， 复合物用作葡萄糖识别响应性胰岛素释放系统还不 Park等21，]制备了一种能响应葡萄糖浓度变 能达到实用目的，因为在生理pH=7.4的条件下该 化发生溶胶-凝胶(sol-gel)可逆相转变的新型水凝 复合物是不稳定的.为此有人2]将氨基基团引入到 胶.他们将乙烯基吡咯烷酮·丙烯基葡萄糖共聚物 聚合物中或引入到苯硼酸基团附近，同时具有苯硼 水溶液与ConA混合后，因葡萄糖侧基与ConA结 酸基团和氨基基团的poly(NVP-co-PBA)/PVA复 合而立即变成水凝胶.当加入浓度至少为葡萄糖侧 合物水凝胶可被用来制备能用于生理pH环境下的 基浓度4倍的游离葡萄糖时，该水凝胶发生sogl 新型葡萄糖识别响应性胰岛素输送系统2] 相转变变为溶胶，并且这种转变具有可逆性，重复 另外，利用PBA在荷电态与非荷电态之间的变 10几次没有出现任何问题.他们2)还用扩散池研究 化也可建立葡萄糖识别响应性智能系统.PBA在荷 了作为模型蛋白质药物的溶菌酶和胰岛素通过葡萄 电态和非荷电态之间存在平衡，非荷电态PBA和 糖识别响应性水凝胶膜的释放行为，含葡萄糖侧基 葡萄糖形成的复合物因易于水解而不稳定，而荷电 的聚合物和CoA混合后放在池子的给体腔和受 态PBA却能与葡萄糖形成稳定的复合物（见图3）. 体腔之间模型蛋白质从受体腔到给体腔的释放速 荷电态PBA与葡萄糖形成稳定的复合物后，会导致 率强烈地依赖于游离的葡萄糖浓度.他们的研究结 平衡向荷电态PBA增加的方向移动.所以，随着体 果表明葡萄糖识别响应的s0gl相转变可以用来系中葡萄糖浓度的增加，荷电态PBA的浓度上升， 构建葡萄糖敏感的胰岛素智能给药系统.You从而引起侧链具有PBA基团的聚合物在水中的溶 等24]合成了一种亲水的两嵌段共聚物PEGb 解度增大.用该聚合物形成的水凝胶会随着水介质 PGEA,其中PEG为聚乙二醇链段，PGEA为聚(2- 中葡萄糖浓度的改变而发生溶胀或收缩，产生葡萄 葡萄糖基氧乙基丙烯酸酯)链段，它们都具有亲水 糖识别响应性.Kataoka等2)用N,心二甲基丙烯 性.但当PGEA链段中的葡萄糖侧基与ConA结合 酰胺和PBA合成了一种共聚物，该聚合物在 后它变为疏水链段，致使结合了ConA的两亲性两 pH=7.4的缓冲溶液中的最低临界溶解温度 嵌段共聚物PEGb-PGEA/ConA在水中聚集形成 (LCST)约为27℃.没有PBA基团的共聚物不存在 聚合物纳米微球.如果在水介质中加入游离的葡萄 LCST,表明PBA基团对聚合物LCST的出现有重 糖时，由于竞争结合作用，与PGEA链段结合的 要作用.带PBA基团共聚物的LCST随着葡萄糖浓 ConA发生解离，聚合物纳米微球解聚形成水溶性 度的增加而连续上升，这是由于荷电PBA基团的增 聚合物.该聚合物纳米微球作为对葡萄糖有识别响 多导致聚合物的亲水性提高，而荷电PBA基团的增 应性的药物输送载体有良好的应有前景」 多又是由于PBA基团和葡萄糖形成复合物造成的. 1.3基于苯硼酸的葡萄糖识别响应性水凝胶 上文介绍的2类葡萄糖识别响应性水凝胶均基 (萄 于如葡萄糖氧化酶和ConA等具有生物活性的蛋 OH O 白质，下面介绍的一类则完全基于人工合成材料.苯 硼酸(PBA)及其衍生物在水溶液中可与多羟基化合 OH OH 物结合，将结合位点作为交联点可用来构建葡萄糖 OH O OH 识别响应性水凝胶.Kitano等2s,261通过N乙烯基 缅萄 2-吡咯烷酮(NVP)与3（丙烯酰胺基）苯硼酸 非荷电态 阴离子态 (PBA)共聚合成了侧链带苯硼酸基团的共聚物(po Iy(NVP-co-PBA).poly(NVP-co-PBA)和聚乙烯醇 图3（烷基酰胺）苯硼酸结合葡萄糖的反应式 (PVA)会形成复合物，因此，利用PVA和葡萄糖 Fig 3 Equation of binding of (alkylamido) 与poly(NVP-co-PBA)之间形成复合物的竞争作 phenylboronic acid with glucose 用，可被用来建构葡萄糖识别响应性系统.poy 基于带PBA基团聚合物的溶解性能响应葡萄 (NV P-co-PBA)/PVA复合物的形成和解离可通过 糖的浓度变化而发生改变，Kataoka等29用N-异丙 观察粘度的变化来研究.粘度测量结果表明，没有葡 基丙烯酰胺(NIPAM)和PBA共聚制备了具有葡萄 萄糖存在的情况下，poly(NVP-co-PBA)和PVA之 糖识别响应性的水凝胶.该水凝胶能明显地响应外 间形成了复合物，然而在葡萄糖存在的情况下，复合 物发生解离.但直接将poly(NVP-co-PBA)/PVA 界葡萄糖浓度的变化而释放胰岛素.当缓冲溶液中 葡萄糖浓度低于1gL时，水凝胶不释放胰岛素，而 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

多次可逆地响应葡萄糖浓度的变化释放胰岛素. Park 等[21 - 22 ]制备了一种能响应葡萄糖浓度变 化发生溶胶 - 凝胶(sol2gel) 可逆相转变的新型水凝 胶. 他们将乙烯基吡咯烷酮 - 丙烯基葡萄糖共聚物 水溶液与 Con A 混合后 ,因葡萄糖侧基与 Con A 结 合而立即变成水凝胶. 当加入浓度至少为葡萄糖侧 基浓度 4 倍的游离葡萄糖时 ,该水凝胶发生 sol2gel 相转变变为溶胶 ,并且这种转变具有可逆性 ,重复 10 几次没有出现任何问题. 他们[23 ]还用扩散池研究 了作为模型蛋白质药物的溶菌酶和胰岛素通过葡萄 糖识别响应性水凝胶膜的释放行为 ,含葡萄糖侧基 的聚合物和 Con A 混合后放在池子的给体腔和受 体腔之间 ,模型蛋白质从受体腔到给体腔的释放速 率强烈地依赖于游离的葡萄糖浓度. 他们的研究结 果表明葡萄糖识别响应的 sol2gel 相转变可以用来 构建葡萄糖敏感的胰岛素智能给药系统. You 等[24 ] 合成了一种亲水的两嵌段共聚物 PEG2b2 PGEA ,其中 PEG为聚乙二醇链段 ,PGEA 为聚 (22 葡萄糖基氧乙基丙烯酸酯) 链段 ,它们都具有亲水 性. 但当 PGEA 链段中的葡萄糖侧基与 Con A 结合 后它变为疏水链段 ,致使结合了 Con A 的两亲性两 嵌段共聚物 PEG2b2PGEA/ Con A 在水中聚集形成 聚合物纳米微球. 如果在水介质中加入游离的葡萄 糖时 ,由于竞争结合作用 ,与 PGEA 链段结合的 Con A 发生解离 ,聚合物纳米微球解聚形成水溶性 聚合物. 该聚合物纳米微球作为对葡萄糖有识别响 应性的药物输送载体有良好的应有前景. 113 基于苯硼酸的葡萄糖识别响应性水凝胶 上文介绍的 2 类葡萄糖识别响应性水凝胶均基 于如葡萄糖氧化酶和 Con A 等具有生物活性的蛋 白质 ,下面介绍的一类则完全基于人工合成材料. 苯 硼酸(PBA) 及其衍生物在水溶液中可与多羟基化合 物结合 ,将结合位点作为交联点可用来构建葡萄糖 识别响应性水凝胶. Kitano 等[25 - 26 ] 通过 N2乙烯基2 22吡咯烷 酮 ( NVP) 与 32( 丙 烯 酰 胺 基) 苯 硼 酸 (PBA) 共聚合成了侧链带苯硼酸基团的共聚物(po2 ly (NV P2co2PBA) . poly (NVP2co2PBA) 和聚乙烯醇 (PVA) 会形成复合物 , 因此 ,利用 PVA 和葡萄糖 与 poly ( NV P2co2PBA) 之间形成复合物的竞争作 用 ,可被用来建构葡萄糖识别响应性系统. poly (NVP2co2PBA) / PVA 复合物的形成和解离可通过 观察粘度的变化来研究. 粘度测量结果表明 ,没有葡 萄糖存在的情况下 ,poly (NV P2co2PBA) 和 PVA 之 间形成了复合物 ,然而在葡萄糖存在的情况下 ,复合 物发生解离. 但直接将 poly ( NVP2co2PBA) / PVA 复合物用作葡萄糖识别响应性胰岛素释放系统还不 能达到实用目的 ,因为在生理p H = 714的条件下该 复合物是不稳定的. 为此有人[27 ]将氨基基团引入到 聚合物中或引入到苯硼酸基团附近 ,同时具有苯硼 酸基团和氨基基团的 poly (NVP2co2PBA) / PVA 复 合物水凝胶可被用来制备能用于生理 p H 环境下的 新型葡萄糖识别响应性胰岛素输送系统[28 ] . 另外 ,利用 PBA 在荷电态与非荷电态之间的变 化也可建立葡萄糖识别响应性智能系统. PBA 在荷 电态和非荷电态之间存在平衡 , 非荷电态 PBA 和 葡萄糖形成的复合物因易于水解而不稳定 ,而荷电 态 PBA 却能与葡萄糖形成稳定的复合物(见图 3) . 荷电态 PBA 与葡萄糖形成稳定的复合物后 ,会导致 平衡向荷电态 PBA 增加的方向移动. 所以 ,随着体 系中葡萄糖浓度的增加 ,荷电态 PBA 的浓度上升 , 从而引起侧链具有 PBA 基团的聚合物在水中的溶 解度增大. 用该聚合物形成的水凝胶会随着水介质 中葡萄糖浓度的改变而发生溶胀或收缩 ,产生葡萄 糖识别响应性. Kataoka 等[27 ] 用 N , N2二甲基丙烯 酰胺 和 PBA 合 成 了 一 种 共 聚 物 , 该 聚 合 物 在 p H = 7. 4 的 缓 冲 溶 液 中 的 最 低 临 界 溶 解 温 度 (LCST) 约为27 ℃. 没有 PBA 基团的共聚物不存在 LCST , 表明 PBA 基团对聚合物 LCST 的出现有重 要作用. 带 PBA 基团共聚物的 LCST 随着葡萄糖浓 度的增加而连续上升 ,这是由于荷电 PBA 基团的增 多导致聚合物的亲水性提高 ,而荷电 PBA 基团的增 多又是由于 PBA 基团和葡萄糖形成复合物造成的. 图 3 (烷基酰胺) 苯硼酸结合葡萄糖的反应式 Fig13 Equation of binding of (alkylamido) phenylboronic acid with glucose 基于带 PBA 基团聚合物的溶解性能响应葡萄 糖的浓度变化而发生改变 , Kataoka 等[29 ]用 N2异丙 基丙烯酰胺(N IPAM) 和 PBA 共聚制备了具有葡萄 糖识别响应性的水凝胶. 该水凝胶能明显地响应外 界葡萄糖浓度的变化而释放胰岛素. 当缓冲溶液中 葡萄糖浓度低于 1 g/ L 时 ,水凝胶不释放胰岛素 ,而 第 6 期 查刘生 ,等 :生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·41 ·

