sT151 Harvard-MT卫生科学与技术都 HST15:药理学原理 授课教师：Carl Rosow博士.David Standaert博土，Gary Strichart巾教授 容案要点 HST-151 药理学原理 期末考试 2005年3月24日 这是闭卷考试，所有的问题都是多项选择题成简答题。数值计算不准许用计算器（虽 然你可以用一个)，请保证你的回答简短。易读，在每页写下你的名字
HST.151 1 Harvard-MIT 卫生科学与技术部 HST.151: 药理学原理 授课教师: Carl Rosow 博士, David Standaert 博士, Gary Strichartz 教授 答案要点 HST-151 药理学原理 期末考试 2005 年 3 月 24 日 这是闭卷考试。所有的问题都是多项选择题或简答题。数值计算不准许用计算器（虽 然你可以用一个）。请保证你的回答简短，易读。在每页写下你的名字
HSTISI 2 1,下图表明通过服鼠回肠片段的收缩米检测芬太尼和阿片匙，D-内氢酸。D-亮氯酸购母 肽(DADL)的试验结果，单用芬太尼或DADL的浓度效应曲线完全相同。每种药在 药物X以10M存在时核检测。 芬太尼 DADL+X芬太尼+X 或DADL 100 米 15 10 10 10* 04 浓度(M) 芬太尼或DDL与X之何的相互作用是什么？引 区是芬太尼和DADL的宽争性琳抗剂 每个情况下Ka是多少？关于这两种药物，这说明了什么？【8 EC50 with antag -1m A EC50 without antag 五，mn- E3w5anta一i -10'3 6x10 -204x10*M EC50 without antag 10-1 K(DADZ)-10-M -25100 6x10T 101 X的不同KA一芬太尼和DADL的不同受体 2.别人就公司开发新抗编药请教你.该药可抑制小佩的嫩箱发作，几有如下的体外特性： 窄醇：水=1000 GABAKd-10"M 50%蛋白结合 经血豪胆碱循酶水解灭活 利用上述每条信息。预测这种化合物的最终药理特任（解释》·[8）
HST.151 2 1. 下图表明通过豚鼠回肠片段的收缩来检测芬太尼和阿片肽， D -丙氨酸，D-亮氨酸脑啡 肽（DADL）的试验结果 。单用芬太尼或DADL的浓度效应曲线完全相同。每种药在 药物X以 10－7 M存在时被检测。 药物效应（ % ） 浓度（M） 芬太尼 或 DADL DADL + X 芬太尼 + X 芬太尼 或 DADL 与 X 之间的相互作用是什么 ？ [3] X 是芬太尼和 DADL 的竞争性拮抗剂 每个情况下 Ka 是多少？关于这两种药物，这说明了什么？ [8] X的不同KA＝芬太尼和DADL的不同受体 2. 别人就公司开发新抗癫痫药请教你。该药可抑制小鼠的癫痫发作，具有如下的体外特性： 辛醇：水= 1000 GABA Kd= 10-10M 50％蛋白结合 经血浆胆碱酯酶水解灭活 利用上述每条信息，预测这种化合物的最终药理特征（解释） 。 [8]
