第九章 注射剂（附滴眼剂） 第一节概述 一、注射剂的含义与特点 (一)注射剂的含义 注射剂(injection)俗称针剂，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、 乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂 由药物、附加剂、溶剂和特制的容器组成，并需要在配制过程中经过灭菌处理或采用无菌操 作等工艺，以防止变质与污染微生物、热原的一种剂型。 中药注射剂系指在中医药理论指导下，采用现代科学技术和方法，药材经提取、纯化后 制成的供注入体内的溶液、乳状液、混悬液及供临用前配制成溶液或混悬液的粉末或浓溶液 的无菌制剂。 (二)注射剂的特点 注射剂由于可以从皮内、皮下、肌内、穴位、静脉和脊椎腔等部位注射给药，为临床治 疗、急救和诊断开辟了新途径，有一些独特的优点。 1.药效迅速，作用可靠因药液直接注入人体的组织、器官或血管内，故吸收快，作用 迅速。尤其是静脉注射，药液直接进入血液循环，不需经过吸收阶段，往往是注射刚结束， 血药浓度已达高峰，特别适宜于抢救危重病人或给病人提供能量。注射给药，药物不经胃肠 道，亦不受消化液及食物的影响。因此，剂量准确，作用可靠。 2.适用于不宜口服的药物制剂某些药物受其本身理化性质的影响，不易被胃肠道吸 收，或易被消化液所破坏，或对胃肠道具有刺激性。把这些药物制成注射剂后，采用注射给 药途径可避免上述问题的产生，如注射用天花粉蛋白。 3.适用于不能口服给药的患者临床上某些昏迷、抽搐、痉厥不能吞咽，或有其他消化 系统障碍不能口服给药的患者，选择注射方式是有效的给药途径。 4.可使某些药物发挥定时、定位、定向的作用包括局部注射、关节腔注射、穴位注射 等。例如用于长效避孕的炔诺酮控释注射剂，用于痔核局部定位枯痔的消痔灵注射液以及抗 癌脂质体靶向给药注射剂
1 第九章 注射剂(附滴眼剂) 第一节 概 述 一、注射剂的含义与特点 （一）注射剂的含义 注射剂(injection)俗称针剂，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、 乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂 由药物、附加剂、溶剂和特制的容器组成，并需要在配制过程中经过灭菌处理或采用无菌操 作等工艺，以防止变质与污染微生物、热原的一种剂型。 中药注射剂系指在中医药理论指导下，采用现代科学技术和方法，药材经提取、纯化后 制成的供注入体内的溶液、乳状液、混悬液及供临用前配制成溶液或混悬液的粉末或浓溶液 的无菌制剂。 （二）注射剂的特点 注射剂由于可以从皮内、皮下、肌内、穴位、静脉和脊椎腔等部位注射给药，为临床治 疗、急救和诊断开辟了新途径，有一些独特的优点。 1. 药效迅速，作用可靠 因药液直接注入人体的组织、器官或血管内，故吸收快，作用 迅速。尤其是静脉注射，药液直接进入血液循环，不需经过吸收阶段，往往是注射刚结束， 血药浓度已达高峰，特别适宜于抢救危重病人或给病人提供能量。注射给药，药物不经胃肠 道，亦不受消化液及食物的影响。因此，剂量准确，作用可靠。 2. 适用于不宜口服的药物制剂 某些药物受其本身理化性质的影响，不易被胃肠道吸 收，或易被消化液所破坏，或对胃肠道具有刺激性。把这些药物制成注射剂后，采用注射给 药途径可避免上述问题的产生，如注射用天花粉蛋白。 3. 适用于不能口服给药的患者 临床上某些昏迷、抽搐、痉厥不能吞咽，或有其他消化 系统障碍不能口服给药的患者，选择注射方式是有效的给药途径。 4. 可使某些药物发挥定时、定位、定向的作用 包括局部注射、关节腔注射、穴位注射 等。例如用于长效避孕的炔诺酮控释注射剂，用于痔核局部定位枯痔的消痔灵注射液以及抗 癌脂质体靶向给药注射剂
5.某些注射剂可用于过敏性试验或疾病诊断如青霉素皮试液、白喉诊断毒素。 注射剂也存在一些不足： (1)使用不便，注射疼痛。 (2)质量要求比其他剂型严格，使用不当危险性大。 (3)制造过程复杂，生产设备和环境要求较高，成本较高。 二、注射剂的分类 注射剂按分散系统，一般分为四类。 1.溶液型注射剂根据溶剂种类不同分为水溶性和油溶性两类，以水溶性的注射剂最为 常用。对于易溶于水，且在水中稳定的药物，或者本身溶解度不大，但经采用增溶剂、助溶 剂能增加溶解度的药物，均可制成水溶性注射液。如复方氯化钠注射液、香菇多糖注射液、 生脉注射液、参附注射液、清开灵注射液等。有些在水中难溶或注射后希望延长药效的药物 可制成油溶性注射液。如维生素E注射液、己烷雌酚注射液等。但油溶性注射液一般仅供肌 肉注射用。 2.混悬液型注射剂对某些水难溶性药物或因在水溶液中不稳定而制成水不溶性衍生 物的药物，固体微粒可定向分布的药物或者需要延长药物疗效的药物，适宜制成水或油的混 悬液。一般仅供肌肉或关节腔内注射用，供静脉注射者，含2μm以下的颗粒不得少于99%以 上。如醋酸氢化可的松注射液、喜树碱混悬注射液等。 3.乳浊液型注射剂水不溶性的液体药物如挥发油、脂肪油等，在乳化剂和机械力的共 同作用下分散在注射用水中制成的乳浊液。一般分散相微粒大小在1~10μm范围内，供静脉 注射的乳剂，微粒大小应控制在1μm左右。如莪术油注射液、静脉注射用脂肪乳剂等。 4.注射用无菌粉末注射用无菌粉末亦称粉针，系指药物制成的供临用前用适宜的灭菌 溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的灭菌粉状或无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后 注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末适用于稳定性差，或制成溶液后不 稳定，易变质的药物。如注射用双黄连、注射用茵栀黄、注射用蜂毒（冻干）等。有些蛋白 质、多肽或酶制剂及生物制品为保持稳定亦常在无菌操作条件下，经冷冻干燥后制成注射用 粉针，如注射用天花粉蛋白、注射用蚓激酶、注射用ā一糜蛋白酶、注射用胎盘白蛋白等。 目前，越来越多的中药注射液为增加药物的稳定性，将注射液改为注射用粉针。如双黄连注 射液改为注射用双黄连（冻干）、血栓通注射液改为注射用血栓通（冻干）、清开灵注射液