·42 智能系统学报 第2卷 当葡萄糖浓度达到3gL时，会出现明显的胰岛素 具有偶氮还原酶识别响应性.他们用酸性共聚单体 释放现象.并通过来回改变环境中的葡萄糖浓度，成 和芳香族偶氮交联剂制备水凝胶，水凝胶既有pH 功地实现了从水凝胶中脉冲式释放胰岛素的目的. 识别响应性又有偶氮还原酶识别响应性.这种水凝 这些研究结果表明，可在不使用像蛋白质这样生物 胶在低pH环境中的溶胀比很小，可避免蛋白质药 组分的情况下，通过PBA和葡萄糖形成复合物来构 物在胃中被蛋白酶分解掉.但当水凝胶进入偏碱性 建葡萄糖识别响应性的胰岛素释放系统.带PBA基 的肠道中时，由于羧酸基团的离子化会发生溶胀，同 团的聚合物不仅能形成具有葡萄糖识别响应性的水 时结肠中的偶氮还原酶能接近溶胀了的水凝胶中的 凝胶，而且能形成具有葡萄糖识别响应性的微凝胶 交联点，使其降解并释放蛋白质药物，这是把酶识别 或聚合物空心微囊，在生物医学领域有更广的应用 响应性和pH识别响应性结合起来实现药物定点输 范围.La即eyre等Io采用沉淀聚合法使NIPAM和 送的典型例子 PBA共聚形成单分散性好的微凝胶，微凝胶在生理 医学领域中往往要求刺激响应性水凝胶能同时 浓度下对葡萄糖有识别响应性.Geest等s川首先合 感知几种疾病引起的生理变化.Yu等3]制备了必 成带苯硼酸基团的聚电解质，然后在胶体粒子模板 须在2种酶同时存在的情况下发生降解的双酶识别 存在的情况下通过层层组装(layer-by-layer self-as- 响应性水凝胶，他们采用带多肽端基的PEG与葡萄 sembly)形成核壳结构微球，最后除去模板内核形成糖为原料，形成的水凝胶具有IPN结构.只有当能 含PBA的聚合物空心微囊.该微囊对分散介质中的 水解PEG上多肽的木瓜蛋白酶和能分解葡聚糖的 葡萄糖产生识别响应性而发生解离，如果作为胰岛 葡萄糖酶同时存在时，水凝胶才能发生降解，其中任 素载体，将起到响应葡萄糖浓度变化而释放胰岛素 何一种酶单独存在都不会产生降解作用，见图4. 的目的 000 2蛋白质识别响应性水凝胶 0000 VWWWW 0o00 2.1酶识别响应性水凝胶 000●● 可生物降解聚合物在生物医学领域里由于它们 单一刺激 ●0● 在组织工程和药物输送系统等方面的潜在应用而变 药物释放：关 得越来越重要.由于一些可生物降解聚合物能被某 些特定的酶降解，所以用可生物降解聚合物能制备 酶识别响应性水凝胶.一些酶可以作为重要的诊断 VAMA 信号用来监控某些生理变化，特定器官中这些特定 的酶已成为药物定点输送的有用信号.所以，酶识别 双重刺激 响应性水凝胶有望用于酶传感器和酶识别响应性药 药物释放：开 物输送系统」 主要存在于结肠中的微生物酶，可作为结肠定 图4只有2种刺激同时存在时 点药物输送的信号.Hovgaard等1根据结肠中的 水凝胶才能降解的示意图 葡聚糖酶能降解葡聚糖的现象，采用二异氰酸酯为 Fig 4 Schematic illustration of degradation of hydrogel 交联剂制备了能用于结肠靶向药物输送的葡聚糖水 in the simultaneous presence of dual stimuli 凝胶.体外实验结果观察到，在葡聚糖酶未存在的情 水凝胶的这种双酶识别响应性能发挥自动防故 况下，药物只是通过简单的扩散过程从葡聚糖水凝 障的作用，可以确保药物在特定的病灶组织释放.另 胶中释放出来.而在葡聚糖酶存在的情况下，药物主 外，双酶识别响应性水凝胶也可在明胶的溶胶·凝 要通过葡聚糖的降解来释放.因此，可以认为葡聚糖 胶转变温度(Ttrans)之下通过明胶和甲基丙烯酸葡 水凝胶对葡聚糖酶具有识别响应性，有望用于结肠 聚糖酯的顺序交联而制得o).Ttrans之下温度制得 定点药物输送的智能系统.偶氮还原酶是结肠中微 的明胶葡聚糖IPN水凝胶在a-糜蛋白酶和葡聚糖 生物菌群产生的一种酶，也可用于结肠定点药物输 酶都存在时才能发生降解，而在高于Ttrans温度时 送.为了构建结肠定点药物输送系统，Kopecek 制备的水凝胶没有这种效果.这些研究结果表明，双 等33,381使用了能被偶氮还原酶降解的含偶氮键的 酶识别响应性水凝胶的降解行为主要由水凝胶的 芳香族化合物作为水凝胶的交联剂，形成的水凝胶 IPN结构控制，也就是化学结构不同的聚合物网络 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

当葡萄糖浓度达到 3 g/ L 时 ,会出现明显的胰岛素 释放现象. 并通过来回改变环境中的葡萄糖浓度 ,成 功地实现了从水凝胶中脉冲式释放胰岛素的目的. 这些研究结果表明 ,可在不使用像蛋白质这样生物 组分的情况下 ,通过 PBA 和葡萄糖形成复合物来构 建葡萄糖识别响应性的胰岛素释放系统. 带 PBA 基 团的聚合物不仅能形成具有葡萄糖识别响应性的水 凝胶 ,而且能形成具有葡萄糖识别响应性的微凝胶 或聚合物空心微囊 ,在生物医学领域有更广的应用 范围. Lapeyre 等[30 ] 采用沉淀聚合法使 NIPAM 和 PBA 共聚形成单分散性好的微凝胶 ,微凝胶在生理 浓度下对葡萄糖有识别响应性. Geest 等[ 31 ] 首先合 成带苯硼酸基团的聚电解质 ,然后在胶体粒子模板 存在的情况下通过层层组装(layer2by2layer self2as2 sembly) 形成核壳结构微球 ,最后除去模板内核形成 含 PBA 的聚合物空心微囊. 该微囊对分散介质中的 葡萄糖产生识别响应性而发生解离 ,如果作为胰岛 素载体 ,将起到响应葡萄糖浓度变化而释放胰岛素 的目的. 2 蛋白质识别响应性水凝胶 211 酶识别响应性水凝胶 可生物降解聚合物在生物医学领域里由于它们 在组织工程和药物输送系统等方面的潜在应用而变 得越来越重要. 由于一些可生物降解聚合物能被某 些特定的酶降解 ,所以用可生物降解聚合物能制备 酶识别响应性水凝胶. 一些酶可以作为重要的诊断 信号用来监控某些生理变化 ,特定器官中这些特定 的酶已成为药物定点输送的有用信号. 所以 ,酶识别 响应性水凝胶有望用于酶传感器和酶识别响应性药 物输送系统. 主要存在于结肠中的微生物酶 ,可作为结肠定 点药物输送的信号. Hovgaard 等[32 ] 根据结肠中的 葡聚糖酶能降解葡聚糖的现象 ,采用二异氰酸酯为 交联剂制备了能用于结肠靶向药物输送的葡聚糖水 凝胶. 体外实验结果观察到 ,在葡聚糖酶未存在的情 况下 ,药物只是通过简单的扩散过程从葡聚糖水凝 胶中释放出来. 而在葡聚糖酶存在的情况下 ,药物主 要通过葡聚糖的降解来释放. 因此 ,可以认为葡聚糖 水凝胶对葡聚糖酶具有识别响应性 ,有望用于结肠 定点药物输送的智能系统. 偶氮还原酶是结肠中微 生物菌群产生的一种酶 ,也可用于结肠定点药物输 送. 为了 构建结 肠定点药 物输送系 统 , Kopecek 等[33 - 38 ]使用了能被偶氮还原酶降解的含偶氮键的 芳香族化合物作为水凝胶的交联剂 ,形成的水凝胶 具有偶氮还原酶识别响应性. 他们用酸性共聚单体 和芳香族偶氮交联剂制备水凝胶 ,水凝胶既有 p H 识别响应性又有偶氮还原酶识别响应性. 这种水凝 胶在低 p H 环境中的溶胀比很小 ,可避免蛋白质药 物在胃中被蛋白酶分解掉. 但当水凝胶进入偏碱性 的肠道中时 ,由于羧酸基团的离子化会发生溶胀 ,同 时结肠中的偶氮还原酶能接近溶胀了的水凝胶中的 交联点 ,使其降解并释放蛋白质药物 ,这是把酶识别 响应性和 p H 识别响应性结合起来实现药物定点输 送的典型例子. 医学领域中往往要求刺激响应性水凝胶能同时 感知几种疾病引起的生理变化. Yui 等[39 ] 制备了必 须在 2 种酶同时存在的情况下发生降解的双酶识别 响应性水凝胶 ,他们采用带多肽端基的 PEG与葡萄 糖为原料 ,形成的水凝胶具有 IPN 结构. 只有当能 水解 PEG上多肽的木瓜蛋白酶和能分解葡聚糖的 葡萄糖酶同时存在时 ,水凝胶才能发生降解 ,其中任 何一种酶单独存在都不会产生降解作用 ,见图 4. 图 4 只有 2 种刺激同时存在时 水凝胶才能降解的示意图 Fig14 Schematic illustration of degradation of hydrogel in the simultaneous presence of dual stimuli 水凝胶的这种双酶识别响应性能发挥自动防故 障的作用 ,可以确保药物在特定的病灶组织释放. 另 外 ,双酶识别响应性水凝胶也可在明胶的溶胶 - 凝 胶转变温度( Ttrans) 之下通过明胶和甲基丙烯酸葡 聚糖酯的顺序交联而制得[40 ] . Ttrans 之下温度制得 的明胶2葡聚糖 IPN 水凝胶在α2糜蛋白酶和葡聚糖 酶都存在时才能发生降解 ,而在高于 Ttrans 温度时 制备的水凝胶没有这种效果. 这些研究结果表明 ,双 酶识别响应性水凝胶的降解行为主要由水凝胶的 IPN 结构控制 ,也就是化学结构不同的聚合物网络 ·42 · 智 能 系 统 学 报 第 2 卷

第6期 查刘生，等：生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·43· 之间的物理缠结.当α-糜蛋白酶和葡聚糖酶都存在 用抗原-抗体之间的结合作为水凝胶的交联点来制 时，用作药物微储存器的脂质体微球可从双酶识别 备抗原识别响应性水凝胶.Miyata等a]用-琥珀 响应性水凝胶中释放出来，而只有其中一种酶单独 酰亚胺基丙烯酸酯(NSA)分别对免免疫球蛋白 存在时，脂质体微球就难以从水凝胶中释放出 (IgG)抗原和羊抗兔免疫球蛋白(GAR IgG)抗体进 来41.421 行修饰，分别合成出带乙烯基的抗原和抗体.用带 2.2抗原识别响应性水凝胶 乙烯基的GAR IgG和丙烯酰胺(AAm)共聚得到 一种抗体能与特定抗原产生特异结合，这种结 poly(GAR Ig Gco-AAm)聚合物.在poly(GAR 合有静电结合、氢键结合、范德华力结合等，其分子 Ig Gco-AAm)聚合物存在下，将带乙烯基的gG、 识别能力非常强，在免疫系统内起着保护生物体不 AAm和交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBAA) 受感染的作用.利用抗体对特定抗原的识别功能，可 共聚制备出具有半互穿网络聚合物网络(semi-IPN) 构建能用于免疫分析和感知抗原的传感器，也可利 结构的水凝胶，见图5」 抗原 ?一周定抗体的聚合物链 。