工程科学学报，第41卷，第9期：1222-1227,2019年9月 Chinese Journal of Engineering,Vol.41,No.9:1222-1227,September 2019 DOI:10.13374/j.issn2095-9389.2019.09.015;http://journals.ustb.edu.cn 基于参考模型的视网膜特征量化 童何俊，付冬梅⑧ 北京科技大学自动化学院，北京100083 ☒通信作者，E-mail:fdm_ustb@usth.cdu.cn 摘要提出一种基于参考模型的视网膜特征量化方法，结合医生诊断过程中关注的视网膜形态变化特征，提出一系列适用 于计算机判断分析视网膜状态的可量化特征.在完成正常光学相干断层成像(OCT)中视网膜内界膜(LM)、光感受器内外节 交界处(ISOS)、布鲁赫膜(BM)分割提取的基础上，利用统计方法构建正常视网膜参考模型.结合参考模型和医生所关注的 视网膜厚度、边界平滑度以及边界连续性，实现视网膜不同区域厚度特征、厚度比值特征、梯度特征、曲率、标准差、相关系数 特征的计算.基于正常OCT图像所构建的参考模型，获取了正常视网膜的厚度及形态特征量化数值.通过分析比较异常OCT 图像与参考模型特征数值之间的差异，可以对应表征出异常图像中病变导致的异常形态所在位置及严重程度.实验结果表 明，通过参考模型获得的正常视网膜特征信息可以为医生提供数值参考，同时对异常0CT图像量化得到的特征数值可以表现 出图像中的异常形态，为后续的异常判断提供基础. 关键词光学相干断层成像：图像处理；视网膜参考模型：特征量化：异常分析 分类号TP391.4 Retinal feature quantization method based on a reference model TONG He-jun,FU Dong-mei School of Automation and Electrical Engineering,University of Science and Technology Beijing,Beijing 100083,China Corresponding author,E-mail:fdm_ustb@ustb.edu.cn ABSTRACT Optical coherence tomography (OCT)plays an important role in the diagnosis of ocular fundus diseases.Retinal OCT images contain a large amount of useful information for the diagnosis of ocular fundus diseases and are often used to detect small lesions of the fundus.At present,many medical researchers have used OCT to determine the statistical characteristics of the retina to analyze various fundus diseases.When interpreting the OCT images,ophthalmologists will focus on the location of the lesions in the images and the characteristic morphology conducive to abnormal judgment and compare the histological structure of specific objects in the images with the known normal morphology.In the comparison process,the ophthalmologist will conduct a variety of quantitative analyses of OCT retinal images and determine the severity of the abnormalities and the location of the lesions.Finally,on the basis of the differ- ences between the morphologies and types of diseases,the diagnostic decision is obtained.However,at present.OCT instruments gen- erally only provide the thickness,area,and other commonly used characteristic data,and these data are often inadequate to determine the disease.Computer graphics processing technology has been applied to the auxiliary analysis of OCT images.However,this kind of research often confines the object of study to several specific fundus diseases and makes targeted selection of quantitative features.In the actual diagnosis process,it is difficult to confine the retinal images to some known abnormal cases because of the complexity