2 5. 某些注射剂可用于过敏性试验或疾病诊断 如青霉素皮试液、白喉诊断毒素。 注射剂也存在一些不足： （1）使用不便，注射疼痛。 （2）质量要求比其他剂型严格，使用不当危险性大。 （3）制造过程复杂，生产设备和环境要求较高，成本较高。 二、注射剂的分类 注射剂按分散系统，一般分为四类。 1. 溶液型注射剂 根据溶剂种类不同分为水溶性和油溶性两类，以水溶性的注射剂最为 常用。对于易溶于水，且在水中稳定的药物，或者本身溶解度不大，但经采用增溶剂、助溶 剂能增加溶解度的药物，均可制成水溶性注射液。如复方氯化钠注射液、香菇多糖注射液、 生脉注射液、参附注射液、清开灵注射液等。有些在水中难溶或注射后希望延长药效的药物 可制成油溶性注射液。如维生素 E 注射液、己烷雌酚注射液等。但油溶性注射液一般仅供肌 肉注射用。 2. 混悬液型注射剂 对某些水难溶性药物或因在水溶液中不稳定而制成水不溶性衍生 物的药物，固体微粒可定向分布的药物或者需要延长药物疗效的药物，适宜制成水或油的混 悬液。一般仅供肌肉或关节腔内注射用，供静脉注射者，含 2μm 以下的颗粒不得少于 99％以 上。如醋酸氢化可的松注射液、喜树碱混悬注射液等。 3. 乳浊液型注射剂 水不溶性的液体药物如挥发油、脂肪油等，在乳化剂和机械力的共 同作用下分散在注射用水中制成的乳浊液。一般分散相微粒大小在 1～10μm 范围内，供静脉 注射的乳剂，微粒大小应控制在 1μm 左右。如莪术油注射液、静脉注射用脂肪乳剂等。 4. 注射用无菌粉末 注射用无菌粉末亦称粉针，系指药物制成的供临用前用适宜的灭菌 溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的灭菌粉状或无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后 注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末适用于稳定性差，或制成溶液后不 稳定，易变质的药物。如注射用双黄连、注射用茵栀黄、注射用蜂毒（冻干）等。有些蛋白 质、多肽或酶制剂及生物制品为保持稳定亦常在无菌操作条件下，经冷冻干燥后制成注射用 粉针，如注射用天花粉蛋白、注射用蚓激酶、注射用 α－糜蛋白酶、注射用胎盘白蛋白等。 目前，越来越多的中药注射液为增加药物的稳定性，将注射液改为注射用粉针。如双黄连注 射液改为注射用双黄连（冻干）、血栓通注射液改为注射用血栓通（冻干）、清开灵注射液
改为注射用清开灵等。 三、注射剂的质量要求 由于注射剂直接注入体内，故在其生产、贮藏以及使用过程中均应符合下列有关质量要求。 按照《中国药典》2005年版要求，注射剂的质量要求一般有： 1.无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物，按照《中国药典》中无菌检查法项下 的方法检查，应符合无菌检查的要求。 2.无热原或无细菌内毒素无热原是注射剂的重要质量指标，对注射量大的，特别是供 静脉及脊椎腔注射的注射剂，尤其是注射用水，均需进行无菌或无细菌内毒素检查，应符合 《中国药典》规定。 3.可见异物注射液在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。色泽较深的 品种，可根据其色泽的深浅程度提高检查光源的强度，也可采用注射剂异物检查仪进行检查。 大体积注射剂对可见异物的要求更严格。 4.不溶性微粒溶液型静脉滴注用注射液、溶液型静脉用注射用无菌粉末及注射用浓溶 液，均需进行不溶性微粒检查，应符合《中国药典》规定。 5.pH值注射剂的H值要求与血液相等或相近，因血液的H值为7.4，故注射剂一般 应控制在pH4~9范围内，且同一品种的pH值允许差异范围不超过1.0。偏酸偏碱都会产生疼 痛或组织坏死等副作用。 6.渗透压和等张性注射剂的渗透压，要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射量 大的注射剂，则要求具有与血液相同的等张性。对于某些虽然达到等渗，但仍然有可能发生 不同程度溶血现象的注射剂，可调节成等张溶液来解决。 7.安全性注射剂必须经局部刺激性试验、血管刺激性试验、过敏试验、溶血试验、一 般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验等，对安全性进行综合评价，符合规定后方可 应用于临床。 8.稳定性注射剂多系水溶液，而且从生产到使用需要经过一段时间，稳定性问题比其 他剂型更为突出。故要求注射剂具有必要的物理稳定性、化学稳定性和生物学稳定性，确保 产品在贮存期间安全有效。 9.降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用 药安全
3 改为注射用清开灵等。 三、注射剂的质量要求 由于注射剂直接注入体内，故在其生产、贮藏以及使用过程中均应符合下列有关质量要求。 按照《中国药典》2005 年版要求，注射剂的质量要求一般有： 1. 无菌 注射剂成品中不应含有任何活的微生物，按照《中国药典》中无菌检查法项下 的方法检查，应符合无菌检查的要求。 2. 无热原或无细菌内毒素 无热原是注射剂的重要质量指标，对注射量大的，特别是供 静脉及脊椎腔注射的注射剂，尤其是注射用水，均需进行无菌或无细菌内毒素检查，应符合 《中国药典》规定。 3. 可见异物 注射液在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。色泽较深的 品种，可根据其色泽的深浅程度提高检查光源的强度，也可采用注射剂异物检查仪进行检查。 大体积注射剂对可见异物的要求更严格。 4. 不溶性微粒 溶液型静脉滴注用注射液、溶液型静脉用注射用无菌粉末及注射用浓溶 液，均需进行不溶性微粒检查，应符合《中国药典》规定。 5. pH 值 注射剂的 pH 值要求与血液相等或相近，因血液的 pH 值为 7.4，故注射剂一般 应控制在 pH4～9 范围内，且同一品种的 pH 值允许差异范围不超过 1.0。偏酸偏碱都会产生疼 痛或组织坏死等副作用。 6. 渗透压和等张性 注射剂的渗透压，要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射量 大的注射剂，则要求具有与血液相同的等张性。对于某些虽然达到等渗，但仍然有可能发生 不同程度溶血现象的注射剂，可调节成等张溶液来解决。 7. 安全性 注射剂必须经局部刺激性试验、血管刺激性试验、过敏试验、溶血试验、一 般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验等，对安全性进行综合评价，符合规定后方可 应用于临床。 8. 稳定性 注射剂多系水溶液，而且从生产到使用需要经过一段时间，稳定性问题比其 他剂型更为突出。故要求注射剂具有必要的物理稳定性、化学稳定性和生物学稳定性，确保 产品在贮存期间安全有效。 9. 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用 药安全
