第十二章细胞增殖与凋亡机制 多细胞生物的体细胞命运有三种：经历细胞周期 增生；分化成具有特定功能的细胞；死亡并且从 生物体中消失。 细胞的上述生物学过程受到严密调控，任何一方 失控能导致机体功能障碍和疾病。 本章介绍细胞增生与凋亡的分子机制
第十二章 细胞增殖与凋亡机制 多细胞生物的体细胞命运有三种：经历细胞周期 增生；分化成具有特定功能的细胞；死亡并且从 生物体中消失。 细胞的上述生物学过程受到严密调控，任何一方 失控都能导致机体功能障碍和疾病。 本章介绍细胞增生与凋亡的分子机制
细胞增生 、 细胞周期概念 细胞周期是指从亲代细胞分裂结束到子代细胞 分裂结束所经历的过程。一个细胞周期分四个时 期：G1、S、G2、M期。 M G2 G1 S
细胞增生 一、细胞周期概念 细胞周期是指从亲代细胞分裂结束到子代细胞 分裂结束所经历的过程。一个细胞周期分四个时 期：G1、S、G2、M期。 G1 S G2 M G0
二、细胞周期中各期的生化特点 G1期：从有丝分裂完成到DNA复制之前这一阶段，又称 为复制前期。该期细胞内各种RNA、蛋白质合成增多。 同时该期是各种细胞群体之间细胞周期的差异取决于此 期。 S期：又称为DNA合成期或复制期。该期细胞内遗传物质 从二倍体到四倍体。同时组蛋白的合成也同时进行
二、细胞周期中各期的生化特点 G1期：从有丝分裂完成到DNA复制之前这一阶段，又称 为复制前期。该期细胞内各种RNA、蛋白质合成增多。 同时该期是各种细胞群体之间细胞周期的差异取决于此 期。 S期：又称为DNA合成期或复制期。该期细胞内遗传物质 从二倍体到四倍体。同时组蛋白的合成也同时进行
G2期：指DNA合成完成到有丝分裂开始这段时间，又称复 制后期。该期DNA合成已终止，但仍然进行着RNA和一定 蛋白合成。同时线粒体DNA在此期复制。 M期：又称为有丝分裂期。此期细胞呈球形，染色体在此期 凝聚后分开，移向细胞两端，解聚并再形成两个完整的核， 最后通过细胞质分裂，结束M期。该期蛋白质合成也显著减 少，细胞质内的多核糖体大部分解体
G2期：指DNA合成完成到有丝分裂开始这段时间，又称复 制后期。该期DNA合成已终止，但仍然进行着RNA和一定 蛋白合成。同时线粒体DNA在此期复制。 M期：又称为有丝分裂期。此期细胞呈球形，染色体在此期 凝聚后分开，移向细胞两端，解聚并再形成两个完整的核， 最后通过细胞质分裂，结束M期。该期蛋白质合成也显著减 少，细胞质内的多核糖体大部分解体
三、细胞周期中关卡是调控细胞周期位点 细胞周期关卡 此概念最早由Weinert和Hartwell提出，原来指酵母 受X线照射后引起DNA损伤，诱导相关基因表达并使细胞周 期停滞。 目前用来指对细胞周期转折处染色体物理完整性的监 控以及对与某些细胞周期事件起始相关的生化途径的监控， 而这些细胞周期事件的起始依赖于另一些细胞周期事件的 成功完成
三、细胞周期中关卡是调控细胞周期位点 细胞周期关卡 此概念最早由Weinert和Hartwell提出，原来指酵母 受X线照射后引起DNA损伤，诱导相关基因表达并使细胞周 期停滞。 目前用来指对细胞周期转折处染色体物理完整性的监 控以及对与某些细胞周期事件起始相关的生化途径的监控， 而这些细胞周期事件的起始依赖于另一些细胞周期事件的 成功完成
在一个细胞周期内至少存在四个关卡： G1晚期的关卡：监控G1期细胞大小及环境中是否有生长 因子。当细胞生长足够大，并且成功完成DNA复制准备工 作，不再依赖生长因子，可通过关卡。 G1-S处关卡：监控DNA是否损伤。 G2-M处关卡：监控DNA是否损伤及DNA是否正确完全复 制。 有丝分裂中期关卡：监控姐妹染色体是否稳定地附着在纺 锤体上
G1晚期的关卡：监控G1期细胞大小及环境中是否有生长 因子。当细胞生长足够大，并且成功完成DNA复制准备工 作，不再依赖生长因子，可通过关卡。 G1-S处关卡：监控DNA是否损伤。 G2-M处关卡：监控DNA是否损伤及DNA是否正确完全复 制。 有丝分裂中期关卡：监控姐妹染色体是否稳定地附着在纺 锤体上。 在一个细胞周期内至少存在四个关卡：