of the situation.In this study,a retinal feature quantization method based on a reference model was proposed,and a series of quantifiable fea- tures suitable for computer judgment and analysis of retinal state were proposed.On the basis of the segmentation and extraction of the internal limiting membrane ILM),junctions of the inner and outer segments of photoreceptors ISOS)and Bruch's membrane BM) in normal OCT images,a reference model of normal retina was constructed by the statistical method.Combining the reference model 收稿日期：2018-08-14 基金项目：国家自然科学基金资助项目(61272358)
工程科学学报,第 41 卷,第 9 期:1222鄄鄄1227,2019 年 9 月 Chinese Journal of Engineering, Vol. 41, No. 9: 1222鄄鄄1227, September 2019 DOI: 10. 13374 / j. issn2095鄄鄄9389. 2019. 09. 015; http: / / journals. ustb. edu. cn 基于参考模型的视网膜特征量化 童何俊, 付冬梅苣 北京科技大学自动化学院, 北京 100083 苣通信作者, E鄄mail: fdm_ustb@ ustb. edu. cn 摘 要 提出一种基于参考模型的视网膜特征量化方法,结合医生诊断过程中关注的视网膜形态变化特征,提出一系列适用 于计算机判断分析视网膜状态的可量化特征. 在完成正常光学相干断层成像(OCT)中视网膜内界膜( ILM)、光感受器内外节 交界处(ISOS)、布鲁赫膜(BM)分割提取的基础上,利用统计方法构建正常视网膜参考模型. 结合参考模型和医生所关注的 视网膜厚度、边界平滑度以及边界连续性,实现视网膜不同区域厚度特征、厚度比值特征、梯度特征、曲率、标准差、相关系数 特征的计算. 基于正常 OCT 图像所构建的参考模型,获取了正常视网膜的厚度及形态特征量化数值. 通过分析比较异常 OCT 图像与参考模型特征数值之间的差异,可以对应表征出异常图像中病变导致的异常形态所在位置及严重程度. 实验结果表 明,通过参考模型获得的正常视网膜特征信息可以为医生提供数值参考,同时对异常 OCT 图像量化得到的特征数值可以表现 出图像中的异常形态,为后续的异常判断提供基础. 关键词 光学相干断层成像; 图像处理; 视网膜参考模型; 特征量化; 异常分析 分类号 TP391郾 4 收稿日期: 2018鄄鄄08鄄鄄14 基金项目: 国家自然科学基金资助项目(61272358) Retinal feature quantization method based on a reference model TONG He鄄jun, FU Dong鄄mei 苣 School of Automation and Electrical Engineering, University of Science and Technology Beijing, Beijing 100083, China 苣Corresponding author, E鄄mail: fdm_ustb@ ustb. edu. cn ABSTRACT Optical coherence tomography (OCT) plays an important role in the diagnosis of ocular fundus diseases. Retinal OCT images contain a large amount of useful information for the diagnosis of ocular fundus diseases and are often used to detect small lesions of the fundus. At present, many medical researchers have used OCT to determine the statistical characteristics of the retina to analyze various fundus diseases. When interpreting the OCT images, ophthalmologists will focus on the location of the lesions in the images and the characteristic morphology conducive to abnormal judgment and compare the histological structure of specific objects in the images with the known normal morphology. In the comparison process, the ophthalmologist will conduct a variety of quantitative analyses of OCT retinal images and determine the severity of the abnormalities and the location of