10.有关物质检查 系指中药材经提取、纯化后制成注射剂后，残留在注射剂中可能含 有并需要控制的物质，一般应检查蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子、重金属、砷盐和 炽灼残渣等。 11.含量测定 根据中药注射剂的药物和附加剂的不同，一般应测定总固体量、单一成 分含量、有效部位含量。对于含有剧毒药药味时，必须制定该有毒成分的限量。 四、注射剂的给药途径 根据医疗上的需要，中药注射剂的给药途径可分为静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内 注射、脊椎腔注射、穴位注射和局部病灶注射七种。给药途径和给药部位不同，药物的吸收 方式和作用特点也不一样。 1.静脉注射 静脉注射分为静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般5~50l,后者用 量大，可多至数千毫升，大剂量称“输液剂”，多为水溶液，如0.9%氯化钠注射液等。药物 直接注入血液中，无吸收过程，一般可视为完全吸收，注射后1~2分钟就能以高浓度分布到 靶器官及组织中，起效最快，常作急救、补充体液和提供营养之用。静脉注射剂多为水溶液、 OW乳剂或粒径较小的混悬型注射液，而一般混悬型注射液和油溶液不能采用静脉注射方式。 静脉注射的药液应调节pH及渗透压，凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静 脉给药。静脉注射剂一般不得添加抑菌剂。 近年来，一些供静脉注射给药的OW乳剂、微粒型混悬液等作为新型药物载体己开始应 用于临床。由于淋巴系统转运的特殊性，内相液滴大小为1μm左右的乳剂和粒径小于2μm 的微粒经静脉注射后，能被体内网状内皮系统的吞噬细胞作为外来异物吞噬，并贮留在网状 内皮系统丰富的肝、肺、脾等脏器内，使药物在病变部位获得高浓度而达到定向分布的作用。 故能使药物的作用时间延长，疗效提高，剂量减小，毒副作用降低。目前将一些营养性物质、 脂溶性化学药物、中药挥发油甚至脂肪油制成供静脉注射的O/W乳剂在临床上己得到普遍应 用。如蛋白质脂肪乳剂、氨基酸脂肪乳剂、脂溶性维生素乳剂、中药鸦胆子油静脉乳剂等。 供一般注射的混悬注射液，颗粒应小于15μm,而供静脉注射用的混悬注射液，则要求2μm 以下的颗粒不得低于99%，否则易引起静脉栓塞。如喜树碱混悬注射液。 2.肌内注射注射于肌肉组织中，注射部位大都在臀肌或上臂三角肌。一次剂量一般 为1~5ml。肌肉注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。肌注后，药物从注射 部位的扩散及向血流的转运是吸收的限速过程。药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向
4 10. 有关物质检查 系指中药材经提取、纯化后制成注射剂后，残留在注射剂中可能含 有并需要控制的物质，一般应检查蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子、重金属、砷盐和 炽灼残渣等。 11. 含量测定 根据中药注射剂的药物和附加剂的不同，一般应测定总固体量、单一成 分含量、有效部位含量。对于含有剧毒药药味时，必须制定该有毒成分的限量。 四、注射剂的给药途径 根据医疗上的需要，中药注射剂的给药途径可分为静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内 注射、脊椎腔注射、穴位注射和局部病灶注射七种。给药途径和给药部位不同，药物的吸收 方式和作用特点也不一样。 1. 静脉注射 静脉注射分为静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般 5～50ml，后者用 量大，可多至数千毫升，大剂量称“输液剂”，多为水溶液，如 0.9%氯化钠注射液等。药物 直接注入血液中，无吸收过程，一般可视为完全吸收，注射后 1～2 分钟就能以高浓度分布到 靶器官及组织中，起效最快，常作急救、补充体液和提供营养之用。静脉注射剂多为水溶液、 O/W 乳剂或粒径较小的混悬型注射液，而一般混悬型注射液和油溶液不能采用静脉注射方式。 静脉注射的药液应调节 pH 及渗透压，凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静 脉给药。静脉注射剂一般不得添加抑菌剂。 近年来，一些供静脉注射给药的 O/W 乳剂、微粒型混悬液等作为新型药物载体已开始应 用于临床。由于淋巴系统转运的特殊性，内相液滴大小为 lμm 左右的乳剂和粒径小于 2μm 的微粒经静脉注射后，能被体内网状内皮系统的吞噬细胞作为外来异物吞噬，并贮留在网状 内皮系统丰富的肝、肺、脾等脏器内，使药物在病变部位获得高浓度而达到定向分布的作用。 故能使药物的作用时间延长，疗效提高，剂量减小，毒副作用降低。目前将一些营养性物质、 脂溶性化学药物、中药挥发油甚至脂肪油制成供静脉注射的 O/W 乳剂在临床上已得到普遍应 用。如蛋白质脂肪乳剂、氨基酸脂肪乳剂、脂溶性维生素乳剂、中药鸦胆子油静脉乳剂等。 供一般注射的混悬注射液，颗粒应小于 15μm，而供静脉注射用的混悬注射液，则要求 2μm 以下的颗粒不得低于 99％，否则易引起静脉栓塞。如喜树碱混悬注射液。 2. 肌内注射 注射于肌肉组织中，注射部位大都在臀肌或上臂三角肌。一次剂量一般 为 l～5ml。肌肉注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。肌注后，药物从注射 部位的扩散及向血流的转运是吸收的限速过程。药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向