:固定抗原的聚合物链 ·:游离抗原 (a)识别抗原产生响应的示意图 0 0 -NH" N-0-C-CHGH36℃1h pH7.4.PBS YEarOL 羊抗兔免疫球蛋白 NSA 改性抗体 0 0 ●N-0-C-CH-GH,36℃，1h HO Antigen-NH:+ pH7.4.PBS Antigen-N-C-CH-CH: 兔兔疫球蛋白 O NSA 改性抗原 Y8aat0面 AAm 改性抗体 聚合抗体 改性抗原AAm 抗原一抗体半互穿 MBAA.APS/TEMED 网络水凝胶 (b)制备路线图 图5对gG抗原具有识别响应性的水凝胶的制备路线图和产生识别响应的示意图 Fig 5 Strategy for the preparation of Ig G antigen recognition responsive hydrogel and schematic illustration of its antigen recognition responsiveness 由于poly(GAR Ig Gco-AAm)与交联的poly 凝胶具有识别抗原IgG的刺激响应性.另外由于包 (Ig Gco-AAm)聚合物网络相互缠结，因此不会从 埋在水凝胶中的抗原和抗体均通过化学键连接在聚 凝胶中脱离出来.用上述方法制备的水凝胶在缓冲 合物网络上，不会发生抗原和抗体的泄漏现象，因此 溶液中的溶胀度明显受溶液中存在的游离抗原gG 该水凝胶对抗原IgG的识别响应性具有良好的可 浓度的影响.这是因为水凝胶中连接在聚合物分子 逆性 链上的抗原IgG和抗体GAR IgG产生特异结合形 抗体分子中对抗原具有特异识别作用的是其中 成了物理交联点.如果溶液中存在游离的抗原IgG Fab片段，直接使用抗体的Fab片段也可制备具有 时，由于游离的IgG比连接在聚合物链上的IgG对 抗原识别响应性的水凝胶.Lu等61首先对抗体 抗体GARIgG有更强的结合作用4.45]，导致水凝 IgG2a的Fab片段接上乙烯基基团，然后与NIPAM 胶中物理交联点解离，水凝胶出现溶胀现象，说明水 和MBAA共聚形成含IgG2a的Fab片段的水凝 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

之间的物理缠结. 当α2糜蛋白酶和葡聚糖酶都存在 时 ,用作药物微储存器的脂质体微球可从双酶识别 响应性水凝胶中释放出来 ,而只有其中一种酶单独 存在时 , 脂质体微球就难以从水凝胶中释放出 来[41 - 42 ] . 212 抗原识别响应性水凝胶 一种抗体能与特定抗原产生特异结合 ,这种结 合有静电结合、氢键结合、范德华力结合等 ,其分子 识别能力非常强 ,在免疫系统内起着保护生物体不 受感染的作用. 利用抗体对特定抗原的识别功能 ,可 构建能用于免疫分析和感知抗原的传感器 ,也可利 用抗原 - 抗体之间的结合作为水凝胶的交联点来制 备抗原识别响应性水凝胶. Miyata 等[ 43 ] 用 N2琥珀 酰亚胺基丙烯酸酯 ( NSA) 分别对兔免疫球蛋白 (Ig G) 抗原和羊抗兔免疫球蛋白( GAR Ig G) 抗体进 行修饰 , 分别合成出带乙烯基的抗原和抗体. 用带 乙烯基的 GAR Ig G 和丙烯酰胺 (AAm) 共聚得到 poly ( GAR Ig G2co2AAm) 聚合物. 在 poly ( GAR Ig G2co2AAm) 聚合物存在下 ,将带乙烯基的 Ig G、 AAm 和交联剂 N ,N’2亚甲基双丙烯酰胺(MBAA) 共聚制备出具有半互穿网络聚合物网络(semi2IPN) 结构的水凝胶 ,见图 5. 图 5 对 IgG抗原具有识别响应性的水凝胶的制备路线图和产生识别响应的示意图 Fig15 Strategy for the preparation of Ig G antigen recognition responsive hydrogel and schematic illustration of its antigen recognition responsiveness 由于 poly ( GAR Ig G2co2AAm) 与交联的 poly (Ig G2co2AAm) 聚合物网络相互缠结 ,因此不会从 凝胶中脱离出来. 用上述方法制备的水凝胶在缓冲 溶液中的溶胀度明显受溶液中存在的游离抗原 Ig G 浓度的影响. 这是因为水凝胶中连接在聚合物分子 链上的抗原 Ig G和抗体 GAR Ig G 产生特异结合形 成了物理交联点. 如果溶液中存在游离的抗原 Ig G 时 ,由于游离的 Ig G比连接在聚合物链上的 Ig G 对 抗体 GAR Ig G 有更强的结合作用[44 - 45 ] ,导致水凝 胶中物理交联点解离 ,水凝胶出现溶胀现象 ,说明水 凝胶具有识别抗原 Ig G 的刺激响应性. 另外由于包 埋在水凝胶中的抗原和抗体均通过化学键连接在聚 合物网络上 ,不会发生抗原和抗体的泄漏现象 ,因此 该水凝胶对抗原 Ig G 的识别响应性具有良好的可 逆性. 抗体分子中对抗原具有特异识别作用的是其中 Fab 片段 ,直接使用抗体的 Fab 片段也可制备具有 抗原识别响应性的水凝胶. Lu 等[ 46 ] 首先对抗体 Ig G2a 的 Fab 片段接上乙烯基基团 ,然后与 NIPAM 和 MBAA 共聚形成含 Ig G2a 的 Fab 片段的水凝 第 6 期 查刘生 ,等 :生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·43 ·

·44 智能系统学报 第2卷 胶.该水凝胶既有温敏性又有抗原识别响应性，其抗 识别响应性水凝胶.他们用2种两端带乙烯基基团 原识别响应性与水凝胶中Fab片段的含量、环境 且具有一定碱基序列的SsDNAs作为交联剂合成聚 pH值和温度有很大关系.抗原识别响应性水凝胶 丙烯酰胺水凝胶.其中一种SSDNAs分子链内碱基 不仅能识别特定的抗原分子，而且还能识别该抗原 对具有互补性，能形成所谓“分子灯塔(molecular 决定基(epitope)川 beacon)”的链结构，见图6 为了研究抗原识别响应性水凝胶作为智能系统 用于药物输送的可能性，Miyata等as1探索了在有无 特定抗原存在的2种情况下，模型药物穿过抗原识 别响应性水凝胶的渗透性.有特定抗原存在时模型 药物能透过抗原识别响应性水凝胶膜，没有特定抗 原存在时模型药物则透不过.因此，抗原识别响应性 水凝胶有望用于构建能响应特定抗原而调节药物释 放的智能系统.除了用于智能药物释放系统外，抗原 识别响应性水凝胶还可用于微传感器，在医学检测 图6具有“分子灯塔”结构的SsDNAs与互补的 领域有潜在的应有前景48)」 SSDNAS配对后水凝胶发生溶胀 Fig 6 Hydrogel containing the ssDNAs with a "molecular 3 核酸分子识别响应性水凝胶 beacon"molecule is expected to swell 脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)由腺 用这种SsDNAs作为交联剂合成的水凝胶能 嘌岭、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶等核苷组 识别缓冲介质中与其互补的游离SsDNAs而产生溶 成，其中互补的碱基对产生的氢键作用以及碱基的 堆砌使核酸形成双链或三链螺旋结构.Aoki等4， 胀.而用分子链内无碱基配对作用的直链ssDNAs 作为交联剂合成的水凝胶与以前报道的一样，能识 注意到核酸碱基之间形成的互补氢键后，合成了侧 别与其互补的游离ssDNAs而产生收缩.前一种 链含尿嘧啶组分的聚6（丙烯酰氧基甲基）尿嘧啶 (PAU).由于低温下尿嘧啶组分之间形成复合物， DNA识别响应性水凝胶产生溶胀的机理可能是由 于作为交联剂的ssDNAs在与互补的SsDNAs配对 PAU不溶于水，但在高于最高临界溶解温度 后打开了原来的“分子灯塔”结构，使交联链伸长所 (UCST)时，PAU变成在水中可溶.此外，腺苷的存 致 在因尿嘧啶和腺苷之间形成复合物使PAU的 UCST向低温方向移动.腺苷对PAU的UCST的 4 结束语 影响不同于鸟苷，原因是尿嘧啶与腺苷和鸟苷之间 能识别特定生物分子而产生响应的智能水凝胶 的作用不同.所以，PAU是一种核酸碱基敏感的聚 及其智能系统的研究无论是从理论角度还是从实际 合物，它在水中的溶解度能响应添加的特定的核酸 应用角度来看都有非常重要的意义.生物分子识别 碱基而发生改变，用它可构建能用于药物输送的新 型核酸碱基识别响应性水凝胶.Maeda等so最先报 响应性水凝胶识别响应机理的研究将有助于理解生 道了能识别DNA而产生响应的水凝胶.他们将具 物分子的生物功能和生命活动现象.生物分子识别 有一定碱基序列的单链DNA(SsDNAs)直接接枝在 响应性水凝胶的神奇特性表明它们作为新一代智能 聚丙烯酰胺水凝胶网络上，或将接枝有单链DNA 材料或智能系统在许多领域有诱人的应有前景，尤 的聚丙烯酰胺水凝胶网络与纯聚丙烯酰胺水凝胶网 其是在生物医学领域，如作为智能药物给药系统、生 络形成smei-IPN水凝胶网络.当环境水介质中存在 物传感器、人工肌肉等等.尽管生物分子识别响应性 与水凝胶中SSDNAs互补的SsDNAs时，这2类含 水凝胶的研究近年来取得很大进展，但还存在不少 有ssDNAs的水凝胶均会产生响应性收缩，具有 问题有待解决.与其他刺激响应性水凝胶的响应速 IPN结构的水凝胶的收缩更明显.不过这2类含ss 度相比，生物分子识别响应性水凝胶的响应速度较 DNAs的水凝胶只会识别互补的ssDNAs产生收 慢.目前很多生物分子识别响应性水凝胶均使用了 缩，产生收缩的机理被认为是互补的2根SsDNAs 像酶、抗原和核酸等这样的生物活性物质，这些生物 形成双螺旋结构后长度会缩短.最近Maeda等Is)又 物质容易失活，会导致水凝胶丧失生物分子识别响 制备了能识别互补的SsDNAs而发生溶胀的DNA 应性.生物分子种类繁多，而迄今研究的生物分子识 别响应性水凝胶能识别的生物分子却很少.很多生 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

