第总 篇论
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第一章药效学 第一章药效学 第一节药物作用与治疗效果 、药物的基本作用 药物作用( drug action)是指药物与机体细胞间的初始反应,是动因,指分子反应机 制,有其特异性( specificity药理效应( pharmacological effect)是药物作用的结果,是机 体反应的表现,对不同脏器有其选择性( selectivity)药理效应实际上是机体器官原有功 能的量变,功能的提高称为兴奋( excitement)亢进( augmentation);功能的降低称为抑制 ( depression)、麻痹( paralysis)。过度兴奋转入衰竭( failure)是另外一种形式的抑制。近年 来,生命科学的迅速发展,能引起细胞形态与功能发生质变的药物受到注意,如某些物质 可以引起细胞癌变、基因疗法能使机体引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能。作用特 异性强的药物不一定引起选择性高的药理效应,二者不一定平行。例如阿托品特异性 断M-胆碱受体,但药理效应选择性并不髙,对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能 都有影响,而且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强及(或)效应选择性高的药物应用时 针对性较好。反之,效应广泛的药物副反应较多。但广谱药物如广谱抗生素、广谱抗心 律失常药等,在多种病因或诊断未明时使用也有其方便之处 药理效应与治疗效果(简称疗效, therapeutic effect)并非同义词,例如具有扩张冠脉 效应的药物不一定都是抗冠心病药,抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗 效,有时还会产生不良反应( adverse drugreaction),这就是药物效应的两重性:药物既能治 病,也能致病,医生的职责是要充分发挥药物疗效和防止发生不良反应
第一章 药 效 学 第一节 药物作用与治疗效果 一、药物的基本作用 药物作用（!"#$ %&’()*）是指药物与机体细胞间的初始反应，是动因，指分子反应机 制，有其特异性（+,-&(.(&(’/）。药理效应（,0%"1%&)2)$(&%2 -..-&’）是药物作用的结果，是机 体反应的表现，对不同脏器有其选择性（+-2-&’(3(’/）。药理效应实际上是机体器官原有功 能的量变，功能的提高称为兴奋（-4&(’-1-*’）、亢进（%#$1-*’%’()*）；功能的降低称为抑制 （!-,"-++()*）、麻痹（,%"%2/+(+）。过度兴奋转入衰竭（.%(2#"-）是另外一种形式的抑制。近年 来，生命科学的迅速发展，能引起细胞形态与功能发生质变的药物受到注意，如某些物质 可以引起细胞癌变、基因疗法能使机体引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能。作用特 异性强的药物不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。例如阿托品特异性阻 断 5 6 胆碱受体，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能 都有影响，而且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强及（或）效应选择性高的药物应用时 针对性较好。反之，效应广泛的药物副反应较多。但广谱药物如广谱抗生素、广谱抗心 律失常药等，在多种病因或诊断未明时使用也有其方便之处。 药理效应与治疗效果（简称疗效，’0-"%,-#’(& -..-&’）并非同义词，例如具有扩张冠脉 效应的药物不一定都是抗冠心病药，抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗 效，有时还会产生不良反应（%!3-"+- !"#$"-%&’()*），这就是药物效应的两重性：药物既能治 病，也能致病，医生的职责是要充分发挥药物疗效和防止发生不良反应。 · 7 · 第一章 药效学
第一篇总论 二、治疗效果 1.对因治疗( etiological treatment):用药效果在于消除原发致病因子,彻底治愈疾病 称为对因治疗,或称治本,如用抗生素消除体内致病菌 2.对症治疗( symptomatic treatment):用药效果在于改善症状称为对症治疗,或称治 标。对症治疗未能根除病因,常被贬为“头痛医头、脚痛医脚”庯庸医之举。但在诊断未明 或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些重危急症如休克、惊厥、心力 衰竭、高热、剧痛时,对症治疗可能比对因治疗更为迫切。 、不良反应 凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛楚的反应统称为药物不良反应。多数不 良反应是药物固有效应的延伸,在一般情况下是可以预知的,但不一定可以避免的。少 数较严重的反应是较难恢复的,称为药源性疾病( drug induced disease),例如庆大霉素引 起耳聋,肼苯哒嗪引起红斑性狼疮等 1.副反应( side reaction):由于药理效应选择性低,涉及多个效应器官,当某一效应用 作治疗目的时,其他效应就成为副反应(通常也称副作用)。例如阿托品用于解除胃肠痉 挛时,将会引起口干、心悸、便秘等副反应。副反应是在常用剂量下发生的,一般不太严 重,但是难以避免的 2.毒性反应( toxic reacion):毒性反应是指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性 反应,一般比较严重,但是可以预知,也是应该避免发生的不良反应。急性毒性多损害循 环、呼吸及神经系统功能;慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌( carcinogen esis)致畸胎( teratogenesis)、致突变( mutagenesis)被称为三致反应也属于慢性毒性范畴。 企图增加剂量或延长疗程以达到更强的治疗目的是有限度的,过量用药是十分危险的。 3.后遗效应( residual effect:反遗效应是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。例如长期应用肾上腺皮质激素,停药后肾上腺皮质功能低下,数月内难以恢复。 