血中运行，其速度的快慢主要取决于药物在组织中扩散的有效总面积和注射部位血管的分布， 通常注射液的分布愈广，吸收愈快。药物水溶液肌注后可在10~30分钟内吸收，而油性溶剂 对组织的亲和力比水性溶剂小，所以油注射液在给药部位的扩散分布慢而少，可形成贮库延 缓药物的吸收，起延效作用。亲脂性药物由于直接透过毛细血管的内皮细胞膜，因此，吸收 速度快于主要靠穿过内皮细胞膜上的膜孔扩散入毛细血管的非脂溶性药物。 3.皮下注射注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，注射部位大多在上臂外侧。一次 剂量一般为1~21。皮下注射剂主要是水溶液，但药物的吸收速度稍慢于肌内注射，因为肌 肉组织的血管比皮下组织多。影响皮下注射吸收速度的主要因素是注射液的总表面积，故按 摩、热敷可增加吸收速度。人的皮下感觉比肌肉敏感，故具有刺激性的药物及油溶液或水的 混悬液，一般不宜作皮下注射。 4.皮内注射注射于表皮与真皮之间，一般注射部位在前臂，一次注射剂量在0.2l以 下。常用作过敏性试验或疾病诊断。如青霉素皮试液、白喉诊断毒素等。 5.脊椎腔注射注入脊椎四周蛛网膜下腔内。由于脊椎间神经分布比较稠密，且脊椎液 缓冲容量小、循环较慢，故注入剂量一次不得超过10ml,注入时应缓慢。脊椎腔注射的药液 必须是最纯净的水溶液，pH应与脊椎液相一致，在5.0~8.0之间，渗透压亦应与脊椎液相等 渗，且不得含有微粒。对脊椎腔注射剂的制备须严格更求，应用需慎重，否则很快会使被注 射者出现头痛、呕吐，甚至危及生命等不良后果。 6.穴位注射中药注射液小剂量的穴位注射，兼有针灸的基本特点。如复方当归注射液 小剂量注射，对各种急慢性劳损、关节疼痛等均有一定的疗效。草乌注射液、地龙注射液、 复方白芷注射液等也可穴位注射。 7.局部病灶注射将中药注射剂直接注射于肿瘤、痔核等部位，使病灶局部药物浓度高， 疗效较好。如莪术注射液注入病灶组织或基底层，治疗宫颈癌：银黄注射液注射于眼球结膜 下，治疗病毒性结膜炎有效。 五、中药注射剂发展概况 在中药传统剂型中没有注射剂这一剂型，中药注射剂的研制与发展是对传统中药给药途 径的突破，是依据注射剂独特的剂型优点和中医急症、重症用药的需要而发展起来的。由于 注射剂可直接注射入人体，进入组织或血液，短期内可达到较高血药浓度，具有吸收快、作 用迅速的特点，是一种治疗各种急症、重症病人较好的剂型
5 血中运行，其速度的快慢主要取决于药物在组织中扩散的有效总面积和注射部位血管的分布， 通常注射液的分布愈广，吸收愈快。药物水溶液肌注后可在 10～30 分钟内吸收，而油性溶剂 对组织的亲和力比水性溶剂小，所以油注射液在给药部位的扩散分布慢而少，可形成贮库延 缓药物的吸收，起延效作用。亲脂性药物由于直接透过毛细血管的内皮细胞膜，因此，吸收 速度快于主要靠穿过内皮细胞膜上的膜孔扩散入毛细血管的非脂溶性药物。 3. 皮下注射 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，注射部位大多在上臂外侧。一次 剂量一般为 1～2m1。皮下注射剂主要是水溶液，但药物的吸收速度稍慢于肌内注射，因为肌 肉组织的血管比皮下组织多。影响皮下注射吸收速度的主要因素是注射液的总表面积，故按 摩、热敷可增加吸收速度。人的皮下感觉比肌肉敏感，故具有刺激性的药物及油溶液或水的 混悬液，一般不宜作皮下注射。 4. 皮内注射 注射于表皮与真皮之间，一般注射部位在前臂，一次注射剂量在 0.2ml 以 下。常用作过敏性试验或疾病诊断。如青霉素皮试液、白喉诊断毒素等。 5. 脊椎腔注射 注入脊椎四周蛛网膜下腔内。由于脊椎间神经分布比较稠密，且脊椎液 缓冲容量小、循环较慢，故注入剂量一次不得超过 10ml，注入时应缓慢。脊椎腔注射的药液 必须是最纯净的水溶液，pH 应与脊椎液相一致，在 5.0～8.0 之间，渗透压亦应与脊椎液相等 渗，且不得含有微粒。对脊椎腔注射剂的制备须严格更求，应用需慎重，否则很快会使被注 射者出现头痛、呕吐，甚至危及生命等不良后果。 6. 穴位注射 中药注射液小剂量的穴位注射，兼有针灸的基本特点。如复方当归注射液 小剂量注射，对各种急慢性劳损、关节疼痛等均有一定的疗效。草乌注射液、地龙注射液、 复方白芷注射液等也可穴位注射。 7. 局部病灶注射 将中药注射剂直接注射于肿瘤、痔核等部位，使病灶局部药物浓度高， 疗效较好。如莪术注射液注入病灶组织或基底层，治疗宫颈癌；银黄注射液注射于眼球结膜 下，治疗病毒性结膜炎有效。 五、中药注射剂发展概况 在中药传统剂型中没有注射剂这一剂型，中药注射剂的研制与发展是对传统中药给药途 径的突破，是依据注射剂独特的剂型优点和中医急症、重症用药的需要而发展起来的。由于 注射剂可直接注射入人体，进入组织或血液，短期内可达到较高血药浓度，具有吸收快、作 用迅速的特点，是一种治疗各种急症、重症病人较好的剂型
虽然注射剂只有一百多年的历史，但由于该剂型具有作用迅速、生物利用度高等许多独 特的优点，目前己经成为临床上应用最为广泛的剂型之一。中药注射剂是我国独创的新剂型， 己有60多年历史，最早为1940年试制成功的用于治疗感冒发热的柴胡注射液。此后，60年 代研制出“抗601注射液”、茵桅黄注射液、板兰根注射液等20多个品种应用于临床。70年 代进入大发展时期，有关资料报道总数达700多种，由于多数生产工艺不合格，质量不过关， 副作用大，大部分品种后来被停用，但也涌现出一批经受住时间和临床考验的疗效好、副作 用小的好品种。 近年来，中药注射剂作为一种新剂型已经基本定型，据统计，目前适用于中医急症治疗 的中成药中，注射剂已经占有相当大的比重。如治疗休克的生脉注射液、参麦注射液、参附 注射液，治疗冠心病、心绞痛的冠宁注射液、万年青注射液、血塞通注射液，治疗脑血管疾 病的灯盏花素注射液、脉络宁注射液，镇静、开窍的牛黄醒脑静注射液、清开灵注射液、痰 热清注射液，抗菌、抗病毒、消炎的茵栀黄注射液、野菊花注射液、鱼腥草注射液等等。 中药注射剂收载于中国药典始于《中国药典》1963年版，而且是作为西药收载的，如毒 毛旋花子甙K注射液、洋地黄毒甙注射液。《中国药典》1977年版共收载了疗效确切的中药 注射液3种，如莪术油乳注射液、丹参注射液、丁公藤注射液、毛冬青注射液及银黄注射液 等。《中国药典》1985年版只收载了盐酸麻黄碱注射液，而《中国药典》1990版则没有中药 注射剂收载。《中国药典》1995年版收载中药注射剂品种2种，分别为止喘灵注射液和注射 用双黄连。