胶. 该水凝胶既有温敏性又有抗原识别响应性 ,其抗 原识别响应性与水凝胶中 Fab 片段的含量、环境 p H 值和温度有很大关系. 抗原识别响应性水凝胶 不仅能识别特定的抗原分子 ,而且还能识别该抗原 决定基(epitope) [47 ] . 为了研究抗原识别响应性水凝胶作为智能系统 用于药物输送的可能性 ,Miyata 等[43 ]探索了在有无 特定抗原存在的 2 种情况下 ,模型药物穿过抗原识 别响应性水凝胶的渗透性. 有特定抗原存在时模型 药物能透过抗原识别响应性水凝胶膜 ,没有特定抗 原存在时模型药物则透不过. 因此 ,抗原识别响应性 水凝胶有望用于构建能响应特定抗原而调节药物释 放的智能系统. 除了用于智能药物释放系统外 ,抗原 识别响应性水凝胶还可用于微传感器 ,在医学检测 领域有潜在的应有前景[48 ] . 3 核酸分子识别响应性水凝胶 脱氧核糖核酸 (DNA) 和核糖核酸 (RNA) 由腺 嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶等核苷组 成 ,其中互补的碱基对产生的氢键作用以及碱基的 堆砌使核酸形成双链或三链螺旋结构. Aoki 等[ 49 ] 注意到核酸碱基之间形成的互补氢键后 ,合成了侧 链含尿嘧啶组分的聚 62(丙烯酰氧基甲基) 尿嘧啶 (PAU) . 由于低温下尿嘧啶组分之间形成复合物 , PAU 不 溶 于 水 , 但 在 高 于 最 高 临 界 溶 解 温 度 (UCST) 时 ,PAU 变成在水中可溶. 此外 ,腺苷的存 在因尿嘧啶和腺苷之间形成复合物使 PAU 的 UCST 向低温方向移动. 腺苷对 PAU 的 UCST 的 影响不同于鸟苷 ,原因是尿嘧啶与腺苷和鸟苷之间 的作用不同. 所以 ,PAU 是一种核酸碱基敏感的聚 合物 ,它在水中的溶解度能响应添加的特定的核酸 碱基而发生改变 ,用它可构建能用于药物输送的新 型核酸碱基识别响应性水凝胶. Maeda 等[50 ] 最先报 道了能识别 DNA 而产生响应的水凝胶. 他们将具 有一定碱基序列的单链 DNA (ssDNAs) 直接接枝在 聚丙烯酰胺水凝胶网络上 ,或将接枝有单链 DNA 的聚丙烯酰胺水凝胶网络与纯聚丙烯酰胺水凝胶网 络形成 smei2IPN 水凝胶网络. 当环境水介质中存在 与水凝胶中 ssDNAs 互补的 ssDNAs 时 ,这 2 类含 有 ssDNAs 的水凝胶均会产生响应性收缩 ,具有 IPN 结构的水凝胶的收缩更明显. 不过这 2 类含 ss2 DNAs 的水凝胶只会识别互补的 ssDNAs 产生收 缩 ,产生收缩的机理被认为是互补的 2 根 ssDNAs 形成双螺旋结构后长度会缩短. 最近 Maeda 等[51 ]又 制备了能识别互补的 ssDNAs 而发生溶胀的 DNA 识别响应性水凝胶. 他们用 2 种两端带乙烯基基团 且具有一定碱基序列的 ssDNAs 作为交联剂合成聚 丙烯酰胺水凝胶. 其中一种 ssDNAs 分子链内碱基 对具有互补性 ,能形成所谓“分子灯塔 ( molecular beacon) ”的链结构 ,见图 6. 图 6 具有“分子灯塔”结构的 ssDNAs 与互补的 ssDNAs 配对后水凝胶发生溶胀 Fig16 Hydrogel containing the ssDNAs with a“molecular beacon”molecule is expected to swell 用这种 ssDNAs 作为交联剂合成的水凝胶能 识别缓冲介质中与其互补的游离 ssDNAs 而产生溶 胀. 而用分子链内无碱基配对作用的直链 ssDNAs 作为交联剂合成的水凝胶与以前报道的一样 ,能识 别与其互补的游离 ssDNAs 而产生收缩. 前一种 DNA 识别响应性水凝胶产生溶胀的机理可能是由 于作为交联剂的 ssDNAs 在与互补的 ssDNAs 配对 后打开了原来的“分子灯塔”结构 ,使交联链伸长所 致. 4 结束语 能识别特定生物分子而产生响应的智能水凝胶 及其智能系统的研究无论是从理论角度还是从实际 应用角度来看都有非常重要的意义. 生物分子识别 响应性水凝胶识别响应机理的研究将有助于理解生 物分子的生物功能和生命活动现象. 生物分子识别 响应性水凝胶的神奇特性表明它们作为新一代智能 材料或智能系统在许多领域有诱人的应有前景 ,尤 其是在生物医学领域 ,如作为智能药物给药系统、生 物传感器、人工肌肉等等. 尽管生物分子识别响应性 水凝胶的研究近年来取得很大进展 ,但还存在不少 问题有待解决. 与其他刺激响应性水凝胶的响应速 度相比 ,生物分子识别响应性水凝胶的响应速度较 慢. 目前很多生物分子识别响应性水凝胶均使用了 像酶、抗原和核酸等这样的生物活性物质 ,这些生物 物质容易失活 ,会导致水凝胶丧失生物分子识别响 应性. 生物分子种类繁多 ,而迄今研究的生物分子识 别响应性水凝胶能识别的生物分子却很少. 很多生 ·44 · 智 能 系 统 学 报 第 2 卷

第6期 查刘生，等：生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·45· 物分子识别响应性水凝胶的识别响应机理还不是很 poly (ethylene glycol)-grafted cationic hydrogels in an en- 清楚.这些问题还有待多学科的科学研究工作者来 vironment of changing pH[J].Biomaterials,2000,21 共同解决，尤其是在设计新型生物分子识别智能水 (14):1439.1450. 凝胶及其智能系统方面，需要高分子科学、生物医学 [12]PODUAL K,DOYLE FJ,PEPPAS N A.Modeling of water transport in and release from glucose-sensitive 和智能系统等领域的研究者加强合作 swelling-controlled release systems based on poly (dieth- 参考文献： ylaminoethyl methacrylate-gethylene glycol)[J].Indus- trial and Engineering Chemistry Research,2004,43 [I]NA YAK S,L YON L A.Soft nanotechnology with soft (23):7500.7512. nanoparticles[J].Angewandte Chemie International Edi- [13]KANGS,BAE Y H.A sulfonamide based glucose-re- ti0n,2005,44(47):7686-7708. sponsive hydrogel with covalently immobilized glucose [2]PEPPAS N A,HILTJ Z,KHADEMHOSSEINI A,et oxidase and catalase [J ]Journal of Controlled Release, al.Hydrogels in biology and medicine:from molecular 2003,86(1):115-121. principles to bionanotechnology[J ]Advanced Materials, [14]BROWNL EE M,CERAMI A.A glucose-controlled in- 2006,18(11):1345-1360. sulin delivery system:semisynthetic insulin bound to lec- [3]ALBIN G,HORBETT T A,RATNER B D.Gucose tin[J].Science,1979,206:1190.-1191 sensitive membranes for controlled delivery of insulin:in- [15]SEMINOFF L A,OLSEN GB,KIM S W.A self-reg- sulin transport studies [J ]Journal of Controlled Re- ulating insulin delivery system.I.Characterization of a lease,1985(2):153.164. synthetic glycosylated insulin derivative[J].International (4]CARTIER S,HORBETT T A,RATNER B D.Gu Journal of Pharmaceutics.1989.54(3):241-249. cose-sensitive membrane coated porous filters for control [16]KIM S W,PAIC M,MA KINO K,et al.Self-regulated of hydraulic permeability and insulin delivery from a glycosylated insulin delivery [J ]Journal of Controlled pressurized reservoir [J ]Journal of Membrane Science, Release,1990,11(1-3):193-201. 1995,106(1-2):17-24. [17]MIYATA T,JIKIHARA A,NAKAMAE K,et al. [5]ALBIN G W,HORBETT T A,MILLER S R,et al. Preparation of poly(2-glucosyloxyethyl methacrylate)3 Theoretical and experimental studies of gluco se sensitive concanavalin A complex hydrogel and its glucose-sensi- membranes[J ]Journal of Controlled Release,1987,6 tivity [J ]Macromolecular Chemistry and Physics,1996, (1):267-291. 