HST151 可能存在多种容案。这里有一些 高酯溶性一可能药物的V值大，可进入大转。组织渗透性好：经皮肤和基膜吸牧好 对GABA受体高亲和力一强的中枢神制剂效应：适度的选择性。加上霜溶性，作为贴剂 使用的一种很好的药物 较低的蛋白结合率一可能不存在由于药物结合相互置换的相互作用，血浆中药物浓度不高 经假性担碱霜酶水解一清除率快，对肾或肝的功能异常无影响。由于假性胆碱酯酶异常， 药物清除率可能出现遗传变异性。经假性胆碱酯酶抑制剂延长药物作用（新斯的明，依可碘 葡)。 3.以下哪个主要是在配体门控离子通道起效？（仔阐检查所有答案） 1密归碱 b.左能多巴 ©苯相林 d咪达唑仑中中 e.硫喷妥钠*中 4.S是吸入性麻醉剂，血气溶解度系数仅为异氯烷的12.这对S的临床效应有什么影响： S 麻醉效果与分压成正比。而不是溶解气体，低直气溶解度意味着当吸气浓度改变时呼气末分 压上升和下降得更快。在临床上，这意味着更快的诱导期和麻醉期。血液气体溶解度并不能 决定效价
HST.151 3 可能存在多种答案。这里有一些： 高脂溶性——可能药物的 Vd 值大，可进入大脑，组织渗透性好;经皮肤和黏膜吸收好 对 GABA 受体高亲和力——强的中枢抑制剂效应; 适度的选择性。加上脂溶性，作为贴剂 使用的一种很好的药物。 较低的蛋白结合率——可能不存在由于药物结合相互置换的相互作用。血浆中药物浓度不高 经假性胆碱酯酶水解——清除率快，对肾或肝的功能异常无影响。由于假性胆碱酯酶异常， 药物清除率可能出现遗传变异性。经假性胆碱酯酶抑制剂延长药物作用（新斯的明，依可碘 酯 ） 。 3. 以下哪个主要是在配体门控离子通道起效？ （仔细检查所有答案） [5] a. 密胆碱 b. 左旋多巴 c. 苯福林 d. 咪达唑仑***** e. 硫喷妥钠***** 4. S 是吸入性麻醉剂，血气溶解度系数仅为异氟烷的 1/2。这对 S 的临床效应有什么影响？ [5] 麻醉效果与分压成正比，而不是溶解气体。低血气溶解度意味着当吸气浓度改变时呼气末分 压上升和下降得更快。在临床上，这意味着更快的诱导期和麻醉期。血液气体溶解度并不能 决定效价
HST151 5.下图显示出苯妥英纳的每日剂量和稳态浓度间的关系 80 60 紫妥英的剂量(mg天) 这是什么期因呢？对病人护理有什么含意？何 药物遵从剂量依赖性（饱和）动力学而不是一极动力学。剂量提高，半衰期延长。非线性动 力学意味着剂量少量增加可能造成茶妥英浓度大量增加并产生毒性，这就是在静账滴注时为 什么要检测血药浓度。 6.吡罗营集是一种非御体抗炎药其终末半衰期为一60小时。除了给药顿率，这种性质如 何影响其临床应川？【) 起效缓慢，清除阀慢。对于长期用药，两周并不能达稳态。这意味看，如需快速起效，需要 负转量，可能会表现廷迟毒性。这种药物最适合于慢性用，而不是急性疼箱。 7.以下螺种免抑制剂抑制神经钙蛋白？ 〔检查所有被选答案》[句 a发尼松 6.环素中 c,硫唑啉 d丙罗莫司 巴.他克莫可*中
HST.151 4 5. 下图显示出苯妥英钠的每日剂量和稳态浓度间的关系 药物浓度（mg/L） 苯妥英钠剂量（mg/天） 这是什么原因呢？对病人护理有什么含意？ [6] 药物遵从剂量依赖性（饱和）动力学而不是一级动力学。剂量提高，半衰期延长。非线性动 力学意味着剂量少量增加可能造成苯妥英浓度大量增加并产生毒性。这就是在静脉滴注时为 什么要检测血药浓度。 6. 吡罗昔康是一种非甾体抗炎药其终末半衰期为〜 60 小时。除了给药频率，这种性质如 何影响其临床应用？ [5] 起效缓慢，清除缓慢。对于长期用药，两周并不能达稳态。这意味着，如需快速起效，需要 负荷量，可能会表现延迟毒性。这种药物最适合于慢性用药，而不是急性疼痛。 7. 以下哪种免疫抑制剂抑制神经钙蛋白？ （检查所有被选答案） [5] a. 泼尼松 b. 环孢素***** c. 硫唑嘌啉 d. 西罗莫司 e. 他克莫司*****