《中国药典》2000年版收载中药注射剂品种1种，为注射用双黄连（冻干）。《中 国药典》2005年版收载中药注射剂品种4种，分别为止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、清开 灵注射液和注射用双黄连（冻干）。目前具有生产批准文号的中药注射剂共计一百多个品种。 近年来，由于贯彻执行GMP标准，应用先进设备及洁净技术，采用先进的制剂生产工艺， 开发了新的给药途径的注射剂。随着中药GAP基地建设和中药指纹图谱技术在中药注射剂领 域的推广应用，以及采用以现代测试为手段的质量控制标准，促进了中药注射剂工业生产水 平的提高。主要表现在以下几方面： (1)以中药有效成分和有效部位制备注射剂中药有效成分是注射剂有效性的物质基 础。由于多数中药有效成分尚不明确，缺少客观的质量控制标准。因而中药注射剂有效成分 的变化，影响其有效性和质量稳定性。国内外成功地开发了紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、 川芎嗪、地高辛等有效单体成分的注射剂，使中药注射剂的理化性质与药效学水平的相关性 成为新药开发不可分割的一部分。注射用丹参、注射用银杏叶、苦参注射液和清开灵注射液 等均以明确的中药有效部位控制质量，使中药注射剂的有效性水平有了显著的提高
6 虽然注射剂只有一百多年的历史，但由于该剂型具有作用迅速、生物利用度高等许多独 特的优点，目前已经成为临床上应用最为广泛的剂型之一。中药注射剂是我国独创的新剂型， 已有 60 多年历史，最早为 1940 年试制成功的用于治疗感冒发热的柴胡注射液。此后，60 年 代研制出“抗 601 注射液”、茵桅黄注射液、板兰根注射液等 20 多个品种应用于临床。70 年 代进入大发展时期，有关资料报道总数达 700 多种，由于多数生产工艺不合格，质量不过关， 副作用大，大部分品种后来被停用，但也涌现出一批经受住时间和临床考验的疗效好、副作 用小的好品种。 近年来，中药注射剂作为一种新剂型已经基本定型，据统计，目前适用于中医急症治疗 的中成药中，注射剂已经占有相当大的比重。如治疗休克的生脉注射液、参麦注射液、参附 注射液，治疗冠心病、心绞痛的冠宁注射液、万年青注射液、血塞通注射液，治疗脑血管疾 病的灯盏花素注射液、脉络宁注射液，镇静、开窍的牛黄醒脑静注射液、清开灵注射液、痰 热清注射液，抗菌、抗病毒、消炎的茵栀黄注射液、野菊花注射液、鱼腥草注射液等等。 中药注射剂收载于中国药典始于《中国药典》1963 年版，而且是作为西药收载的，如毒 毛旋花子甙 K 注射液、洋地黄毒甙注射液。《中国药典》1977 年版共收载了疗效确切的中药 注射液 23 种，如莪术油乳注射液、丹参注射液、丁公藤注射液、毛冬青注射液及银黄注射液 等。《中国药典》1985 年版只收载了盐酸麻黄碱注射液，而《中国药典》1990 版则没有中药 注射剂收载。《中国药典》1995 年版收载中药注射剂品种 2 种，分别为止喘灵注射液和注射 用双黄连。《中国药典》2000 年版收载中药注射剂品种 1 种，为注射用双黄连（冻干）。《中 国药典》2005 年版收载中药注射剂品种 4 种，分别为止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、清开 灵注射液和注射用双黄连（冻干）。目前具有生产批准文号的中药注射剂共计一百多个品种。 近年来，由于贯彻执行 GMP 标准，应用先进设备及洁净技术，采用先进的制剂生产工艺， 开发了新的给药途径的注射剂。随着中药 GAP 基地建设和中药指纹图谱技术在中药注射剂领 域的推广应用，以及采用以现代测试为手段的质量控制标准，促进了中药注射剂工业生产水 平的提高。主要表现在以下几方面： (1)以中药有效成分和有效部位制备注射剂 中药有效成分是注射剂有效性的物质基 础。由于多数中药有效成分尚不明确，缺少客观的质量控制标准。因而中药注射剂有效成分 的变化，影响其有效性和质量稳定性。国内外成功地开发了紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、 川芎嗪、地高辛等有效单体成分的注射剂，使中药注射剂的理化性质与药效学水平的相关性 成为新药开发不可分割的一部分。注射用丹参、注射用银杏叶、苦参注射液和清开灵注射液 等均以明确的中药有效部位控制质量，使中药注射剂的有效性水平有了显著的提高
(2)以新的给药体系制备中药注射剂为了提高中药的疗效，降低副作用，提高中药注 射剂的稳定性，近年来国内研制了静脉注射的脂质体、乳剂、毫微球和粉针剂。靶向给药是 近年来重视研究和发展的给药系统，如静脉注射用油酸、喜树碱、高三尖杉酯碱等脂质体注 射剂，通过发挥淋巴系统定向性，对癌细胞的亲和性和延长药物的血浆半衰期等特点，提高 疗效，降低毒副作用。肝靶向羟基喜树碱缓释毫微球研究表明，经动物静脉注射后，肝中药 物聚集量为体内分布的64.5%，有效血药浓度的维持时间显著延长。天花粉对中期妊娠等引 产效果较佳，但毒性反应亦大，其有效成分对光、热都不稳定，制品中含水量高可加速其变 性，需要新鲜制备，生产和应用都有困难。应用丙酮分级沉淀法提取天花粉有效部位（蛋白质）， 分离除去大部分无效的具有抗原性的蛋白质等，经无菌操作和冷冻干燥制成粉针，不仅解决 了制剂稳定性和工业化生产的问题，而且用肌注或羊水膜腔注射，提高了疗效，显著地降低 了毒副反应。 (③)以新的工艺技术生产中药注射剂由于中药注射剂在有效成分提取中，有些杂质较 难除去，如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等，将影响注射剂的澄明度、刺激性等质量标准。超 滤技术的应用，解决了中药注射剂质量的一些主要问题。一般说来，超滤膜的孔径范围大体 在50~10000A,可以截留粒径范围为1~20nm,相当于分子量为300~300000的各种蛋白质 和高分子化合物，也可截留相应粒径的胶体微粒。用分子量截留值1万~3万的超滤膜基本上 可以保证有效成分通过，而将分子量数万至数百万的杂质和热原阻截，可达到除去杂质保留 有效成分的目的。冷冻干燥技术的应用，解决了中药某些有效成分在生产和贮存期间的稳定 性问题。 (4)以现代的分析技术和方法控制中药注射剂的质量由于光谱分析、色谱分析技术的 发展，使中药注射剂的质量控制水平有了显著提高。如用紫外分光光度法测定银黄注射液中 黄芩苷的含量：用高效液相色谱法测定祖师麻注射液中瑞香素的含量等。利用中药指纹图谱 技术使中药注射剂的工艺过程和药材质量的控制有了可靠的手段。SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳、 分子筛高压液相等技术都适用于中药制剂中多糖、肽类和糖肽的分子量分布测定和对某分子 量分布的进行含量测定。GC一MS和LC一MS技术的应用，为中药注射剂中微量成分检测建立了 可靠的分析方法手段。 六、中药注射剂存在的问题 1.澄明度问题中药注射剂在灭菌后或在贮藏过程中易产生混浊或沉淀。中药成分复 >