the lesions. Finally, on the basis of the differ鄄 ences between the morphologies and types of diseases, the diagnostic decision is obtained. However, at present, OCT instruments gen鄄 erally only provide the thickness, area, and other commonly used characteristic data, and these data are often inadequate to determine the disease. Computer graphics processing technology has been applied to the auxiliary analysis of OCT images. However, this kind of research often confines the object of study to several specific fundus diseases and makes targeted selection of quantitative features. In the actual diagnosis process, it is difficult to confine the retinal images to some known abnormal cases because of the complexity of the situation. In this study, a retinal feature quantization method based on a reference model was proposed, and a series of quantifiable fea鄄 tures suitable for computer judgment and analysis of retinal state were proposed. On the basis of the segmentation and extraction of the internal limiting membrane (ILM), junctions of the inner and outer segments of photoreceptors (ISOS) and Bruch爷s membrane (BM) in normal OCT images, a reference model of normal retina was constructed by the statistical method. Combining the reference model
童何俊等：基于参考模型的视网膜特征量化 ·1223· with the retinal thickness,smoothness,and continuity,the thickness characteristics,thickness ratio characteristics,gradient character- istics,curvature,standard deviation,and correlation coefficient characteristics of different regions of the retina were calculated.On the basis of the reference model of normal OCT images,the quantitative values of retinal thickness and morphological characteristics were obtained.By analyzing and comparing the characteristic value differences between abnormal OCT images and reference model,the loca- tion and severity of abnormal morphology caused by lesions could be characterized in the abnormal OCT images.The experimental re- sults show that the normal retinal feature information obtained by the reference model can provide a numerical reference for ophthalmolo- gists.At the same time,the characteristic values obtained by quantizing the abnormal OCT images can show the abnormal morphology, which provides a basis for subsequent abnormal judgment. KEY WORDS optical coherence tomography;image processing;retinal reference model;feature quantization;abnormal analysis 光学相千断层成像(optical coherence tomo- 层光学强度的定量分析来判别视网膜中央动脉阻 graphy,OCT)是一种能够快速获得视网膜微观结构 塞.Hu等[2]通过半自动分割与量化分析厚度，微 图像的活体成像技术).视网膜OCT图像包含大 视野灵敏度，视敏度等特征来判断三类异常膜类别. 