197(3):1135.1146. [6]HASSAN C M,DO YLE FJ PEPPAS N A.Dynamic [18]NAKAMAE K,MIYATA T,JIKIHARA A,et al. behavior of glucose-responsive poly methacrylic acidg Formation of poly (glucosyloxyethyl methacrylate)-com- ethylene glycol)hydrogels[J ]Macrmolecules,1997,30 canavalin A complex and its glucose-sensitivity[J].Jour- (20):6166-6173. nal of Biomaterials Science Polymer Edition,1994,6(1): [7]PARKER R S,DOYLE F J,PEPPAS N A.A model- 79.90 based algorithm for blood glucose control in type I dia- [19]MIYATA T,JIKIHARA A,NAKAMAE K.et al. betic patients[J].Journal of Biomedical Engineering, Preparation of reversibly glucose-responsive hydrogels by 1999,46:148-157. covalent immobilization of lectin in polymer networks [8]TOMOAKI U,YOSHIHIRO K,JUNJI W,et al.Deg- having pendant glucose [J ]Journal of Biomaterials Sci- radation of phospholipid polymer hydrogel by hydrogen ence Polymer Edition,2004,15(9):1085-1098. peroxide aiming at insulin release device [J ]Biomateri- [20]TANNA S,SAHOTA T S,SAWICKA K,et al.The als,2003,24(28):5183-5190. effect of degree of acrylic derivatisation on dextran and (9]PODUAL K,DOYLE F J,PEPPAS N A.Preparation concanavalin A glucose-responsive materials for closed and dynamic response of cationic copolymer hydrogels loop insulin delivery [J ]Biomaterials,2006,27(25): containing glucose oxidase[J].Polymer,2000,41(11): 4498.4507. 3975.3983. [21]LEE S J,PARK K.Synthesis and characterization of [10]PODUAL K,DOYLE F J,PEPPAS N A.Gucose sol-gel phase-reversible hydrogels sensitive to glucose sensitivity of glucose oxidase-containing cationic copoly- [J].Journal of Molecular Recognition,1996,9(5-6): mer hydrogels having poly(ethylene glycol)grafts[J]. 549.557. Journal of Controlled Release,2000,67(1):9-17. [22 ]OBAIDAT AA,PARK K.Characterization of glucose [11]PODUAL K,DO YLE FJ,PEPPAS N A.Dynamic be- dependent gel-sol phase transition of the polymeric glu- haviour of glucose oxidase-containing microparticles of cose-concanavalin A hydrogel system[J].Pharmaceutical 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

物分子识别响应性水凝胶的识别响应机理还不是很 清楚. 这些问题还有待多学科的科学研究工作者来 共同解决 ,尤其是在设计新型生物分子识别智能水 凝胶及其智能系统方面 ,需要高分子科学、生物医学 和智能系统等领域的研究者加强合作. 参考文献 : [1 ]NA YA K S , L YON L A. Soft nanotechnology with soft nanoparticles[J ]. Angewandte Chemie International Edi2 tion , 2005 , 44 (47) :7686 - 7708. [2 ] PEPPAS N A , HIL T J Z , KHADEM HOSSEINI A , et al. Hydrogels in biology and medicine : from molecular principles to bionanotechnology[J ]. Advanced Materials , 2006 , 18 (11) :1345 - 1360. [3 ] ALBIN G, HORBETT T A , RA TNER B D. Glucose sensitive membranes for controlled delivery of insulin : in2 sulin transport studies [J ]. Journal of Controlled Re2 lease ,1985 (2) : 153 - 164. [4 ] CARTIER S , HORBETT T A , RA TN ER B D. Glu2 cose2sensitive membrane coated porous filters for control of hydraulic permeability and insulin delivery from a pressurized reservoir[J ]. Journal of Membrane Science , 1995 , 106 (1 - 2) : 17 - 24. [5 ]ALBIN G W , HORBETT T A , MILL ER S R , et al. Theoretical and experimental studies of glucose sensitive membranes[J ]. Journal of Controlled Release , 1987 , 6 (1) :267 - 291. [6 ] HASSAN C M , DO YL E F J , PEPPAS N A. Dynamic behavior of glucose2responsive poly ( methacrylic acid2g2 ethylene glycol) hydrogels[J ]. Macrmolecules , 1997 , 30 (20) : 6166 - 6173. [7 ] PAR KER R S , DO YL E F J , PEPPAS N A. A model2 based algorithm for blood glucose control in type I dia2 betic patients [J ]. Journal of Biomedical Engineering , 1999 , 46 :148 - 157. [8 ] TOMOA KI U , YOSHIHIRO K , J UNJ I W , et al. Deg2 radation of phospholipid polymer hydrogel by hydrogen peroxide aiming at insulin release device [J ]. Biomateri2 als , 2003 , 24 (28) :5183 - 5190. [9 ] PODUAL K , DO YL E F J , PEPPAS N A. Preparation and dynamic response of cationic copolymer hydrogels containing glucose oxidase[J ]. Polymer , 2000 , 41 (11) : 3975 - 3983. [10 ] PODUAL K , DO YL E F J , PEPPAS N A. Glucose2 sensitivity of glucose oxidase2containing cationic copoly2 mer hydrogels having poly (ethylene glycol) grafts [J ]. Journal of Controlled Release , 2000 , 67 (1) :9 - 17. [11 ] PODUAL K , DO YL E F J , PEPPAS N A. Dynamic be2 haviour of glucose oxidase2containing microparticles of poly (ethylene glycol)2grafted cationic hydrogels in an en2 vironment of changing p H [J ]. Biomaterials , 2000 , 21 (14) :1439 - 1450. [ 12 ]PODUAL K , DO YL E F J , PEPPAS N A. Modeling of water transport in and release from glucose2sensitive swelling2controlled release systems based on poly (dieth2 ylaminoethyl methacrylate2g2ethylene glycol) [J ]. Indus2 trial and Engineering Chemistry Research , 2004 , 43 (23) :7500 - 7512. [13 ] KAN G S , BA E Y H. A sulfonamide based glucose2re2 sponsive hydrogel with covalently immobilized glucose oxidase and catalase [J ]. Journal of Controlled Release , 2003 , 86 (1) :115 - 121. [ 14 ]BROWNL EE M , CERAMI A. A