4.停药反应( withdrawal reaction):突然停药后原有疾病的加剧,又称回跃反应(re und reaction),例如长期服用可乐定降血压,停药次日血压将激烈回升 变态反应( allergic reaction):变态反应是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与 机体蛋白结合为抗原后,经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应,也称过敏反应 ( hyperin- sitive reaction)。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同,各人也不同。反 应性质与药物剂量及原有效应无关,用药理拮抗药解救无效。反应严重度差异很大,如 从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状,也可 能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失,再用时可能再发。可用生理性的拮抗药处 理,如用肾上腺素治疗青霉素引起的过敏性休克。致敏物质可能是药物本身,可能是其
二、治疗效果 ! " 对因治疗（#$%&’&(%)*’ $+#*$,#-$）：用药效果在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病 称为对因治疗，或称治本，如用抗生素消除体内致病菌。 . " 对症治疗（/0,1$&,*$%) $+#*$,#-$）：用药效果在于改善症状称为对症治疗，或称治 标。对症治疗未能根除病因，常被贬为“头痛医头、脚痛医脚”庸医之举。但在诊断未明 或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些重危急症如休克、惊厥、心力 衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。 三、不良反应 凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛楚的反应统称为药物不良反应。多数不 良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定可以避免的。少 数较严重的反应是较难恢复的，称为药源性疾病（2+3( %-23)#2 2%/#*/#），例如庆大霉素引 起耳聋，肼苯哒嗪引起红斑性狼疮等。 ! " 副反应（/%2# +#*)$%&-）：由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用 作治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。例如阿托品用于解除胃肠痉 挛时，将会引起口干、心悸、便秘等副反应。副反应是在常用剂量下发生的，一般不太严 重，但是难以避免的。 . " 毒性反应（$&4%) +#*)%&-）：毒性反应是指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性 反应，一般比较严重，但是可以预知，也是应该避免发生的不良反应。急性毒性多损害循 环、呼吸及神经系统功能；慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌（)*+)%-&(#-5 #/%/）致畸胎（$#+*$&(#-#/%/）、致突变（,3$*(#-#/%/）被称为三致反应也属于慢性毒性范畴。 企图增加剂量或延长疗程以达到更强的治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。 6 " 后遗效应（+#/%23*’ #77#)$）：反遗效应是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。例如长期应用肾上腺皮质激素，停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。 8 " 停药反应（9%$:2+*9*’ +#*)$%&-）：突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应（+#5 ;&3-2 +#*)$%&-），例如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。 变态反应（*’’#+(%) +#*)$%&-）：变态反应是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与 机体蛋白结合为抗原后，经过接触 !# +#*)$%&-）。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同，各人也不同。反 应性质与药物剂量及原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。反应严重度差异很大，如 从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状，也可 能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。可用生理性的拮抗药处 理，如用肾上腺素治疗青霉素引起的过敏性休克。致敏物质可能是药物本身，可能是其 · 8 · 第一篇 总 论
第一章药效学 代谢物,也可能是药剂中的杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验,但仍有少数假阳性或 假阴性反应。可见这是一类非常复杂、难以预料的药物反应。 6.特异质反应( idiosyncrasy):少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感,反应性 质也可能与常人不同,但与药物固有药理作用基本一致,反应严重度与剂量成比例,药理 拮抗药救治可能有效。这种反应不是免疫反应,故不需预先敏化过程。现在知道这是 类药理遗传异常反致的反应,例如对横纹肌松驰药司可林特异质反应是由于先天性血浆 胆碱酯酶缺乏:对伯氨喹溶血反应是由于先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏。这些药理 遗传异常不是遗传疾病,因为只有在有关药物触发时才会出现异常症状 第二节药物剂量与效应关系 药物治疗的中心问题除对症或对因选药外还要决定适当剂量以发挥其最佳疗效 药理效应与剂量在一定范围内成比例,这就是剂量-效应关系(doe- response relation hip)。