HST.ISI 多.以下联合用药如何影响疗效减毒性？1引 亚胺培南-西可他了 亚胺培南经野小管内的吐酶水解产生释毒性代魂产物。西司他丁特异性抑制这些肽酶， 左较多巴一想他卡朋 恩他卡期抑制左旋多巴在全身循环中代谢为3甲氧多巴，因此更多用于向中枢神经系统转 运。增加持线时间，减少疗效减退 餐替院一优降宁 yZn”相互作用。网片、酸替反、MAOI能引起严重的中艇神经系统兴奇并伴有发热 一有时金出现昏迷和死亡。 甲氨螺玲甲酸四氢叶酸 高剂量甲氨嚎玲通过辣制二氢叶酸还原酶杀死迅速分化的白血病细胞。甲酰四氢叶酸具有 抢救”效应，可以挽救许多正常细胞 9.特非那定已是出市场并用其代谢产物非索非那定替代。这一动的理由是什么？【5 所有治疗抗组胺效应来自代谢物，但毒性来自母体药物。转非那定抑制k:并造成扭转型室 性心动过速，尤其是当另一药物抑制其代谢时。现在代谢产物以Aga愈名称出售。 10.抗心率失常药如何改善折返性节律失常？【5] 当局部单向传导用沛形成电路环时发生折返性心律失常，即电冲动传导同一区域的静息的心 肌，并再次发生兴奋。为了锋持再兴奋，同路的冲动必领够慢以满足十不应组织。必演存 在以下关系： 径长×传导速度>不应期 抗心律失常药通过减慢传导速度可以启动或维持这种节律
HST.151 5 8. 以下联合用药如何影响疗效或毒性？ [12] 亚胺培南-西司他丁 亚胺培南经肾小管内的肽酶水解产生肾毒性代谢产物。 西司他丁特异性抑制这些肽酶 。 左旋多巴－恩他卡朋 恩他卡朋抑制左旋多巴在全身循环中代谢为 3 甲氧多巴，因此更多用于向中枢神经系统转 运。增加持续时间，减少"疗效减退" 哌替啶－优降宁 “Libby Zion” 相互作用。阿片、哌替啶、MAOI 能引起严重的中枢神经系统兴奋并伴有发热 －有时会出现昏迷和死亡。 甲氨蝶呤-甲酰四氢叶酸 高剂量甲氨喋呤通过抑制二氢叶酸还原酶杀死迅速分化的白血病细胞。甲酰四氢叶酸具有" 抢救" 效应，可以挽救许多正常细胞 9. 特非那定已退出市场并用其代谢产物非索非那定替代。这一举动的理由是什么？ [5] 所有治疗抗组胺效应来自代谢物，但毒性来自母体药物。特非那定抑制 Ikr 并造成扭转型室 性心动过速，尤其是当另一药物抑制其代谢时。现在代谢产物以 Allegra®名称出售 。 10. 抗心率失常药如何改善折返性节律失常？ [ 5 ] 当局部单向传导阻滞形成电路环时发生折返性心律失常，即电冲动传导同一区域的静息的心 肌，并再次发生兴奋。为了维持再兴奋 ，回路的冲动必须够慢以满足非不应组织。必须存 在以下关系： 径长×传导速度>不应期 抗心律失常药通过减慢传导速度可以启动或维持这种节律