glucose2controlled in2 sulin delivery system : semisynthetic insulin bound to lec2 tin[J ]. Science , 1979 , 206 :1190 - 1191. [15 ]SEMINOFF L A , OLSEN G B , KIM S W. A self2reg2 ulating insulin delivery system. I. Characterization of a synthetic glycosylated insulin derivative[J ]. International Journal of Pharmaceutics , 1989 , 54 (3) :241 - 249. [ 16 ] KIM S W , PAI C M , MA KINO K , et al. Self2regulated glycosylated insulin delivery [J ]. Journal of Controlled Release , 1990 ,11 (1 - 3) :193 - 201. [17 ] MIYA TA T , J IKIHARA A , NA KAMA E K , et al. Preparation of poly (22glucosyloxyethyl methacrylate) ∃ concanavalin A complex hydrogel and its glucose2sensi2 tivity[J ]. Macromolecular Chemistry and Physics , 1996 , 197 (3) :1135 - 1146. [18 ] NA KAMA E K , MIYA TA T , J IKIHARA A , et al. Formation of poly ( glucosyloxyethyl methacrylate)2con2 canavalin A complex and its glucose2sensitivity[J ]. Jour2 nal of Biomaterials Science Polymer Edition , 1994 , 6 (1) : 79 - 90. [19 ] MIYA TA T , J IKIHARA A , NA KAMA E K , et al. Preparation of reversibly glucose2responsive hydrogels by covalent immobilization of lectin in polymer networks having pendant glucose [J ]. Journal of Biomaterials Sci2 ence Polymer Edition , 2004 , 15 (9) : 1085 - 1098. [20 ] TANNA S , SA HO TA T S , SAWICKA K , et al. The effect of degree of acrylic derivatisation on dextran and concanavalin A glucose2responsive materials for closed2 loop insulin delivery [J ]. Biomaterials , 2006 , 27 ( 25) : 4498 - 4507. [21 ]L EE S J , PAR K K. Synthesis and characterization of sol2gel phase2reversible hydrogels sensitive to glucose [J ]. Journal of Molecular Recognition , 1996 , 9 (5 - 6) : 549 - 557. [22 ]OBAIDA T A A , PAR K K. Characterization of glucose dependent gel2sol phase transition of the polymeric glu2 cose2concanavalin A hydrogel system[J ]. Pharmaceutical 第 6 期 查刘生 ,等 :生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·45 ·

·46· 智能系统学报 第2卷 Research,1996,13(7):989-995 gradable and p H-sensitive hydrogels:synthesis by [23 ]OBAIDAT AA,PARK K.Characterization of protein crosslinking of N.N dimethylacrylamide copolymer pre- release through glucose-sensitive hydrogel membranes cursors[J].Journal of Polymer Science Part A:Polymer [U].Biomaterials,1997,18(11):801.806. Chemistry,1994,32(9):1627.1637. [24]YOU L C,LU F Z,LI Z C,et al.Gucose-sensitive ag [35]YEH P Y,KOPECKOVA P,KOPECEK J.Degrad- gregates formed by poly (ethylene oxide)-block-poly(2- ability of hydrogels containing azoaromatic crosslinks[J ] glucosyloxyethyl acrylate)with concanavalin A in dilute Macromolecular Chemistry and Physics,1995,196(7): aqueous medium[J ]Macromolecules,2003,36(1):1- 2183.2202. 4 [36]GHANDEHARI H,KOPECKOVA P,KOPECEKJ, [25]KITANO S.KATAOKA K.KOYAMA Y,et al.Gu- et al.Biodegradable and p H sensitive hydrogels:synthe- cose-responsive complex formation between poly(vinyl sis by a polymer-polymer reaction [J ]Macromolecular alcohol)and poly (N-viny2-pyrrolidone)with pendent Chemistry and Physics,1996,197(9):965-980. phenylboronic acid moieties[J].Macromolecular Rapid [37]GHANDEHARI H,KOPECKOVA P,KOPECEKJ. Communications,1991,12(4):227-233. In vitro degradation of p H-sensitive hydrogels containing [26]KITANO S,KO YAMA Y,KATAOKA K,et al.A aromatic azo bonds[J ]Biomaterials,1997,18(12):861 novel drug delivery system utilizing a glucose responsive -872 polymer complex between poly(vinyl alcohol)and poly [38]AKALA E O,KOPECKOVA P,KOPECEK J.Novel (Nvinyl-2-pyrrolidone)with a phenylboronic acid moiety p H-sensitive hydrogels with adjustable swelling kinetics [J].Journal of Controlled Release,1992,19(1-3):161 [J].Biomaterials,1998,19(11-12):1037-1047. .170. [39]KURISAWA M,TERANO M,YUI N.Double stimu [27]KATAOKA K,MIYAZAKI H,OKANO T,et al. li-responsive degradation of hydrogels consisting of oli- Sensitive glucose-induced change of the lower critical so- gopeptide-terminated poly (ethylene glycol)and dextran lution temperature of poly in physiological saline [J]. with an interpenetrating polymer network[J].Journal of Macromolecules,1994,27(4):1061-1062. Biomaterials Science:polymer Edition,1997,8(9):691 [28]AOKI T,NA GAO Y,SANUI K,et al.Glucose-sensi- -708. tive lower critical solution temperature changes of copoly- [40]YAMAMOTO N,KURISAWA M,YUI N.Double mers composed of N-isopropylacrylamide and phenylbo- stimuli-responsive degradable hydrogels:interpenetrating ronic acid moieties [J ]Polymer Journal,1996,28(4): polymer networks consisting of gelatin and dextran with 371-374. different phase separation [J].Macromolecular Rapid [29]KATAOKA K,MIYAZA KI H,BUN YA M,et al.To- Communications.1996,17(5):313-318 tally synthetic polymer gels responding to external glu- [41 ]KURISAWA M,YUI N.Dual-stimuli-responsive drug cose concentration:their preparation and application to release from interpenetrating polymer network-structured orroff regulation of insulin release[J ]Journal of the A- hydrogels of gelatin and dextran [J].Journal of Con merican Chemical Society,1998,120(48):12694- trolled Release,1998,54(2):191-200. 