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切,故在药理学研究中更常用浓度-效应 关系( concentration-response relationship)。将效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作 图得直方双曲线( rectangularhyperbola)。如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称 S型曲线,这就是通常反讲的量效曲线(图1-1-1)。药理效应强弱有的是连续增减的 量变,称为量反应( graded response),例如血压的升降、平滑肌舒缩等,用具体数量或最大反 应的百分率表示。有些药理效应只能用全或无,阳性或阴性表示称为质反应(l-or-nome response或 quantal response),如死亡与生存、抽搐与不抽搐等,必需用多个动物或多个实验标 本以阳性率表示。用累加阳性率与对数剂量(或浓度)作图也呈典型对称S型量效曲线 100% 0 图1-1-1药物剂量和效应关系
代谢物，也可能是药剂中的杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或 假阴性反应。可见这是一类非常复杂、难以预料的药物反应。 ! " 特异质反应（#$#%&’()*+&’）；少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性 质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例，药理 拮抗药救治可能有效。这种反应不是免疫反应，故不需预先敏化过程。现在知道这是一 类药理遗传异常反致的反应，例如对横纹肌松驰药司可林特异质反应是由于先天性血浆 胆碱酯酶缺乏；对伯氨喹溶血反应是由于先天性 ! , 磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏。这些药理 遗传异常不是遗传疾病，因为只有在有关药物触发时才会出现异常症状。 第二节 药物剂量与效应关系 药物治疗的中心问题除对症或对因选药外还要决定适当剂量以发挥其最佳疗效。 药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量 , 效应关系（$%&- , *-&.%(&- *-/+0#%(1 &2#.）。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度 , 效应 关系（)%()-(0*+0#%( , *-&.%(&- *-/+0#%(&2#.）。将效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作 图得直方双曲线（*-)0+(34/+*2’.-*5%/+）。如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称 6 型曲线，这就是通常反讲的量效曲线（图 7 , 7 , 7）。药理效应强弱有的是连续增减的 量变，称为量反应（3*+$-$ *-&.%(&-），例如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反 应的百分率表示。有些药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示称为质反应（+// , %* , (%(- *-&.%(&- 或 84+(0+/ *-&.%(&-），如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标 本以阳性率表示。用累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称 6 型量效曲线。 图 7 , 7 , 7 药物剂量和效应关系 · 9 · 第一章 药效学
第一篇总论 最小有效浓度( minimal effective concentration),即刚能引起效应阈浓度( threshold concen- tration)。如果横座标用剂量表示,将“浓度”改为“剂量”即可,下同 半数有效量是能引起50%阳性反应(质反应)或50%最大效应(量反应)的浓度或剂量, 分别用半数有效浓度(EC)、及半数有效剂量(ED)表示。如果效应指标为中毒或死亡则 可改用半数中毒浓度(TCo)半数中毒剂量(TD0)或半数致死浓度(LC0)、半数致死剂量 (LDo0)表示。 继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时,这在量反应中称为最大效能( maximal efficaey,反映药物的内在活性,反映量效关系曲线在纵座标上的最大高度。在质反应中阳 性反应率达100%,再增加药量也不过如此。如果反应指标是死亡则此时的剂量称为最小 致死量( minimal lethal dose) 药物效应强度( potency)是指能引起等效反应(一般采用50%效应量)的相对浓度或剂 量,反映药物与受体的亲和力,其值越小则强度越大。药物的最大效能与效应强度含意完 全不同,二者并不平行。例如利尿药以每日排钠效应比较,氢氯噻嗪的效应强度大于呋塞 米,而后者的最大效能大于前者。药物的最大效能值有较大实际意义,不区分最大效能与 效应强度只讲某药较另药强若干倍是易被误解的。量效曲线中段斜率( slope)较陡的提示药 效较激烈,如镇静安眠药表示为镇静剂量和麻醉剂量相距较近:较平坦的揭示较温和。但 在质反应曲线,斜率较陡的曲线还提示实际个体差异较小。曲线上的每个具体数据常用标 准差( standard deviation)表示个体差异 TD/ED或 TCso ECso的比值称为治疗指数( therapeutic index),是药物的安全性指标 治疗指数为4的药物相对较治疗指数为2的药物安全。由于TD与ED2条量曲线的首尾可 能重叠,即ED3可能大于TD2,就是说在没能获得充分疗效的剂量时可能已有少数病人中 毒,因此不能认为治疗指数为4的药物是一定安全的,还应该参考药物的安全范围( of safety),即ED3~TD之间的距离。由于这些指标所指的药物效应及毒性反应性质不明 确,作为安全指标并不可靠,临床价值相当有限。关于药物剂量,各国药典都制定了常用剂 量范围,非药典药药厂在说明书上也有介绍。药典对于剧毒类药品还规定了极量(包括单 剂量、一日量及疗程量),超限用药造成不良后果医生应负法律责任。近年来由于药动学的 发展,药物的有效血药浓度在多数药理书籍都有介绍,经过测定病人的血药浓度并根据药 动学计算可以得到较佳的剂量