HST151 1.转移性卵果密病人通常经历外科手术减体治疗”光于化疗，尽管会进m一些肿箱。这 个原理是什么？间 缩减肉取可见的肿箱，贝剩有小的或显微肿宿病灶。小肿瘤意味着将有较少的细胞被杀死， 面这些维图增殖分数高（参见，Gompert园生长特性）。这会增如维胞同期特异性化疗药 物的敏感性。 12.贵公司的化学药物部门设计出了一个他打类化合物，效能是阿伐他钉效价10倍多，效 价为两倍。这听起来像是大有希鲤发展的药物吗？解释一下) 大概不会，因为效能和效价都不是现有他打类药物的主要弊端。胆周醇降低太多是有害的。 西立伐他打是一个高效能打类。们它造成的肌周醇的极瑞减少，被证明是有害的。其他高效 药物也有类似忧虑，如罗苏伐他打和辛伐他打依泽替米贝的眠合 13.以下爆个在长期给药时降低外周血管阳力？（检查所有被选容案）) a氢氯院婆*“ b.硝苯地平#中 心.赖诺普利 d哌唑鉴* 心.拉贝洛尔*” 14.以下哪个是竟争性指抗剂？（检查所有被选答案）5) 1阿霜素 b.奥美拉唑 e泰背生中 d.舒马曲坦 e酚苄明
HST.151 6 11. 转移性卵巢癌病人通常经历外科手术"减体治疗" 先于化疗，尽管会遗留一些肿瘤。这 个原理是什么？ [6] 缩减肉眼可见的肿瘤，只剩有小的或显微肿瘤病灶。小肿瘤意味着将有较少的细胞被杀死， 而这些细胞增殖分数高（参见，Gompertzian 生长特性）。这会增加细胞周期特异性化疗药 物的敏感性。 12. 贵公司的化学药物部门设计出了一个他汀类化合物，效能是阿伐他汀效价 10 倍多，效 价为两倍。这听起来像是大有希望发展的药物吗？解释一下[5] 大概不会，因为效能和效价都不是现有他汀类药物的主要弊端。胆固醇降低太多是有害的。 西立伐他汀是一个高效他汀类，但它造成的胆固醇的极端减少，被证明是有害的。其他高效 药物也有类似忧虑，如罗苏伐他汀和辛伐他汀/依泽替米贝的联合 13. 以下哪个在长期给药时降低外周血管阻力？ （检查所有被选答案） [5] a. 氢氯噻嗪***** b. 硝苯地平***** c. 赖诺普利***** d. 哌唑嗪***** e. 拉贝洛尔***** 14. 以下哪个是竞争性拮抗剂？ （检查所有被选答案） [5] a. 阿霉素 b. 奥美拉唑 c. 萘普生***** d. 舒马曲坦 e. 酚苄明
1sT151 15.在治疗允血性心力衰粥时正性肌力作用的药物作用是什么？【6 地高辛，米力农，多巴酚丁胺等都用米稳定急性失代偿心衰病人病情并缓解症状，直刊促发 因子被更正后才使用（过量盐负背），或直至建立确切治疗《如心脏移植》，如果长期使用， 对降低死亡率没有影利。实秀上有些可能增加死亡率。 16.吸入性一氧化氯如何改普持续性韩动脉高压婴儿的氧合作用？静林注射硝普钠可达相 月效果吗？ 韩循环血管阻力(VR)的增加，经导管和卵圆几产生右至左分流会导致低氧血症。吸入性 一氧化氯通过激活鸟苷酸环化酶并松池内皮平滑肌降低VR。因为它仅在通气区线起效， 也改蓉了VQ匹配。NO经血红蛋白快速清除，因此不会引起全身直管舒张。 硝普钠产生NO,但它是非透并性。VR诚少，但全身血管阻力也降低，所以产生低血压。 肺直管扩张发生在非通气区城。所以VQ匹配日益恶化。 17.庆大霉素作为单一每日剂量理论上有什么叠处？5] 庆大霉素的杀禽效果取决于常规间期达到足够的峰浓度。当两峰之间的容浓度仍很高时，肾 毒性和耳毒性增加。给子完整的每日利量立即达高值。容值达最低 18.为什么正常刻量的甲氨螺学或青霉素对中枢神经系统是肿粒感染无效？【5] 这两种物都可进入中解神经系绕，阻经琳路丛中的主动泵出机制都被遇速系出。甲氢蝶吟 是P糖蛋白聚(MDR)的底物。经维拉帕米照斯，青霉素是有机别离子转运体(MRP1-6) 的底物，经丙碳舒闲断