量有利于眼底病诊断的信息，常用于发现眼底的微 Rashno等I]利用图算法实现糖尿病黄斑水肿OCT 小病变.目前已有不少医学研究者利用OCT获取 图像中囊肿区域的自动分割.这些研究丰富了医学 视网膜统计特征来分析各种不同的眼底疾病，如糖 图像领域的研究，改善医学影像的视觉质量，实现医 尿病视网膜病变引起的黄斑水肿)]，非新生血管年 学影像中关键部位的自动分割、提取和识别.但是 龄相关性黄斑病变引起的玻璃膜疣、色素上皮脱 这类研究往往将研究对象限定在几种特定的眼底病 离[)、视网膜劈裂[4、视网膜前膜、黄斑裂孔、中心 并且对量化特征也进行了针对性选取.在实际的诊 性浆液性脉络膜视网膜病[]等 断过程中，获取的视网膜图像情况复杂，很难局限在 眼科医生在解读视网膜OCT图像时会重点关 某几种已知的异常病例类型范围内. 注图像中易发生病变的位置（黄斑区的内界膜、色 本文针对0CT仪器仅能提供少量数值特征和 素上皮层、神经纤维层等)和利于异常判断的特征 计算机分析限定于几种特定眼底病，不具备普适性 形态（视网膜厚度、整体形态、边界平滑度、连续性 等不足，提出了一种基于正常视网膜参考模型的系 等)，并将图像中特定目标的组织结构形态与已知 列特征量化方法，增加了适用于多种眼底异常分析 的正常形态进行比较.在比较的过程中，医生会在 判别的量化特征，为计算机在线、远程诊断技术的实 脑海中对OCT视网膜图像进行多种量化分析，如视 际应用奠定基础 网膜厚度（比）变化、形态改变量等，进而判断其异 1视网膜组织结构 常严重程度及病变位置.最后根据这些形态差异要 点与医生掌握的疾病类型关联，并给出诊断决策. 视网膜居于人眼球壁的内层，是一层透明的薄 但是目前OCT仪器一般只提供厚度、面积等常用特 膜，包括多层组织学结构，如图1所示.在视网膜的 征数据，而这些数据往往不足以判定疾病.找寻适 后极部有呈浅漏斗状的凹陷区，是人眼的光学中心， 用于眼底异常分析判别的量化特征是本文研究关 称为黄斑区.视网膜黄斑区从解刨学上可细分为3 键点. 个区：①中心凹(fovea),是黄斑区的中心，呈一凹 随着眼底OCT图像在临床诊断中的广泛应用， 面，直径约1.5mm.其中心称为黄斑小凹(foveola), 计算机图像处理与分析技术已被应用于该图像领域 约0.35mm直径.②旁中心凹(parafovea),黄斑外 中.有关视网膜图像分析的研究逐渐受到广大学者 一个宽约0.5mm的环形区域.③中心凹周围区 的重视.Liu等[6-刃利用OCT图像中视网膜的几何、 (perifovea),黄斑周区外一宽约L.5mm的环形区. 纹理、形态等特征来识别正常黄斑与其他三类黄斑 病变，但未分析病变程度.Koprowski等I8]研究了限 2本文方法 定的三类脉络膜疾病的自动分析方法，进行了特征 2.1正常视网膜参考模型 定义与量化.Xu等)对3D视网膜OCT进行神经 临床实践中，医生是通过将视网膜特定目标及 纤维层分割及数据分析，用于青光眼的检测.K0- 其边界的几何特征和形态与“标准”特征和形态比 prowski等[o]利用OCT仪器获取的数据，实现青光 较来判别差异的大小，作为症状信息.本文构建正 眼严重程度的自动分析.Chen等)通过对视网膜 常眼底视网膜的参考模型作为“标准”来比较判别
童何俊等: 基于参考模型的视网膜特征量化 with the retinal thickness, smoothness, and continuity, the thickness characteristics, thickness ratio characteristics, gradient character鄄 istics, curvature, standard deviation, and correlation coefficient characteristics of different regions of the retina were calculated. On the basis of the reference model of normal OCT images, the quantitative values of retinal thickness and morphological characteristics were obtained. By analyzing and comparing the characteristic value differences between abnormal OCT images and reference model, the loca鄄 tion and severity of abnormal morphology caused by lesions could be characterized in the abnormal OCT images. The experimental re鄄 sults show that the normal retinal feature information obtained by the reference model can provide a numerical reference for ophthalmolo鄄 gists. At the same time, the characteristic values obtained by quantizing the abnormal OCT images can show the abnormal morphology, which provides a basis for subsequent abnormal judgment. KEY WORDS optical coherence tomography; image processing; retinal reference model; feature quantization; abnormal analysis 光学相干断层成像 ( optical coherence tomo鄄 graphy,OCT)是一种能够快速获得视网膜微观结构 图像的活体成像技术[1] . 