房室模型
房室模型
背景药物进入机体后在随血液输运到各个器官和组织的 过程中,药物不断地被吸收、分布、代谢,最终排除体外. 药物在血液中的浓度即单位体积毫升)血液中的药物含量 毫克或微克,称为血药浓度人们主要关心血药浓度的大 小以及它随时间和空间(机体的各部分)的变化这些对新药 研制、剂量给定、给药方案设计等方面都有指导意义和实 际价值这个学科分支称为药物动力学 建立房室模型 Compartment model是药物动力学研究血药 浓度变化规律的基本步骤之一所谓房室是指机体的一部分, 药物在一个房室内呈均匀分布,即血药浓度是常数而在不同的 房室之间按照一定的规律进行药物的转移一个机体可分为几 个房室最简单的是二室模型,即将机体分为血液较丰富的中心 室(心肺肾等内脏)和血液较贫乏的周边室(四肢肌肉组织药物 的动态过程在每个房室内是一致的转移只在两个房室之间以 及房室与体外之间进行
背景:药物进入机体后,在随血液输运到各个器官和组织的 过程中,药物不断地被吸收、分布、代谢，最终排除体外. 药物在血液中的浓度,即单位体积(毫升)血液中的药物含量 (毫克或微克),称为血药浓度.人们主要关心血药浓度的大 小以及它随时间和空间(机体的各部分)的变化.这些对新药 研制、剂量给定、给药方案设计等方面都有指导意义和实 际价值.这个学科分支称为药物动力学. 建立房室模型(Compartment Model)是药物动力学研究血药 浓度变化规律的基本步骤之一.所谓房室是指机体的一部分, 药物在一个房室内呈均匀分布,即血药浓度是常数,而在不同的 房室之间按照一定的规律进行药物的转移.一个机体可分为几 个房室.最简单的是二室模型,即将机体分为血液较丰富的中心 室(心肺肾等内脏)和血液较贫乏的周边室(四肢,肌肉组织).药物 的动态过程在每个房室内是一致的,转移只在两个房室之间以 及房室与体外之间进行
模型假设 1机体分为中心室(室和周边室(I室两个室的容积即 血液体积或药物的分布容积在过程中保持不变 2药物从一个房室到另一个房室的转移速率,以及向体 外的排除速率与该室的血药浓度或药物总量成正比 3只有中心室与体外有药物交换即药物从体外进入中 心室最后又从中心室排出体外与转移和排除的数量相比 药物的吸收可以忽略. cA(,x(,V为第 /中心室k 12,周边室 室的血药浓度, 给药1(01( k,(20,1(0)约容积 k2:药物转移速 率系数 k排除 f(t):给药速率 模型示意图
模型假设 1.机体分为中心室(I室)和周边室(II室),两个室的容积(即 血液体积或药物的分布容积)在过程中保持不变. 2.药物从一个房室到另一个房室的 转移速率,以及向体 外的排除速率,与该室的血药浓度(或药物总量)成正比. 3.只有中心室与体外有药物交换,即药物从体外进入中 心室,最后又从中心室排出体外.与转移和排除的数量相比, 药物的吸收可以忽略. 中心室 c1 (t), x1 (t) V1 周边室 c2 (t), x2 (t) V2 12 k 21 k 13 k ( ) 0 f t 给药 排除 模型示意图 ci (t), xi (t) ,Vi为第 i室的血药浓度, 药量,容积 : 12 k ( ): 0 f t 药物转移速 率系数 给药速率
模型建立 根据假设我们容易得到 x()=-k2x1-k13x1+k21x2+f0(t) x2(1)=k2x1-k2 212 注意到x(t)=cV,i=1,2 我们得到模型:C()=-(k2+k1)+n61+<( C2()=k2C1-k2C2 这是一个线性常系数的非齐次微分方程其对应的齐次微分方程 的通解具有形式: C(t=Ae-a+be br C,(t=Ae a+B,e n
模型建立 (1) = − = − − + + ( ) , ( ) ( ) 2 1 2 1 2 1 2 1 1 2 1 1 3 1 2 1 2 0 x t k x k x x t k x k x k x f t 根据假设我们容易得到: 注意到 xi (t) = ci Vi ,i = 1,2 我们得到模型: (2) = − = − + + + ( ) , ( ) ( ) ( ) 1 2 1 2 1 2 2 1 2 1 0 2 1 2 1 2 1 1 2 1 3 1 k c k c V V c t V f t k c V V c t k k c 这是一个线性常系数的非齐次微分方程,其对应的齐次微分方程 的通解具有形式: ( ) . ( ) , 2 2 2 1 1 1 t t t t c t A e B e c t Ae B e − − − − = + = +
其中-a,-B为系数矩阵 (k2+k13)2k2 1的特征值 特征方程为2+(k12+k3+k2)+k1k2 因此a,满足 A>0 a+B=k2+k13+k21 3) B=k,k, (A1,A2)相应的特征向量满足 k241+(a-k21)A2=0 k2B1+(B-k21)B2=0 下面我们考察几种常见的给药方式
(3) . , ( ) 0. , ( ) , 2 1 1 3 1 2 1 3 2 1 1 2 1 3 2 1 1 3 2 1 2 1 2 2 1 2 1 2 1 1 2 1 2 1 3 = + = + + + + + + = − − + − − k k k k k k k k k k k k V V k V V k k 因 此 满 足 特征方程为 的特征值 其 中 为系数矩阵 下面我们考察几种常见的给药方式. ( ) 0. (4) ( ) 0, ( , ) , 1 2 1 2 1 2 2 1 1 2 1 2 1 2 2 1 1 2 + − = + − = k B k B V V k A k A V V A A T 相应的特征向量满 足 0