最小有效浓度（!"#"!$% &’’&()"*& (+#(&#),$)"+#），即刚能引起效应阈浓度（)-,&.-+%/ (+#(� ),$)"+#）。如果横座标用剂量表示，将“浓度”改为“剂量”即可，下同。 半数有效量是能引起 123阳性反应（质反应）或 123最大效应（量反应）的浓度或剂量， 分别用半数有效浓度（4512）、及半数有效剂量（4678）表示。如果效应指标为中毒或死亡则 可改用半数中毒浓度（9578）半数中毒剂量（9612）或半数致死浓度（:512）、半数致死剂量 （:612）表示。 继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时，这在量反应中称为最大效能（!$;"!$% &’’"($&+)&#(&）较陡的提示药 效较激烈，如镇静安眠药表示为镇静剂量和麻醉剂量相距较近；较平坦的揭示较温和。但 在质反应曲线，斜率较陡的曲线还提示实际个体差异较小。曲线上的每个具体数据常用标 准差（.)$#/$,/ /&*"$)"+#）表示个体差异。 9612 ? 4612或 9512 4512的比值称为治疗指数（)-&,$>&@)"( "#/&;），是药物的安全性指标。 治疗指数为 A 的药物相对较治疗指数为 B 的药物安全。由于 96 与 46B 条量曲线的首尾可 能重叠，即 46C1可能大于 961，就是说在没能获得充分疗效的剂量时可能已有少数病人中 毒，因此不能认为治疗指数为 A 的药物是一定安全的，还应该参考药物的安全范围（!$,D"# +’ .$’&)<），即 46C1 E 961 之间的距离。由于这些指标所指的药物效应及毒性反应性质不明 确，作为安全指标并不可靠，临床价值相当有限。关于药物剂量，各国药典都制定了常用剂 量范围，非药典药药厂在说明书上也有介绍。药典对于剧毒类药品还规定了极量（包括单 剂量、一日量及疗程量），超限用药造成不良后果医生应负法律责任。近年来由于药动学的 发展，药物的有效血药浓度在多数药理书籍都有介绍，经过测定病人的血药浓度并根据药 动学计算可以得到较佳的剂量。 · F · 第一篇 总 论
第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 第一节药物代谢动力学 药物代谢动力学,简称为药动学,是研究药物在体内过程及体内药物随时间而消长的规 律。药物在体内虽然不一定集中于靶器官,但在分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓 度成比例。医生可以利用药动学规律科学地计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效 的强弱久暂。这样可以比单凭经验处方取得较好的临床疗效。每个药物都有其药动学特性 药剂学者根据药动学规律设计或改进剂型以满足临床医疗对药物特殊需要,如控制制剂缓慢 释放主药成分以减慢吸收而延长疗效,保护主药减少在胃肠道破坏便于口服给药等。 一、药物体内过程 1.药物的吸收:是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过 程。多数药物按简单扩散( simple diffusion)物理机制进入体内。扩散速度除取决于膜的性 质、面积及膜两侧的浓度梯度外,分子量小的(200D以下)脂溶性大的(油水分布系数大 的)极性小的(不易离子化的)药物较易通过。药物多是弱酸性或弱碱性有机化合物,其离 子化程度受其pKa酸性药物解离常数的负对数值)及其所在溶液的pH而定。弱酸性或弱 碱性药物的pKa都是该药在溶液中50%离子化时的pH值。各药有其固定的pKa值。当 pKa与pH的差值以数学值增减时,药物的离子型与非离子型浓度比值以指数值相应变化 离子型药物不易穿透细胞隔膜。不同体液间μH值的微小差异就能引起其中药物离子化程 度的巨大差别。非离子型药物可以自由穿透,而离子型药物就被限制在膜的一侧,这种现 象称为离子障( Ion trapping)o例如弱酸性药物在胃液中非离子型多,在胃中即可被吸收 弱碱性药物在酸性胃液中离子型多,主要在小肠吸收。碱性较强的药物如胍乙啶(pKa
第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测 第一节 药物代谢动力学 药物代谢动力学，简称为药动学，是研究药物在体内过程及体内药物随时间而消长的规 律。药物在体内虽然不一定集中于靶器官，但在分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓 度成比例。医生可以利用药动学规律科学地计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效 的强弱久暂。这样可以比单凭经验处方取得较好的临床疗效。每个药物都有其药动学特性， 药剂学者根据药动学规律设计或改进剂型以满足临床医疗对药物特殊需要，如控制制剂缓慢 释放主药成分以减慢吸收而延长疗效，保护主药减少在胃肠道破坏便于口服给药等。 一、药物体内过程 !" 药物的吸收：是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过 程。多数药物按简单扩散（#$%&’( )$**+#$,-）物理机制进入体内。扩散速度除取决于膜的性 质、面积及膜两侧的浓度梯度外，分子量小的（.//0 以下）、脂溶性大的（油水分布系数大 的）、极性小的（不易离子化的）药物较易通过。药物多是弱酸性或弱碱性有机化合物，其离 子化程度受其 &1（2 酸性药物解离常数的负对数值）及其所在溶液的 &3 而定。弱酸性或弱 碱性药物的 &12 都是该药在溶液中 4/5离子化时的 &3 值。各药有其固定的 &12 值。当 &12 与 &3 的差值以数学值增减时，药物的离子型与非离子型浓度比值以指数值相应变化。 离子型药物不易穿透细胞隔膜。不同体液间 &3 值的微小差异就能引起其中药物离子化程 度的巨大差别。非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现 象称为离子障（$,- 672&&$-8）。例如弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。 弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠吸收。碱性较强的药物如胍乙啶（&12 9 · : · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测