视网膜 OCT 图像包含大 量有利于眼底病诊断的信息,常用于发现眼底的微 小病变. 目前已有不少医学研究者利用 OCT 获取 视网膜统计特征来分析各种不同的眼底疾病,如糖 尿病视网膜病变引起的黄斑水肿[2] ,非新生血管年 龄相关性黄斑病变引起的玻璃膜疣、色素上皮脱 离[3] 、视网膜劈裂[4] 、视网膜前膜、黄斑裂孔、中心 性浆液性脉络膜视网膜病[5]等. 眼科医生在解读视网膜 OCT 图像时会重点关 注图像中易发生病变的位置(黄斑区的内界膜、色 素上皮层、神经纤维层等) 和利于异常判断的特征 形态(视网膜厚度、整体形态、边界平滑度、连续性 等),并将图像中特定目标的组织结构形态与已知 的正常形态进行比较. 在比较的过程中,医生会在 脑海中对 OCT 视网膜图像进行多种量化分析,如视 网膜厚度(比)变化、形态改变量等,进而判断其异 常严重程度及病变位置. 最后根据这些形态差异要 点与医生掌握的疾病类型关联,并给出诊断决策. 但是目前 OCT 仪器一般只提供厚度、面积等常用特 征数据,而这些数据往往不足以判定疾病. 找寻适 用于眼底异常分析判别的量化特征是本文研究关 键点. 随着眼底 OCT 图像在临床诊断中的广泛应用, 计算机图像处理与分析技术已被应用于该图像领域 中. 有关视网膜图像分析的研究逐渐受到广大学者 的重视. Liu 等[6鄄鄄7]利用 OCT 图像中视网膜的几何、 纹理、形态等特征来识别正常黄斑与其他三类黄斑 病变,但未分析病变程度. Koprowski 等[8] 研究了限 定的三类脉络膜疾病的自动分析方法,进行了特征 定义与量化. Xu 等[9] 对 3D 视网膜 OCT 进行神经 纤维层分割及数据分析,用于青光眼的检测. Ko鄄 prowski 等[10]利用 OCT 仪器获取的数据,实现青光 眼严重程度的自动分析. Chen 等[11] 通过对视网膜 层光学强度的定量分析来判别视网膜中央动脉阻 塞. Hu 等[12]通过半自动分割与量化分析厚度,微 视野灵敏度,视敏度等特征来判断三类异常膜类别. Rashno 等[13] 利用图算法实现糖尿病黄斑水肿 OCT 图像中囊肿区域的自动分割. 这些研究丰富了医学 图像领域的研究,改善医学影像的视觉质量,实现医 学影像中关键部位的自动分割、提取和识别. 但是 这类研究往往将研究对象限定在几种特定的眼底病 并且对量化特征也进行了针对性选取. 在实际的诊 断过程中,获取的视网膜图像情况复杂,很难局限在 某几种已知的异常病例类型范围内. 本文针对 OCT 仪器仅能提供少量数值特征和 计算机分析限定于几种特定眼底病,不具备普适性 等不足,提出了一种基于正常视网膜参考模型的系 列特征量化方法,增加了适用于多种眼底异常分析 判别的量化特征,为计算机在线、远程诊断技术的实 际应用奠定基础. 1 视网膜组织结构 视网膜居于人眼球壁的内层,是一层透明的薄 膜,包括多层组织学结构,如图 1 所示. 在视网膜的 后极部有呈浅漏斗状的凹陷区,是人眼的光学中心, 称为黄斑区. 视网膜黄斑区从解刨学上可细分为 3 个区:淤中心凹( fovea),是黄斑区的中心,呈一凹 面,直径约 1郾 5 mm. 其中心称为黄斑小凹(foveola), 约 0郾 35 mm 直径. 于旁中心凹( parafovea),黄斑外 一个宽约 0郾 5 mm 的环形区域. 盂中心凹周围区 (perifovea),黄斑周区外一宽约 1郾 5 mm 的环形区. 2 本文方法 2郾 1 正常视网膜参考模型 临床实践中,医生是通过将视网膜特定目标及 其边界的几何特征和形态与“标准冶特征和形态比 较来判别差异的大小,作为症状信息. 本文构建正 常眼底视网膜的参考模型作为“标准冶来比较判别 ·1223·
·1224. 工程科学学报，第41卷，第9期 RNFL GCL+IPL 玻璃体 INL OPL 黄斑小凹 ONL IS+OS RPE 脉路膜 PE L PA L FV L FV R PA R PER LM:内界膜：RNFL:视网膜神经纤维层：GCL+PL:神经节细胞层+内丛状层：NL:内核层：OPL:外丛状：ONL:外核层：IS+OS:光感受 器内节段+光感受器外节段：RPE:色素上皮层：VM:维尔赫夫膜：BM:布鲁赫膜：PE_L:左侧中心凹周围区：PAL:左侧旁中心凹：VL: 左侧中心凹；V_R:右侧中心凹：PAR:右侧旁中心凹：PER:右侧中心凹周围区 图1视网膜黄斑区组织结构 Fig.1 Macular tissue structure of the retina 特定目标的差异，进一步获得更多利于医学诊断的 如下： 量化特征. wob=2-（ga+g6）+wmin (1) 当视网膜黄斑区发生病变时，往往会出现形态 式中，e贴表示分配给相邻节点a和b之间边的权 上的变异，是病情判断的重要指标.医学上通常将 重，g.和g6分别表示节点a和节点b在图像中的垂 视网膜定义在内界膜(internal limiting membrane, 直梯度，标准化后梯度值在0和1之间，w表示图 LM)和布鲁赫膜(Bruch's membrane,BM)之间，一 中的最小权重，为一个小正数用以保证系统稳定，取 些OCT仪器也以这两个边界膜之间的探测数据作 wm=1×10-5.在该权重设置条件下，具有较大垂 为视网膜的厚度数据.光感受器内外节交界处 直梯度的节点对会赋予小的权重值，对应图像中就 (ISOS)位于视网膜神经感觉层和色素上皮层之间， 是视网膜边界点所在路径的权重和将会是最小的， 并呈现高反射信号，易于识别，同时当发生视网膜脱 依此来实现视网膜边界的提取 离时，起到关键区分作用.因此本文选择LM、 视网膜层分割方法的整体流程和参考模型构建 ISOS、BM来建立正常人眼的标准OCT图像的参考 如图2所示.在提取边界的基础上，将获得的边界 模型. 