四、参与细胞周期调控的相关蛋白 参与细胞周期调控的相关蛋白可以分为以下几类： 1、周期蛋白(cyclin) 2、周期蛋白依赖性激酶(Cdk) 3、周期蛋白-周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI) 4、RB及E2F-DP1转录因子 5、调节Cdk磷酸化和去磷酸化的蛋白激酶和磷酸酶 6、泛素和使蛋白质泛素化的酶
四、参与细胞周期调控的相关蛋白 参与细胞周期调控的相关蛋白可以分为以下几类： 1、周期蛋白（cyclin） 2、周期蛋白依赖性激酶（Cdk） 3、周期蛋白-周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI） 4、RB及E2F-DP1转录因子 5、调节Cdk磷酸化和去磷酸化的蛋白激酶和磷酸酶 6、泛素和使蛋白质泛素化的酶
细胞周期调控蛋白的功能 周期蛋白(cyclin):目前发现细胞内周期蛋白可分为A、 B、D、E等类型。它们在细胞的不同时期内含量是可升或 降的。它们在核内的含量主要受以下几个因素调控： 1、生长因子诱导的基因表达； 2、泛素介导的蛋白质降解； 3、蛋白质在核与胞质间的运输； 在周期蛋白结构中都有保守的100多个氨基酸残基的周期 蛋白盒，该部位是与周期蛋白依赖性激酶(Cdk)结合部 位
细胞周期调控蛋白的功能 周期蛋白（cyclin）：目前发现细胞内周期蛋白可分为A、 B、D、E等类型。它们在细胞的不同时期内含量是可升或 降的。它们在核内的含量主要受以下几个因素调控： 1、生长因子诱导的基因表达； 2、泛素介导的蛋白质降解； 3、蛋白质在核与胞质间的运输； 在周期蛋白结构中都有保守的100多个氨基酸残基的周期 蛋白盒，该部位是与周期蛋白依赖性激酶（Cdk）结合部 位
周期蛋白依赖性激酶： 该蛋白是细胞内组成型表达的核内丝-苏氨酸蛋白激酶。单 独存在无活性，与相应的周期蛋白结合形成复合物，才能 具有活性，磷酸化相应底物蛋白质如：RB蛋白、转录因子、 组蛋白、细胞结构蛋白等，通过它们的活性，调控细胞周 期进程。 同时，Cdk本身还受蛋白激酶和磷酸酶的催化。周期 蛋白与Cdk形成的复合物还受Cdk抑制物(CKI)的抑制。 Cyclin D1、2、3 Cdk4/6 调控G1进程 E、A Cdk2 G1-S转折，S进程 B、A Cdk1 G2-M转折
该蛋白是细胞内组成型表达的核内丝-苏氨酸蛋白激酶。单 独存在无活性，与相应的周期蛋白结合形成复合物，才能 具有活性，磷酸化相应底物蛋白质如：RB蛋白、转录因子、 组蛋白、细胞结构蛋白等，通过它们的活性，调控细胞周 期进程。 同时，Cdk本身还受蛋白激酶和磷酸酶的催化。周期 蛋白与Cdk形成的复合物还受Cdk抑制物（CKI）的抑制。 周期蛋白依赖性激酶： Cyclin D1、2、3 E、A B、A Cdk4/6 Cdk2 Cdk1 调控G1进程 G1-S转折，S进程 G2-M转折
Cdk抑制物(CKI) CKI有两类 1、Cdk4和Cdk6抑制因子家族，该家族包括P15、P16、 P18和P19蛋白。它们主要特异认别和结合Cdk4和Cdk6, 抑制周期蛋白D与Cdk4和Cdk6结合，并且能和周期蛋白 D-Cdk4/6复合物结合，抑制其对底物蛋白的磷酸化。 2、细胞因子诱导的蛋白/激酶相互作用蛋白(Cip/Kip) 家族，包括P21、P27和P57蛋白，是细胞接收到接触抑 制、DNA损伤、低氧及一些细胞因子等信号后的产物， 主要功能是和周期蛋白-Cdk复合物结合，抑制其活性， 但也有一定正调节作用
Cdk抑制物(CKI) CKI有两类 1、 Cdk4和Cdk6抑制因子家族，该家族包括P15、P16、 P18和P19蛋白。它们主要特异认别和结合Cdk4和Cdk6， 抑制周期蛋白D与Cdk4和Cdk6结合，并且能和周期蛋白 D- Cdk4/6复合物结合，抑制其对底物蛋白的磷酸化。 2、细胞因子诱导的蛋白/激酶相互作用蛋白（Cip/Kip） 家族，包括P21、P27和P57蛋白，是细胞接收到接触抑 制、DNA损伤、低氧及一些细胞因子等信号后的产物， 主要功能是和周期蛋白- Cdk复合物结合，抑制其活性， 但也有一定正调节作用