第一篇总论 114)及酸性较强的药物如色甘酸钠(pKa=2.0)在胃肠道基本都已离子化,由于离子障原 因,吸收均较难。pKa小于4的弱碱性药物如地西泮(pKa=3.3)及pa大于7.5的弱酸性 药物如异戊巴比妥(pKa=7.9)在胃肠道pH范围内基本都是非离子型,吸收都快而完全 少数与正常代谢物相似的药物,如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠细胞中的载 体主动转动而吸收的,这一主动转运机制对药物在体内分布及肾排泄关系比较密切。易 化扩散( facilitated diffusion)是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式,如葡萄糖的吸收速度较 快。少量大分子蛋的可能通过细胞,间隙或经粘膜细胞内吞后吸收,这是某些食物蛋白 过敏的原因。极性高的药物也不是绝对不能吸收,可与粘蛋白形成离子对复合物,消除 电荷后吸收。固体药物不能吸收,片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解( disintegration)、溶 解( dissolution)后才可能被吸收 (1)胃肠道给药:口服( per os)给药是最常用的给药途径。小肠内pH接近中性,粘膜 吸收面广,缓慢蠕动增加药物与粘膜接触机会,是主要吸收部位。药物吸收后通过门静 脉进入肝脏。有些药物在肝脏发生转化,减少进入体循环量,叫做首关消除( first pass elimination),这是进化获得的对毒物的保护机制,例如硝酸甘油吸收良好,但绝大部分在 肝脏消除,能进入体循环的药量甚微。多数药物口服虽然方便有效,但其缺点是吸收较 慢,欠完全,不适用于在胃肠破坏,对胃刺激大、首关消除多的药物,也不适用于昏迷及婴 儿等不能口服的病人。舌下( sublingual)及直肠( per rectum)给药虽可避免首关消除,吸 收也较迅速,但吸收药量少而且不规则,较少应用 (2)注射给药:静脉注射( intravenous,iv)可使药物迅速而准确地进入体循环,没有吸 收过程。肌肉注射( intramuscular,im)及皮下注射( subcutaneous,sc)药物也可全部吸收, 般较口服快。小分子药物经毛细管、较大分子药物则经淋巴管进入体循环。吸收速度 取决于局部循环,局部热敷或按摩可加速吸收,注射液中加入少量缩血管药则可延长药 物的局部作用。同理,休克时im或sc给药吸收缓慢,如果误为剂量不足而反复注射,当 循环恢复正常时,药物吸收加速可致中毒。动脉注射( intra- arterial,ia)可将药物输送至 该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。例如将溶纤药直接用导管注入冠状动 脉以治疗心肌梗塞。注射给药还可将药物注射至身体任何部位发挥作用,如局部麻醉。 注射给药需要医护人员进行,如果计算剂量有误,过量注入将无法回收 (3)呼吸道给药:肺泡表面积大(达200m2),与血液只隔肺胞上皮及毛细管内皮各 层,而且血流量大,药物只要能到达肺泡,吸收极其迅速,气体及挥发性药物(如全身麻醉 药)可直接进入肺泡。药物溶液需要经喷雾器分散为微粒,气溶胶( aerosol)可将药液雾化 为直径达5m左右微粒,可以达到肺泡而迅速吸收,如在雾化器及口鼻罩间加用一个气 室则效果更好。2μm~5μm直径以下的微粒可重被呼出,10um直径微粒可在小支气管 沉积。后者可用于异丙肾上腺素治疗支气管哮喘。较大雾粒的喷雾剂( nebula)只能用于 鼻咽部的局部治疗,如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等
!!"#）及酸性较强的药物如色甘酸钠（$%& ’ (")）在胃肠道基本都已离子化，由于离子障原 因，吸收均较难。$%& 小于 # 的弱碱性药物如地西泮（$%& ’ *"*）及 $%& 大于 +", 的弱酸性 药物如异戊巴比妥（$%& ’ +"-）在胃肠道 $. 范围内基本都是非离子型，吸收都快而完全。 少数与正常代谢物相似的药物，如 , / 氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠细胞中的载 体主动转动而吸收的，这一主动转运机制对药物在体内分布及肾排泄关系比较密切。易 化扩散（0&12324&456 62007829:）是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式，如葡萄糖的吸收速度较 快。少量大分子蛋的可能通过细胞，间隙或经粘膜细胞内吞后吸收，这是某些食物蛋白 过敏的原因。极性高的药物也不是绝对不能吸收，可与粘蛋白形成离子对复合物，消除 电荷后吸收。固体药物不能吸收，片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解（6282:45;32:;7&3）及直肠（$5174&:5978，81）药物也可全部吸收， 一般较口服快。小分子药物经毛细管、较大分子药物则经淋巴管进入体循环。吸收速度 取决于局部循环，局部热敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量缩血管药则可延长药 物的局部作用。同理，休克时 2= 或 81 给药吸收缓慢，如果误为剂量不足而反复注射，当 循环恢复正常时，药物吸收加速可致中毒。动脉注射（2:473&）只能用于 鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。 · A · 第一篇 总 论