7 (2)以新的给药体系制备中药注射剂 为了提高中药的疗效，降低副作用，提高中药注 射剂的稳定性，近年来国内研制了静脉注射的脂质体、乳剂、毫微球和粉针剂。靶向给药是 近年来重视研究和发展的给药系统，如静脉注射用油酸、喜树碱、高三尖杉酯碱等脂质体注 射剂，通过发挥淋巴系统定向性，对癌细胞的亲和性和延长药物的血浆半衰期等特点，提高 疗效，降低毒副作用。肝靶向羟基喜树碱缓释毫微球研究表明，经动物静脉注射后，肝中药 物聚集量为体内分布的 64.5％，有效血药浓度的维持时间显著延长。天花粉对中期妊娠等引 产效果较佳，但毒性反应亦大，其有效成分对光、热都不稳定，制品中含水量高可加速其变 性，需要新鲜制备，生产和应用都有困难。应用丙酮分级沉淀法提取天花粉有效部位(蛋白质)， 分离除去大部分无效的具有抗原性的蛋白质等，经无菌操作和冷冻干燥制成粉针，不仅解决 了制剂稳定性和工业化生产的问题，而且用肌注或羊水膜腔注射，提高了疗效，显著地降低 了毒副反应。 (3)以新的工艺技术生产中药注射剂 由于中药注射剂在有效成分提取中，有些杂质较 难除去，如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等，将影响注射剂的澄明度、刺激性等质量标准。超 滤技术的应用，解决了中药注射剂质量的一些主要问题。一般说来，超滤膜的孔径范围大体 在 50～10000Å，可以截留粒径范围为 1～20nm，相当于分子量为 300～300000 的各种蛋白质 和高分子化合物，也可截留相应粒径的胶体微粒。用分子量截留值 l 万～3 万的超滤膜基本上 可以保证有效成分通过，而将分子量数万至数百万的杂质和热原阻截，可达到除去杂质保留 有效成分的目的。冷冻干燥技术的应用，解决了中药某些有效成分在生产和贮存期间的稳定 性问题。 (4)以现代的分析技术和方法控制中药注射剂的质量 由于光谱分析、色谱分析技术的 发展，使中药注射剂的质量控制水平有了显著提高。如用紫外分光光度法测定银黄注射液中 黄芩苷的含量；用高效液相色谱法测定祖师麻注射液中瑞香素的含量等。利用中药指纹图谱 技术使中药注射剂的工艺过程和药材质量的控制有了可靠的手段。SDS 聚丙烯酰胺凝胶电泳、 分子筛高压液相等技术都适用于中药制剂中多糖、肽类和糖肽的分子量分布测定和对某分子 量分布的进行含量测定。GC—MS 和 LC—MS 技术的应用，为中药注射剂中微量成分检测建立了 可靠的分析方法手段。 六、中药注射剂存在的问题 1. 澄明度问题 中药注射剂在灭菌后或在贮藏过程中易产生混浊或沉淀。中药成分复
杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂、蛋白质等形成了胶体分散物，由于胶 体陈化而呈现混浊或沉淀。 2.刺激性问题①有效成分本身具刺激性，黄芩中所含黄芩素，白头翁中的原白头翁 脑以及药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。有时药液中含有较高的钾 离子也可引起疼痛。②含有多量鞣质可使局部产生硬结、肿痛、压迫痛和牵引痛，且由于形 成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能因硬结而坏死造成无菌性炎症。 3.复方配伍问题复方注射剂中，往往各种中药所含的有效成份性质不同，如果按一 种方法提取精制，就可能影响提取效果而使某些有效成份损失，或者由于配伍上的问题，使 提取成分之间产生作用，而影响到成品的质量和疗效。如黄连、大黄用水共煎，导致小檗碱、 大黄酸等有效成分的转移率偏低。 4.中药中有效成分的溶解度问题中药有效成分是注射剂有效性的物质基础，但应用 植物化学提取分离得到有效成分，很多情况下不溶于或难溶于水，这不仅给制备注射剂带来 困难，而且影响疗效。如香豆素、生物碱、黄酮类等有效成分，需要制成可溶性盐、酯和复 合溶媒的方法解决溶解度的问题。 5.剂量与疗效问题中药注射剂往往按药材量100%~300%制成.而肌内注射每次2m1 即相当于药材几克，通常中药汤剂每次剂量常有八、九味药，而每味药又往往用6~9g。由于 中药注射剂需经提取、浓缩、纯化、精制等多道工序，而且有效成分存在溶解性问题，所以 成品的有效成分保存率低，除了某些有效成分生理效应强烈外，大多注射剂的药材用量小， 这可能是某些中药注射剂疗效不显著的原因之一。 6.质量标准问题中药注射剂除有效成分明确可以通过定性定量控制其质量外，大多 数中药注射剂缺乏明确的质量控制指标，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响，产 品质量不稳定，进而影响疗效和安全性。 第二节热原 一、热原的含义与组成 热原(pyroger)是一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，是微生物的代谢产物。 含有热原的注射液，特别是输液，注入体内后，大约半小时就能使被注入者产生发冷、寒战