12695. [42]MIYATA T,ASAMI N,URA GAMI T.Preparation [30]LAPEYRE V,GOSSE I,CHEVREUX S,et al.Mono- of an antigerr sensitive hydrogel using antigerrantibody dispersed glucose-responsive microgels operating at phys bindings[J ]Macromolecules,1999,32(6):2082-2084. iological salinity[J ]Biomacromolecules,2006,7(12): [43 ]MIYA TA T,ASAMI N,URA GAMI T.A reversibly 3356.3363. antigerr responsive hydrogel[J ]Nature,1999,399:766 [31]DE GEEST B G,JONAS A M,DEMEESTERJ,et al. -769. Glucose-responsive polyelectrolyte capsules [J ]Lang- [44]NATSUME T,KOIDE T,YOKOTA S K,et al.Inter- muir,2006,22(11):5070.5074. actions between collagembinding stress protein HSP47 [32]HOV GAARD L,NDSTED H.Dextran hydrogels for and collagen:analysis of kinetic parameters by surface- colom specific drug delivery[J ]Journal of Controlled Re- plasmon resonance biosensor [J ]Journal of Biological 1ease,1995,36(1-2):159-166. Chemistry,1994,269(49):31224.31228. [33]SAFFRAN M,KUMAR GS,SAVARIAR C,et al.A [45]MURAI N,TA GUCHI H,YOSHIDA M.Kinetic a- new approach to the oral administration of insulin and nalysis of interactions between Gro EL and reduced a-lact- other peptide drugs [J].Science,1986,233:1081- albumin:effect of Gro ES and nucleotides[J ]Journal of 1084. Biological Chemistry,1995,270(34):19957-19963. [34]YEH P Y,KOPECKOVA P,KOPECEK J.Biode- [46]LU Z R,KOPECKOVA P,KOPECEKJ.Antigen re- 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

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第6期 查刘生，等：生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·47 sponsive hydrogels based on polymerizable antibody Fab' 作者简介： fragment [J ]Macromolecular Bioscience,2003,3 (6): 查刘生，男，1964年生，教授，博士 296.300. 生导师，主要研究方向为智能高分子材 [47]SOFIYA K,RON K,MARINA K,et al.Rapid colori- 料及其智能系统.主持过国家科委地方 metric detection of antibody-epitope recognition at a bio- 重大科技攻关项目和国家自然科学基 mimetic membrane interface[J].Journal of the American 金面上项目，有4项成果通过省级鉴 Chemical Society,2001,123(3):417-422. 定，处于因内或国际领先水平，1项成果 [48]LINDEN H,HERBER S,OL THUIS W,et al.Stimu 获省部级科技进步三等奖，申报国家发 lus-sensitive hydrogels and their applications in chemical (micro)analysis[J ]Analyst,2003,128(4):325-331. 明专利1项，完成横向开发项目14项， [49]AOKI T,NA KAMURA K,SANUI K,et al.Adeno- 发表论文50多篇，其中20多篇被SCI sine-induced changes of the phase transition of Poly(6 收录 (acryloyloxymethyl)uracil)aqueous solution [J ]Poly- Email Iszha @dhu.edu.cn. mer Journal,1999,31(11):1185-1188. [50]MURA KAMI Y,MAEDA M.Hybrid hydrogels to which single-stranded(ss)DNA probe is incorporated can 刘紫微，女，1981年生，硕士研究 recognize specific ssDNA[J].Macromolecules,2005,38 生，主要研究方向为生物分子识别响应 (5):1535.1537 性水凝胶。 [51]MURA KAMI Y,MA EDA M.DNA-responsive hy- E mail :ziweiliu @mail.dhu.edu.cn. drogels that can shrink or swell[J].Biomacromolecules, 2005,6(6):2927.2929. Third International Conference on Innovative Computing,Information and Control 第3届创新计算、信息与控制国际会议 ICICIC2008 organized by ICIC International and Dalian University will be held on June 18-20.2008,at Dalian University.Dalian.China. Scope Papers are solicited for,but not limited to,the two major categories: Innovative Computing and Information:1)Signal and Image Processing;2)Speech and Audio Processing;3)Image and Video Coding and Transmission;4)Video Processing and Analysis:5)Image Video Storage;6)Retrieval and Multimedia:7)Digital Wa- termarking and DRM:8)Artificial Intelligence;9)Computing and Intelligent Systems;10)Machine Learning:11)Biometric and Biomedical Applications;12)Sensor and Neural Networks;13)Knowledge Discovery and Data Mining;14)Visualization and Its Information;15)Information and Its Technical Education Others Intelligent System and Control:1)Fuzzy Mathematics and Applications;2)Fuzzy Systems Modeling and Analysis;3) Knowledge-based Systems;4)Hybrid Systems Modeling and Design;5)Fault Detection and Identification;6)Optimization and Decision Making:7)Control Systems and Applications;8)Systems Identification;9)Risk Analysis and Management;10)Model- ing and Simulation Techniques;11)Sound Vibration Control;12)Others. Paper