第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 (4)经皮( transdermal)给药:除汗腺外,皮肤不透水,但脂溶性药物可以缓慢通透。许 多有机磷杀虫药可以经皮吸收中毒。利用这一原理可以经皮给药以达到局部或全身药 效,近年来有许多促皮吸收剂如氯酮( azone)与药物制成贴皮剂,如硝苯地平贴皮剂以达 到持久的全身疗效,对于容易经皮吸收的硝酸甘油也可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发 作,每日只贴一次。 2.药物的分布:药物进入循环后首先与血浆蛋白结合( plasma protein bindin)酸 性药物多与清蛋白结合,碱性药物多与αl酸性糖蛋白结合,还有少数药物与球蛋白结 合。各药不同而且结合率(血中与蛋白结合的药物与总药量的比值)随剂量增大而减少。 药理学书籍收载药物的血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内在正常人测定的数值。药 物与血浆蛋白的结合是可逆性的,结合后药理活性暂时消失,结合物分子变大不能通过 毛细管壁暂时“储存”于血液中,有利于药物吸收。在消除过程中(如肝摄取及肾小管分 泌),血中游离药物被除去,也能把药物消除。药物与血浆蛋白结合特异性低,2个药物可 能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。如某药结合率达9%,当被另药置换而下降 1%时,则游离型(具有药理活性)药物浓度在理论上将增加100%,可能导致中毒。但大 多数药物在被置换过程中,游离型药物会加速向血管外分布和被消除器官消除,血浆中 游离型药物浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合,例如 磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合,在新生儿可能导致核黄疸症。血浆蛋白过少(如肝 硬化)或变质(如尿毒症)时药物血浆蛋白结合率下降,也容易发生毒性反应。 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送,首先向血流量大的器官分布( distri brion),然后向血流量小的组织转移,这种现象称为再分布( redistribution),如硫喷妥钠先 在血流量大的脑中发挥麻醉效应,然后向脂肪等组织转移,效应很快消失。经过一段时 间后血药浓度趋向“稳定”,分布达到“平衡”,但各组织中药物并不均等,血浆药物浓度与 组织内浓度也不相等,这是由于药物与组织蛋白亲和力不同所致。因此,这种“平衡”称 为假平衡( pseudoequilibrium),这时血浆药物浓度高低可以反映靶器官药物结合量多少 药物在靶器官浓度决定药物效应强弱,故测定血浆药物浓度可以估算药物效应强度。某 些药物可以分布至脂肪、骨质等无生理活性组织形成储库,或结合于毛发、指(趾)甲组 织。药物的pKa及体液的pH是决定药物分布的另一原因,细胞内液pH(约为7.0)略低 于细胞外液(约7.4),弱碱性药物在细胞内浓度略高,弱酸性药物在细胞外液浓度略高, 根据这一原理,弱酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液及尿液可使脑细胞中药 物向血浆转移并加速自尿排泄,是重要救治措施之 血脑屏障( blood- brain barrier):脑是血流量较大的器官,但药物在脑组织浓度一般 较低,这是由于血脑屏障所致。在组织学上血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液 脑3种屏障的总称,实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑毛细血管内皮细胞间 紧密联接,基底膜外还有一层星状细胞包围,药物较难穿透。脑脊液不含蛋白质,即使少
（!）经皮（"#$%&’(#)$*）给药：除汗腺外，皮肤不透水，但脂溶性药物可以缓慢通透。许 多有机磷杀虫药可以经皮吸收中毒。利用这一原理可以经皮给药以达到局部或全身药 效，近年来有许多促皮吸收剂如氯酮（$+,%(）与药物制成贴皮剂，如硝苯地平贴皮剂以达 到持久的全身疗效，对于容易经皮吸收的硝酸甘油也可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发 作，每日只贴一次。 - . 药物的分布：药物进入循环后首先与血浆蛋白结合（/*$&)$ /#,"(0% 10%’0%2）。酸 性药物多与清蛋白结合，碱性药物多与!3 酸性糖蛋白结合，还有少数药物与球蛋白结 合。各药不同而且结合率（血中与蛋白结合的药物与总药量的比值）随剂量增大而减少。 药理学书籍收载药物的血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内在正常人测定的数值。药 物与血浆蛋白的结合是可逆性的，结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过 毛细管壁暂时“储存”于血液中，有利于药物吸收。在消除过程中（如肝摄取及肾小管分 泌），血中游离药物被除去，也能把药物消除。药物与血浆蛋白结合特异性低，- 个药物可 能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。如某药结合率达 445，当被另药置换而下降 35时，则游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加 3665，可能导致中毒。但大 多数药物在被置换过程中，游离型药物会加速向血管外分布和被消除器官消除，血浆中 游离型药物浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，例如 磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。血浆蛋白过少（如肝 硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，也容易发生毒性反应。 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布（’0&"#07 1#"0,%），然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布（#(’0&"#018"0,%），如硫喷妥钠先 在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。经过一段时 间后血药浓度趋向“稳定”，分布达到“平衡”，但各组织中药物并不均等，血浆药物浓度与 组织内浓度也不相等，这是由于药物与组织蛋白亲和力不同所致。因此，这种“平衡”称 为假平衡（/&(8’,(980*0/#08)），这时血浆药物浓度高低可以反映靶器官药物结合量多少。 药物在靶器官浓度决定药物效应强弱，故测定血浆药物浓度可以估算药物效应强度。某 些药物可以分布至脂肪、骨质等无生理活性组织形成储库，或结合于毛发、指（趾）甲组 织。药物的 /:$ 及体液的 /; 是决定药物分布的另一原因，细胞内液 /;（约为 种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑毛细血管内皮细胞间 紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。脑脊液不含蛋白质，即使少 · 4 · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测