8 杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂、蛋白质等形成了胶体分散物，由于胶 体陈化而呈现混浊或沉淀。 2. 刺激性问题 ①有效成分本身具刺激性，黄芩中所含黄芩素，白头翁中的原白头翁 脑以及药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。有时药液中含有较高的钾 离子也可引起疼痛。②含有多量鞣质可使局部产生硬结、肿痛、压迫痛和牵引痛，且由于形 成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能因硬结而坏死造成无菌性炎症。 3. 复方配伍问题 复方注射剂中，往往各种中药所含的有效成份性质不同，如果按一 种方法提取精制，就可能影响提取效果而使某些有效成份损失，或者由于配伍上的问题，使 提取成分之间产生作用，而影响到成品的质量和疗效。如黄连、大黄用水共煎，导致小檗碱、 大黄酸等有效成分的转移率偏低。 4. 中药中有效成分的溶解度问题 中药有效成分是注射剂有效性的物质基础，但应用 植物化学提取分离得到有效成分，很多情况下不溶于或难溶于水，这不仅给制备注射剂带来 困难，而且影响疗效。如香豆素、生物碱、黄酮类等有效成分，需要制成可溶性盐、酯和复 合溶媒的方法解决溶解度的问题。 5. 剂量与疗效问题 中药注射剂往往按药材量100％～300％制成。而肌内注射每次2ml 即相当于药材几克，通常中药汤剂每次剂量常有八、九味药，而每味药又往往用 6～9g。由于 中药注射剂需经提取、浓缩、纯化、精制等多道工序，而且有效成分存在溶解性问题，所以 成品的有效成分保存率低，除了某些有效成分生理效应强烈外，大多注射剂的药材用量小， 这可能是某些中药注射剂疗效不显著的原因之一。 6. 质量标准问题 中药注射剂除有效成分明确可以通过定性定量控制其质量外，大多 数中药注射剂缺乏明确的质量控制指标，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响，产 品质量不稳定，进而影响疗效和安全性。 第二节 热原 一、热原的含义与组成 热原（pyrogen）是一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，是微生物的代谢产物。 含有热原的注射液，特别是输液，注入体内后，大约半小时就能使被注入者产生发冷、寒战
体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升高至40℃以上，严重者出现昏迷、虚 脱，甚至有生命危险。临床上称这种现象为“热原反应”。热原反应的温度变化，因菌种、 注射途径不同而有差异。 大多数细菌都能产生热原，革兰阴性杆菌产生的热原致热作用最强，革兰阳性杆菌产生 的热原致热作用次之，革兰阳性球菌产生的热原致热作用最弱。霉菌甚至病毒也能产生热原。 热原是微生物的一种内毒素(endotoxin),存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是由磷 脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物。其中脂多糖(1 ipopolysaccharide,简称LPS)是内 毒素的主要成分，具有强烈的热原活性，因而大致可认为“热原=内毒素=脂多糖”。脂多糖 组成因菌种不同而有差异，是不均一性的物质，但基本组成是相同的。大多由0一特性侧链、 核心多糖及磷脂A三部分构成。如从大肠杆菌分离出的LPS中有68%~69%的糖（葡萄糖、 半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12%~13%的内脂化合物和7%的有机磷和其他成 分。LPS在细胞内合成，然后通过细胞外膜和细胞质膜之间的连接部输送到外膜，存在于细胞 外膜的外侧。因此，活的细菌并不将热原排除体外，当细菌死亡，细胞膜破裂时，才释放出 热原。热原的分子量一般为1×10左右，相对分子质量越大，致热作用越强。 二、热原的基本性质 1.水溶性 由于热原是由磷脂、脂多糖及蛋白质等组成的复合物，特别是脂多糖分子 是由多羟基糖组成的，水溶性极强。含有脂多糖的浓缩水溶液往往带有乳光，所以含有乳光 的水或药液提示有可能热原不合格。 2.不挥发性 热原本身不挥发，但因具有水溶性，在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴夹 带入蒸馏水中，因此蒸馏水器上必须具有隔沫装置。 3.耐热性热原的耐热性因热原的种类不同而有差异。一般来说，热原在60℃加热1 小时不受影响，100℃加热大多也不热解，但在180℃3~4小时、200℃1小时、250℃30~45 分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。虽然某些热原耐热性差，如由金黄色葡萄球菌提取的 热原，经100℃30分钟处理有92%被破坏，150℃30分钟处理有97%被破坏，但必须注意在 通常的注射剂热压灭菌温度下，往往是不足以破坏热原的。 4.滤过性热原体积小，约为1~5m,一般的滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能 截留，但采用适宜的超滤膜进行超滤，可以截除热原。活性炭可以吸附热原。石棉板、纸浆 等滤材对热原也有一定的吸附作用。 9
9 体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升高至 40℃以上，严重者出现昏迷、虚 脱，甚至有生命危险。临床上称这种现象为“热原反应”。热原反应的温度变化，因菌种、 注射途径不同而有差异。 大多数细菌都能产生热原，革兰阴性杆菌产生的热原致热作用最强，革兰阳性杆菌产生 的热原致热作用次之，革兰阳性球菌产生的热原致热作用最弱。霉菌甚至病毒也能产生热原。 热原是微生物的一种内毒素（endotoxin），存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是由磷 脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物。其中脂多糖(lipopolysaccharide，简称 LPS)是内 毒素的主要成分，具有强烈的热原活性，因而大致可认为“热原=内毒素=脂多糖”。脂多糖 组成因菌种不同而有差异，是不均一性的物质，但基本组成是相同的。大多由 O－特性侧链、 核心多糖及磷脂 A 三部分构成。如从大肠杆菌分离出的 LPS 中有 68％～69％的糖（葡萄糖、 半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等），12％～13％的内脂化合物和 7％的有机磷和其他成 分。LPS 在细胞内合成，然后通过细胞外膜和细胞质膜之间的连接部输送到外膜，存在于细胞 外膜的外侧。因此，活的细菌并不将热原排除体外，当细菌死亡，细胞膜破裂时，才释放出 热原。热原的分子量一般为 1×106 左右，相对分子质量越大，致热作用越强。 二、热原的基本性质 1. 水溶性 由于热原是由磷脂、脂多糖及蛋白质等组成的复合物，特别是脂多糖分子 是由多羟基糖组成的，水溶性极强。