SubmissionPapers are invited from prospective authors with interest on the related areas (oral or posterpresentations). Each paper should follow the IEEE format with title,authors names,affiliation,email addresses,an up to 150-words abstract, and a two-column body with 4 single-spacedpages and with font size at 10 pts.All papers must be submitted electronically in PDF formatonly:http://bit.kuas.edu.tw/~icic8/Papers presented at the conference will be selected for publication in:Int. J.InnovativeComputing,Information Control (indexed by SCI),Int.J.ICIC Express Letters. Important Dates Deadline for paper submission:January 20,2008; Notification of acceptance:February,20,2008; Camerar ready manuscript submission:March 20,2008. The Conference Proceedings will be published by IEEE Press. web site:http://www.ijicic.org/icicic2008.htm 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

sponsive hydrogels based on polymerizable antibody Fab’ fragment[J ]. Macromolecular Bioscience , 2003 , 3 (6) : 296 - 300. [47 ]SOFIYA K , RON K , MARINA K , et al. Rapid colori2 metric detection of antibody2epitope recognition at a bio2 mimetic membrane interface[J ]. Journal of the American Chemical Society , 2001 , 123 (3) :417 - 422. [48 ]L INDEN H , HERBER S , OL THU IS W , et al. Stimu2 lus2sensitive hydrogels and their applications in chemical (micro) analysis[J ] , Analyst , 2003 , 128 (4) :325 - 331. [49 ] AO KI T , NA KAMURA K , SANU I K , et al. Adeno2 sine2induced changes of the phase transition of Poly (62 (acryloyloxymethyl) uracil) aqueous solution [J ]. Poly2 mer Journal , 1999 , 31 (11) :1185 - 1188. [50 ] MURA KAMI Y, MAEDA M. Hybrid hydrogels to which single2stranded (ss) DNA probe is incorporated can recognize specific ssDNA[J ]. Macromolecules , 2005 , 38 (5) :1535 - 1537. [51 ]MURA KAMI Y, MA EDA M. DNA - responsive hy2 drogels that can shrink or swell[J ]. Biomacromolecules , 2005 , 6 (6) : 2927 - 2929. 作者简介 : 查刘生 ,男 ,1964 年生 ,教授 ,博士 生导师 ,主要研究方向为智能高分子材 料及其智能系统. 主持过国家科委地方 重大科技攻关项目和国家自然科学基 金面上项目 ,有 4 项成果通过省级鉴 定 ,处于国内或国际领先水平 ,1 项成果 获省部级科技进步三等奖 ,申报国家发 明专利 1 项 ,完成横向开发项目 14 项 , 发表论文 50 多篇 ,其中 20 多篇被 SCI 收录. E2mail :lszha @dhu. edu. cn. 刘紫微 ,女 , 1981 年生 ,硕士研究 生 ,主要研究方向为生物分子识别响应 性水凝胶. E2mail :ziweiliu @mail. dhu. edu. cn. Third International Conference on Innovative Computing , Information and Control 第 3 届创新计算、信息与控制国际会议 ICICIC2008 organized by ICIC International and Dalian University will be held on J une 18220 , 2008 , at Dalian University , Dalian , China. Scope Papers are solicited for , but not limited to , the two major categories: Innovative Computing and Information :1) Signal and Image Processing ; 2) Speech and Audio Processing ; 3) Image and Video Coding and Transmission ;4) Video Processing and Analysis;5) Image Video Storage ;6) Retrieval and Multimedia ;7) Digital Wa2 termarking and DRM ;8) Artificial Intelligence ;9) Computing and Intelligent Systems;10) Machine Learning ;11) Biometric and Biomedical Applications;12) Sensor and Neural Networks;13) Knowledge Discovery and Data Mining ;14) Visualization and Its Information ;15) Information and Its Technical Education. Others Intelligent System and Control : 1) Fuzzy Mathematics and Applications; 2) Fuzzy Systems Modeling and Analysis; 3) Knowledge2based Systems;4) Hybrid Systems Modeling and Design ; 5) Fault Detection and Identification ; 6) Optimization and Decision Making ;7) Control Systems and Applications;8) Systems Identification ;9) Risk Analysis and Management ;10) Model2 ing and Simulation Techniques;11) Sound & Vibration Control ;12) Others. Paper SubmissionPapers are invited from prospective authors with interest on the related areas (oral or posterpresentations) . Each paper should follow the IEEE format with title , authors’ names , affiliation ,email addresses , an up to 1502words abstract , and a two2column body with 4 single2spacedpages and with font size at 10 pts. All papers must be submitted electronically in PDF formatonly : http :/ / bit. kuas. edu. tw/ ～icic08/ Papers presented at the conference will be selected for publication in : Int. J. InnovativeComputing , Information & Control (indexed by SCI) , Int. J. ICIC Express Letters. Important Dates Deadline for paper submission :J anuary 20 , 2008 ; Notification of acceptance : February , 20 , 2008 ; Camera2ready manuscript submission :March 20 , 2008. The Conference Proceedings will be published by IEEE Press. web site :http :/ / www. ijicic. org/ icicic2008. htm 第 6 期 查刘生 ,等 :生物分子识别响应性水凝胶及其智能给药系统 ·47 ·