第一篇总论 量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液,其后药物进入静脉的速度较 快,故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度,这是大脑自我保护机制。治疗脑病可以选 用极性低的脂溶性药物,例如磺胺药中的磺胺嘧啶。为了减少中枢神经不良反应,对于 生物碱可将之季铵化以增加其极性,例如将阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血 脑屏障,即不致发生中枢兴奋反应。 胎盘屏障( placenta barrier.:是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障,由于母亲与胎儿间交 换营养成分与代谢废物的需要,其通透性与一般毛细管无显著差别,只是到达胎盘的母 体血流量少,进入胎儿循环慢一些罢了。例如母亲注射磺胺嘧啶2h后才能与胎儿达到 平衡。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药,新生儿不致遭受影 响。应该注意的是几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环,在妊娠期间应禁用对 胎儿发育有影响的药物。 3.药物的生物转化:药物作为外来活性物质( xenobiotic),机体首先要将之灭活,同时 还要促其自体内消除。能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性药物,在排泄过 程中易被再吸收,不易消除。因此体内药物要在肝脏生物转化( biotransformation),使之 失去药理活性,并转化为极性高的水溶性代谢物以利于排出体外。生物转化与排泄统称 为消除( elimination)。 生物转化分2步进行:第一步为氧化一还原或水解;第二步为结合。第一步反应使 多数药物灭活,但少数例外反而活化,故生物转化不能称为解毒过程。第二步与体内物 质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。各药在体内转化过程不同,有的只 经一步转化,有的完全不变自肾排出,有的经多步转化生成多个代谢产物 肝脏微粒体的细胞色素P5酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统,故又简称肝 药酶。现在已从动物组织中分离出24种同功酶。此酶系统的基本作用是从辅酶Ⅱ及细 胞色素b获得2个H+,另外接受一个氧分子,其中一个氧原子使药物羟化,另一个氧原 子与2个H结合成水,没有相应的还原产物,故又名单加氧酶。能对数百种药物反应。 此酶系统活性有限,在药物间容易发生竞争性抑制。此酶系统不稳定,个体差异大,且易 受药物的诱导或抑制。例如苯巴比妥能促进光面肌浆网增生,其中P4酶系统活性增加 加速药物生物转化,这是其自身耐受性及与其他药物交叉耐受性的原因。西米替丁抑制 P酶系统活性,可使其他药物效应敏化。该酶系统在缺氧条件下可对偶氮及芳得硝基 化合物产生还原反应,生成胺基。微粒体内还存在水解酶及葡萄糖醛酸转移酶。生物转 化的第二步应是结合。多数经过氧化反应的药物再经微粒体的葡萄糖醛酸转移酶作用 与葡萄糖醛酸结合。有些药物还能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。这些结合反应都需 要供体参加,例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供体 4.药物的排泄:为药物在体内最后的过程,肾脏是主要排泄器官。游离的药物能通 过肾小球过滤进入肾小管。随着原尿水分的回收,药物浓度上升。当超过血浆浓度时
量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较 快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。治疗脑病可以选 用极性低的脂溶性药物，例如磺胺药中的磺胺嘧啶。为了减少中枢神经不良反应，对于 生物碱可将之季铵化以增加其极性，例如将阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血 脑屏障，即不致发生中枢兴奋反应。 胎盘屏障（!"#$%&’# (#))*%)）：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，由于母亲与胎儿间交 换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母 体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了。例如母亲注射磺胺嘧啶 +, 后才能与胎儿达到 平衡。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影 响。应该注意的是几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对 胎儿发育有影响的药物。 - . 药物的生物转化：药物作为外来活性物质（/%&0(*0’*$），机体首先要将之灭活，同时 还要促其自体内消除。能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性药物，在排泄过 程中易被再吸收，不易消除。因此体内药物要在肝脏生物转化（(*0’)#&120)3#’*0&），使之 失去药理活性，并转化为极性高的水溶性代谢物以利于排出体外。生物转化与排泄统称 为消除（%"*3*&#’*0&）。 生物转化分 + 步进行：第一步为氧化 4 还原或水解；第二步为结合。第一步反应使 多数药物灭活，但少数例外反而活化，故生物转化不能称为解毒过程。第二步与体内物 质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。各药在体内转化过程不同，有的只 经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。 肝脏微粒体的细胞色素 5678酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统，故又简称肝 药酶。现在已从动物组织中分离出 +6 种同功酶。此酶系统的基本作用是从辅酶!