1快速静脉注射 它可以理解为在t0的瞬间将一定剂量的药物输入到中 心室,于是 f6()=0c(0)、D.c2(O)=0 在初始条件(5下我们可以求得微分方程(2)的解为 c(t=Ae+ Be ,sCk-aDo,B= (B-k2 21 DD (6) (B-aV (B-aV K D e e (B-av 从中可以看出,当时间趋于无穷时,血药浓度趋于零(指数衰减)
1.快速静脉注射 它可以理解为在t=0的瞬间将一定剂量的药物输入到中 心室,于是 ( ) 0, (0) , (0) 0 (5) 2 1 0 0 = 1 = c = V D f t c 在初始条件(5)下,我们可以求得微分方程(2)的解为 (7) (6) ( ). ( ) ( ) ( ) ( ) , ( ) ( ) ( ) , 2 1 2 0 2 1 2 1 0 1 2 1 0 1 t t t t e e V k D c t V k D B V k D c t Ae Be A − − − − − − = − − = − − = + = 从中可以看出,当时间趋于无穷时,血药浓度趋于零(指数衰减)
2恒速静脉注射 当静脉滴注的速率为常数k时, f0(1)=k2C1(0=0,c2(0)=0 (8) 在初始条件(8下我们可以求得微分方程(2)的解为 C(t=Ae +Be+ k K. k C,(t=Aea+b,e-pt 12-0 k2 k, 这里系数AB由初始条件(8以及特征向量所满足的(4式确 定 t充分大? 实际情形:停止滴注后
2.恒速静脉注射 当静脉滴注的速率为常数k0时, ( ) , (0) 0, (0) 0 (8) f 0 t = k0 c1 = c2 = 在初始条件(8)下,我们可以求得微分方程(2)的解为 (9) = + + = + + − − − − ( ) . ( ) , 2 1 1 3 2 1 2 0 2 2 2 1 3 1 0 1 1 1 k k V k k c t A e B e k V k c t Ae B e t t t t 这里系数Ai ,Bi由初始条件(8)以及特征向量所满足的(4)式确 定. t充分大? 实际情形:停止滴注后?
3口服或肌肉注射 这种给药方式相当于在药物进入中心室之前有一个将药物吸 收进入血液的过程,可以简化为有一个给药室药物由吸收室进 入中心室的转移速率系数为ko因此 i(t)=-kx,x(0)=D2其解为(t)=De 于是药物进入中心室的率为(t)=kDe 此时在零初始条件下的解的一般形式为 c(t)=e+Be+Ee(k≠a,B) 从上面的讨论我们可以看出,只要参数k1,k2,k3,V1,V2, D,k等因素确定中心室的血药浓度c1(就可以确定而房 室模型的作用正是通过对c1(的测量,确定药理学和临床 医学的重要参数
3.口服或肌肉注射 这种给药方式相当于在药物进入中心室之前有一个将药物吸 收进入血液的过程,可以简化为有一个给药室.药物由吸收室进 入中心室的转移速率系数为k01,因此 ( ) , (0) . ( ) . 01 0 01 0 0 0 0 k t x t k x x D x t D e − = − = 其解为 = ( ) . 01 0 01 0 k t f t k D e − 于是药物进入中心室的速率为 = 此时,在零初始条件下的解的一般形式为 ( ) ( , ). 01 01 = + + − − − c t Ae Be Ee k k t t t i 从上面的讨论我们可以看出,只要参数k12, k21,k13,V1 ,V2 , D0 ,k0等因素确定,中心室的血药浓度c1 (t)就可以确定.而房 室模型的作用正是通过对c1 (t)的测量,确定药理学和临床 医学的重要参数
参数估计 我们以快速静脉注射的给药方式为例估计参数先估计 (6式中的a,B,A,B,再确定k12,k21k13 1计算a,A,B 不妨设α<β则当充分大解近似为 c;(t)=Ae-或lnc(1)=nA-a对于充分大的它及 测得的c(t用最小二乘法就可估诎a,nA和A 然后计算c(t)=c()-Ae由(6试式得到 In C(t)=In b-Bt 由上式再由较小的及算出的;(t)同样的方法估计出和B
参数估计 我们以快速静脉注射的给药方式为例估计参数.先估计 (6)式中的α,β,A,B,再确定k12, k21,k13. 1.计算α,β,A,B 不妨设α<β,则当t充分大,解近似为 ( ), ,ln . ( ) ln ( ) ln . 1 1 1 c t A A c t Ae c t A t t i i t 测得的 用最小二乘法就可估计出 和 或 对于充分大的它及 = = − − ( ), . ~ , ( ) ln . ~ ln ( ) ( ) . (6) ~ 1 1 1 1 t c t B c t B t c t c t Ae i i t 由上式再由较小的 及算出的 同样的方法估计出和 然后计算 由 式得到 = − = − −
2确定k12,k21k3 因为→>o时,c;(t),c2(1)→>0,药物全部排除所以 D=kWc(),合(6式就可以得到 0 A B 十 C 又c;(0)==A+B,结合上式就可以得至 aB(A+ B) 3 ab+ BA 再由3试就可得到 B k2=a+B-k13-k2 13
2.确定k12, k21,k13 ( ). ( ) , (6) , ( ), ( ) 0, , 0 1 3 1 0 0 1 3 1 1 1 2 A B D k V D k V c t dt t c t c t = + = → → 结 合 式就可以得到 因 为 时 药物全部排除所 以 . ( ) (0) , 1 3 1 0 1 B A A B k A B V D c + + = 又 = = + 结合上式就可以得到 (3) , . 1 2 1 3 2 1 1 3 2 1 k k k k k = = + − − 再 由 式就可得到