含有脂多糖的浓缩水溶液往往带有乳光，所以含有乳光 的水或药液提示有可能热原不合格。 2. 不挥发性 热原本身不挥发，但因具有水溶性，在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴夹 带入蒸馏水中，因此蒸馏水器上必须具有隔沫装置。 3. 耐热性 热原的耐热性因热原的种类不同而有差异。一般来说，热原在 60℃加热 1 小时不受影响，100℃加热大多也不热解，但在 180℃3～4 小时、200℃1 小时、250℃30～45 分钟或 650℃1 分钟可使热原彻底破坏。虽然某些热原耐热性差，如由金黄色葡萄球菌提取的 热原，经 100℃30 分钟处理有 92％被破坏，150℃30 分钟处理有 97％被破坏，但必须注意在 通常的注射剂热压灭菌温度下，往往是不足以破坏热原的。 4. 滤过性 热原体积小，约为 1～5nm，一般的滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能 截留，但采用适宜的超滤膜进行超滤，可以截除热原。活性炭可以吸附热原。石棉板、纸浆 等滤材对热原也有一定的吸附作用
5.其他热原能被强酸强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）所破坏。被某些离子交 换树脂所吸附。超声波、某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）能使其失活。 三、注射剂污染热原的途径 1.由溶剂带入是注射剂污染热原的主要途径。在制备注射用水时，若蒸馏设备结构 不合理，有渗漏或操作与接收容器不当，或贮藏时间过长，均易发生热原污染问题。故蒸馏 水器质量要好，环境应洁净，注射用水应新鲜使用，以边蒸馏边使用为好。另外注射用油以 及其他注射用溶剂（如乙醇、丙二醇、甘油等）也有可能带入热原，应加以避免。 2.由原辅料带入配制注射剂的原辅料本身质量不佳，贮存时间过长，包装不符合要 求，甚至损坏等均易被热原污染。或者是一些容易滋生微生物的药物原料，如一些带有较多 杂菌的中药材，易产生热原。特别是用生物方法制造的药物和辅料易滋生微生物，如右旋糖 酐、水解蛋白、抗生素、血浆制品或组织制剂等药物更容易被热原污染。 3.由容器、用具、管道和设备带入使用前如不严格按GP要求认真清洗处理或灭菌， 常易导致热原污染。故用后必须立即清洗，用前严格处理，合格后方可使用。 4.由制备过程带入制备过程中操作时间过长，产品灭菌不及时，以及因灭菌器内装 量过多、蒸汽压不足，灭菌时间不够或操作不规范等原因，使注射液未能达到彻底灭菌，均 可导致微生物的繁殖，增加细菌污染的机会，从而可能产生热原。因此，从开始制水、原料 处理、器具清洗等直到成品产出的各个环节均应注意避菌，防止污染，并在保证质量的前提 下，尽可能缩短操作时间，以免增加细菌污染的机会。 5.因灭菌不完全或包装不严而产生注射液在灌封或分装之后，要经灭菌操作，要求 必须达到灭菌完全彻底。有时因灭菌器装量过多，或气压不足、时间不够，或操作不正规等 原因，使注射液未能完全彻底灭菌，而造成微生物在药液中又繁殖产生热原，特别是输液因 装量大更应注意。另一点是注射剂包装不严，小针因封口不严又未检出，大输液因瓶口边缘 不圆整、薄膜与橡胶塞质量不佳或使用过久。都会使注射液有漏气现象，在贮存期间又进入 细菌而产生热原。 6.由生产环境污染带入制备过程中室内卫生差，操作人员个人卫生以及空气洁净度 等生产环境达不到GP要求，均可增加微生物污染的机会，从而可能产生热原。特别是注射 液的配液和灌封工序、无菌粉末的干燥与分装工序的生产环境不合格，最容易导致成品污染 微生物。因此，从开始制水、原料处理、器具清洗等直到成品产出的各个环节均应注意避菌， o
10 5. 其他 热原能被强酸强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）所破坏。被某些离子交 换树脂所吸附。超声波、某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）能使其失活。 三、注射剂污染热原的途径 1. 由溶剂带入 是注射剂污染热原的主要途径。在制备注射用水时，若蒸馏设备结构 不合理，有渗漏或操作与接收容器不当，或贮藏时间过长，均易发生热原污染问题。故蒸馏 水器质量要好，环境应洁净，注射用水应新鲜使用，以边蒸馏边使用为好。另外注射用油以 及其他注射用溶剂（如乙醇、丙二醇、甘油等）也有可能带入热原，应加以避免。 2. 由原辅料带入 配制注射剂的原辅料本身质量不佳，贮存时间过长，包装不符合要 求，甚至损坏等均易被热原污染。或者是一些容易滋生微生物的药物原料，如一些带有较多 杂菌的中药材，易产生热原。特别是用生物方法制造的药物和辅料易滋生微生物，如右旋糖 酐、水解蛋白、抗生素、血浆制品或组织制剂等药物更容易被热原污染。 3. 由容器、用具、管道和设备带入 使用前如不严格按 GMP 要求认真清洗处理或灭菌， 常易导致热原污染。故用后必须立即清洗，用前严格处理，合格后方可使用。 4. 由制备过程带入 制备过程中操作时间过长，产品灭菌不及时，以及因灭菌器内装 量过多、蒸汽压不足，灭菌时间不够或操作不规范等原因，使注射液未能达到彻底灭菌，均 可导致微生物的繁殖，增加细菌污染的机会，从而可能产生热原。因此，从开始制水、原料 处理、器具清洗等直到成品产出的各个环节均应注意避菌，防止污染，并在保证质量的前提 下，尽可能缩短操作时间，以免增加细菌污染的机会。 5. 因灭菌不完全或包装不严而产生 注射液在灌封或分装之后，要经灭菌操作，要求 必须达到灭菌完全彻底。有时因灭菌器装量过多，或气压不足、时间不够，或操作不正规等 原因，使注射液未能完全彻底灭菌，而造成微生物在药液中又繁殖产生热原，特别是输液因 装量大更应注意。另一点是注射剂包装不严，小针因封口不严又未检出，大输液因瓶口边缘 不圆整、薄膜与橡胶塞质量不佳或使用过久。都会使注射液有漏气现象，在贮存期间又进入 细菌而产生热原。 6. 由生产环境污染带入 制备过程中室内卫生差，操作人员个人卫生以及空气洁净度 等生产环境达不到 GMP 要求，均可增加微生物污染的机会，从而可能产生热原。特别是注射 液的配液和灌封工序、无菌粉末的干燥与分装工序的生产环境不合格，最容易导致成品污染 微生物。因此，从开始制水、原料处理、器具清洗等直到成品产出的各个环节均应注意避菌