及细 胞色素 (7 获得 + 个 9: ，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原 子与 + 个 9: 结合成水，没有相应的还原产物，故又名单加氧酶。能对数百种药物反应。 此酶系统活性有限，在药物间容易发生竞争性抑制。此酶系统不稳定，个体差异大，且易 受药物的诱导或抑制。例如苯巴比妥能促进光面肌浆网增生，其中 5678酶系统活性增加， 加速药物生物转化，这是其自身耐受性及与其他药物交叉耐受性的原因。西米替丁抑制 5678酶系统活性，可使其他药物效应敏化。该酶系统在缺氧条件下可对偶氮及芳得硝基 化合物产生还原反应，生成胺基。微粒体内还存在水解酶及葡萄糖醛酸转移酶。生物转 化的第二步应是结合。多数经过氧化反应的药物再经微粒体的葡萄糖醛酸转移酶作用 与葡萄糖醛酸结合。有些药物还能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。这些结合反应都需 要供体参加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供体。 6 . 药物的排泄：为药物在体内最后的过程，肾脏是主要排泄器官。游离的药物能通 过肾小球过滤进入肾小管。随着原尿水分的回收，药物浓度上升。当超过血浆浓度时， · ;8 · 第一篇 总 论
第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 那些极性低、脂溶性大的药物反向血浆扩散(再吸收),排泄较少也较慢。只有那些经过 生物转化的极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体 主动转运入肾小管,排泄较快。在该处有2个主动分泌通道:一是弱酸类通道:另一是弱 碱类通道。分别由2类载体转动,同类药物间可能有竞争性抑制,例如丙磺舒抑制青霉 素主动分泌,使后者排泄减慢,药效延长并增强。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化,酸 化尿液使碱性药物在尿中离子化,利用离子障原理阻止药物再吸收,加速其排泄,这是药 物中毒常用的解毒方法。药物可自胆汁排泄,原理与肾排泄相似,但不是药物排泄的主 要途径。药物自胆排泄有酸性、碱性及中性3个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡 萄糖醛酸等结合后排入胆中,到达小肠后被水解,游离药物被重吸收,称为肝肠循环(hep- ato- enteral circulation)。在胆道引流病人,这些药物的血浆半衰期将显著缩短,如氯霉 素、洋地黄等。乳汁pH略低于血浆,碱性药物可以自乳汁排泄,哺乳婴儿可能受累。胃 液酸度更高,某些生物碱(如吗啡等)注射给药也可向胃液扩散,洗胃是中毒治疗和诊断 的措施。药物也可自唾液及汗液排泄。粪中药物多数是口服未被吸收的药物 肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径,检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的 快速简便的方法。 二、体内药量变化的时间过程 体内药量随时间而消长的过程是药动学研究的中心问题。药量与效应的关系加入 时间因素就引出时量关系(time- concentration relatiEnship)与时效关系(time- respon relations5hijp)。大多数情况下由于量效关系基本固定,在达到“平衡”后2条曲线平行 致。但有例外,有些药物效应落后于药量变化(后遗效应),也有一些药物效应超先于药 量消除(耐受性)。 整体动物一次血管外给药的时量(效)曲线见图1-2-1。 最小中毒浓度 小有效浓度 药 浓 作用时程 图1-2-1药物的时量(效)关系曲线图
那些极性低、脂溶性大的药物反向血浆扩散（再吸收），排泄较少也较慢。只有那些经过 生物转化的极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体 主动转运入肾小管，排泄较快。在该处有 ! 个主动分泌通道：一是弱酸类通道；另一是弱 碱类通道。分别由 ! 类载体转动，同类药物间可能有竞争性抑制，例如丙磺舒抑制青霉 素主动分泌，使后者排泄减慢，药效延长并增强。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸 化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄，这是药 物中毒常用的解毒方法。药物可自胆汁排泄，原理与肾排泄相似，但不是药物排泄的主 要途径。药物自胆排泄有酸性、碱性及中性 " 个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡 萄糖醛酸等结合后排入胆中，到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环（#$%& ’() * $+($,’- ./,.0-’(/)+）。在胆道引流病人，这些药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉 素、洋地黄等。乳汁 %1 略低于血浆，碱性药物可以自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累。胃 液酸度更高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃液扩散，洗胃是中毒治疗和诊断 的措施。药物也可自唾液及汗液排泄。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。 肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的 快速简便的方法。 二、体内药量变化的时间过程 体内药量随时间而消长的过程是药动学研究的中心问题。药量与效应的关系加入 时间因素就引出时量关系（(/2$ * .)+.$+(,’(/)+ ,$-’(/-+3#/%）与时效关系（(/2$ * ,$3%)+3$ ,$-’(/)+34#/%）。大多数情况下由于量效关系基本固定，在达到“平衡”后 ! 条曲线平行一 致。但有例外，有些药物效应落后于药量变化（后遗效应），也有一些药物效应超先于药 量消除（耐受性）。 整体动物一次血管外给药的时量（效）曲线见图 5 * ! * 5。 图 5 * ! * 5 药物的时量（效）关系曲线图 · 55 · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测