HST.151 7 15. 在治疗充血性心力衰竭时正性肌力作用的药物作用是什么？ [6] 地高辛、米力农、多巴酚丁胺等都用来稳定急性失代偿心衰病人病情并缓解症状。直到促发 因子被更正后才使用（过量盐负荷），或直至建立确切治疗（如心脏移植）。如果长期使用， 对降低死亡率没有影响，实际上有些可能增加死亡率。 16. 吸入性一氧化氮如何改善持续性肺动脉高压婴儿的氧合作用？静脉注射硝普钠可达相 同效果吗？ [6] 肺循环血管阻力（PVR）的增加，经导管和卵圆孔产生右至左分流会导致低氧血症。吸入性 一氧化氮通过激活鸟苷酸环化酶并松弛内皮平滑肌降低 PVR。因为它仅在通气区域起效， 也改善了 V /Q 匹配。NO 经血红蛋白快速清除，因此不会引起全身血管舒张。 硝普钠产生 NO，但它是非选择性。 PVR 减少，但全身血管阻力也降低，所以产生低血压。 肺血管扩张发生在非通气区域，所以 V /Q 匹配日益恶化。 17. 庆大霉素作为单一每日剂量理论上有什么益处？ [5 ] 庆大霉素的杀菌效果取决于常规间期达到足够的峰浓度。当两峰之间的谷浓度仍很高时，肾 毒性和耳毒性增加。给予完整的每日剂量立即达高值，谷值达最低 18. 为什么正常剂量的甲氨蝶呤或青霉素对中枢神经系统是肿瘤/感染无效？ [ 5 ] 这两种药物都可进入中枢神经系统，但经脉络丛中的主动泵出机制都被迅速泵出。甲氨蝶呤 是 p 糖蛋白泵（MDR）的底物，经维拉帕米阻断。青霉素是有机阴离子转运体（MRP1 - 6 ） 的底物，经丙磺舒阻断
HSTI51 19.环磷酰孩是用于免疫抑制和扁症化疗，描述其使用的两神途径且在木同情况下治疗效果 不同。句 环硫策胺是·种烷化剂，具细监网明话性。 作为免疫抑制剂，给予低剂量，连续抑抗原刺激产生的细胞反应、化疗时，给予高剂量， 杀火种箱细胞，然后给与免疫功能和正常御抱恢夏的时问。 作为兔疫抑料剂是相对选择件的，这是基于抗所刺激后，只有相关的粗胞克降快速分化。园 北，它：是最城：感的。对肿指的选择性取我于指细胞相对于止常细跑的先天的高生长率。 发挥角疫抑制作用可以被时控，即在抗原刺盗时使其达到侵大细胞效成（即移梢时）。对种 粉一般是不可能级到的 20使用罗匹尼罗而十左旋多巴治疗帕金森病更有利吗？5] 罗匹尼罗是白接的多巴胺D2D3受体稳动剂。有一些让舜表明，使用直按激动剂，而不是 左旋多巴产生更少的疗效减退和运动库得，并可以（可能）减浸疾病的发展 21.一个扁症病人数小内持续接受马件。马啡6-葡籍苷酸是合发挥镇箱作用呢？5] 6G是一种活性代谢物，但它进出中报神经系绕圾慢。使其在单一剂量给药后不可能有很 大的影响。但是，长期给药可能在中枢神经系统会有累积，并可能发挥吗啡样的镇痛作用. 22控建病人需要非常高剂量吗啡止猪。是否增加阿片类别作用的风险呢？解释。【5] 因为受性发展迅速，不是因为听吸抑制和恶心，严重便移才是治疗的真正风险
HST.151 8 19. 环磷酰胺是用于免疫抑制和癌症化疗。描述其使用的两种途径且在不同情况下治疗效果 不同。 [6] 环磷酰胺是一种烷化剂，具细胞周期活性。 作为免疫抑制剂，给予低剂量，连续抑制抗原刺激产生的细胞反应。化疗时，给予高剂量， 杀灭肿瘤细胞，然后给与免疫功能和正常细胞恢复的时间。 作为免疫抑制剂是相对选择性的，这是基于抗原刺激后，只有相关的细胞克隆快速分化，因 此，它们是最敏感的。对肿瘤的选择性取决于肿瘤细胞相对于正常细胞的先天的高生长率。 发挥免疫抑制作用可以被时控，即在抗原刺激时使其达到最大细胞效应（即移植时）。对肿 瘤一般是不可能做到的。 20. 使用罗匹尼罗而非左旋多巴治疗帕金森病更有利吗？ [5] 罗匹尼罗是直接的多巴胺 D2/D3 受体激动剂。有一些证据表明，使用直接激动剂，而不是 左旋多巴产生更少的疗效减退和运动障碍，并可以（可能）减慢疾病的发展 21. 一个癌症病人数月内持续接受吗啡。吗啡 6 -葡糖苷酸是否发挥镇痛作用呢？ [5 ] M6G 是一种活性代谢物，但它进出中枢神经系统缓慢，使其在单一剂量给药后不可能有很 大的影响。但是，长期给药可能在中枢神经系统会有累积，并可能发挥吗啡样的镇痛作用。 22. 癌症病人需要非常高剂量吗啡止痛。是否增加阿片类副作用的风险呢？解释。 [5 ] 因为耐受性发展迅速，不是因为呼吸抑制和恶心，严重便秘才是治疗的真正风险
HST151 ◆中思维新戏* 我最近在Onn遇到这种打使医学新闻的故非(www.hconion.com): 由于板权原因去掉了图像。 请看： "报告：可司匹林服月每日1祖降低，心m病发作意识."Om心a33,a.22(98午6月10 日). 研究酒和这种性质的灵5,5T学生白愿参加量效实验（后除予面知情同意）。当 我们给予0波旁酒的4盎司。其表现出“意识受损。1小时后不雀探测出作用效果。而他 的血液酒精浓度从105mg'下降至55mgdl. 墓于这一情况，如米我们用6盒司的被旁溶，能慎测出血液洁精峰值和效应特笑时间 吗？（不要在家会试。）[6] 如果4盒司产生05mgdl,然后16盎司快速消毛产生峰值血液酒精浓度为420mgdl、这 对不受个体足以产生昏迷！〔真是一个坏王意) 新精超过整个"格床的范困内代谢是零殺动力学，因此我们就知道了学生的最大清除率大约 为50mgd。当浓度释至55mg,我们顶满16#可的效应会消失《的14#可已代谢) 420 mg/dL-55 mgldL=7.3 hr 50mg/dL/hr
HST.151 9 ***思维游戏*** 我们最近在 Onion 遇到这种打破医学新闻的故事（ www.theonion.com ） ： 由于版权原因去掉了图像。 请看： "报告：阿司匹林服用每日 1 瓶降低心脏病发作意识。” Omion 33，no. 22 （ 98 年 6 月 10 日）。 研究酒精这种性质的灵感，HST 学生自愿参加量效实验（后给予书面知情同意）。当 我们给予 80 波旁酒的 4 盎司，其表现出"意识"受损。1 小时后不能探测出作用效果，而他 的血液酒精浓度已从 105mg/dl 下降至 55mg/ dl。 鉴于这一情况，如果我们用 16 盎司的波旁酒，能预测出血液酒精峰值和效应持续时间 吗？ （不要在家尝试。 ） [ 6 ] 如果 4 盎司产生 105mg/ dl，然后 16 盎司快速消耗产生峰值血液酒精浓度为 420mg/ dl。这 对不耐受个体足以产生昏迷！ （真是一个坏主意… ） 酒精超过整个"临床"的范围内代谢是零级动力学，因此我们就知道了学生的最大清除率大约 为 50mg/ dl/hr。当浓度降至 55mg/dl，我们预测 16 盎司的效应会消失（约 14 盎司已代谢）