取平均作为正常视网膜参考模型，如图3实线所示. 以100张正常的OCT图像作为参考模型的数 其中，图中虚线表示的是以参考模型标准差为参照 据集.LM、ISOS、BM边界的准确提取是构建视网 的变化范围. 膜参考模型的基础，采用基于图论的方法[4)来实 Duan等[is]和Shen等16对中国人正常黄斑厚 现.该方法将OCT图像表示为节点图，其中每个节 度进行了测量统计，采用的仪器分别为Stratus OCT 点对应图像中的一个像素点，连接节点的链接称为 (Carl Zeiss Meditec Inc.,Jena,Germany)#Spect- 边，一组连接的边形成一个穿过图的路径.对每条 ralis SD-OCT Heidelberg Engineering,Heidelberg, 边赋予权重，从设定的开始节点到结束节点遍历图， Germany).测量黄斑区直径6mm范围内的3个区 寻找权重总和最小的路径.视网膜边界就是要寻找 域（中心、内环和外环，直径分别为1、3和6mm),测 的最优路径.在OCT图像中，视网膜层主要是水平 量数据包括中心凹最小值、中心凹、内环和外环的平 结构，可通过垂直方向上像素灰度的变化来定义相 均厚度，具体数值如表1所示.其中Ref Model为从 邻节点之间边的权重.基于灰度梯度的权重设置 上述参考模型中量化得到的数值.由于不同数据源 否 图例预处理 权重计算 初始化各层 限制搜索 寻找最短 是否完成所 结束点 区域 路径 有边界提取 参考棋型 统一黄斑 边界单位换 最终分割 小四 算像素一m 结果 图2层分割整体流程和参考模型构建 Fig.2 Layer segmentation overall process and reference model construction
工程科学学报,第 41 卷,第 9 期 ILM:内界膜; RNFL:视网膜神经纤维层; GCL + IPL:神经节细胞层 + 内丛状层; INL:内核层; OPL:外丛状; ONL:外核层; IS + OS:光感受 器内节段 + 光感受器外节段; RPE:色素上皮层; VM:维尔赫夫膜; BM:布鲁赫膜; PE_L:左侧中心凹周围区; PA_L:左侧旁中心凹; FV_L: 左侧中心凹; FV_R:右侧中心凹; PA_R:右侧旁中心凹;PE_R:右侧中心凹周围区 图 1 视网膜黄斑区组织结构 Fig. 1 Macular tissue structure of the retina 特定目标的差异,进一步获得更多利于医学诊断的 量化特征. 当视网膜黄斑区发生病变时,往往会出现形态 上的变异,是病情判断的重要指标. 医学上通常将 视网膜定义在内界膜( internal limiting membrane, ILM)和布鲁赫膜(Bruch蒺s membrane, BM)之间,一 些 OCT 仪器也以这两个边界膜之间的探测数据作 为视网膜的厚度数据. 光感受器内外节交界处 (ISOS)位于视网膜神经感觉层和色素上皮层之间, 并呈现高反射信号,易于识别,同时当发生视网膜脱 离时, 起到关键区分作用. 因此 本 文 选 择 ILM、 ISOS、BM 来建立正常人眼的标准 OCT 图像的参考 模型. 图 2 层分割整体流程和参考模型构建 Fig. 2 Layer segmentation overall process and reference model construction 以 100 张正常的 OCT 图像作为参考模型的数 据集. ILM、ISOS、BM 边界的准确提取是构建视网 膜参考模型的基础,采用基于图论的方法[14] 来实 现. 该方法将 OCT 图像表示为节点图,其中每个节 点对应图像中的一个像素点,连接节点的链接称为 边,一组连接的边形成一个穿过图的路径. 对每条 边赋予权重,从设定的开始节点到结束节点遍历图, 寻找权重总和最小的路径. 视网膜边界就是要寻找 的最优路径. 在 OCT 图像中,视网膜层主要是水平 结构,可通过垂直方向上像素灰度的变化来定义相 邻节点之间边的权重. 基于灰度梯度的权重设置 如下: wab = 2 - (ga + gb) + wmin (1) 式中,wab 表示分配给相邻节点 a 和 b 之间边的权 重,ga和 gb分别表示节点 a 和节点 b 在图像中的垂 直梯度,标准化后梯度值在 0 和 1 之间,wmin表示图 中的最小权重,为一个小正数用以保证系统稳定,取 wmin = 1 伊 10 - 5 . 在该权重设置条件下,具有较大垂 直梯度的节点对会赋予小的权重值,对应图像中就 是视网膜边界点所在路径的权重和将会是最小的, 依此来实现视网膜边界的提取. 视网膜层分割方法的整体流程和参考模型构建 如图 2 所示. 在提取边界的基础上,将获得的边界 取平均作为正常视网膜参考模型,如图 3 实线所示. 其中,图中虚线表示的是以参考模型标准差为参照 的变化范围. Duan 等[15]和 Shen 等[16] 对中国人正常黄斑厚 度进行了测量统计,采用的仪器分别为 Stratus OCT (Carl Zeiss Meditec Inc. , Jena, Germany) 和 Spect鄄 ralis SD鄄鄄 OCT ( Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany). 测量黄斑区直径 6 mm 范围内的 3 个区 域(中心、内环和外环,直径分别为 1、3 和 6 mm),测 量数据包括中心凹最小值、中心凹、内环和外环的平 均厚度,具体数值如表 1 所示. 其中 Ref Model 为从 上述参考模型中量化得到的数值. 由于不同数据源 ·1224·
童何俊等：基于参考模型的视网膜特征量化 ·1225· 800r 700 600 500E 400 -ILM 200 ISOS 10 BM 2.75 -1.25 0.75 0 0.75 1.25 2.75 中心凹水平距离/mm 图3正常视网膜参考模型 Fig.3 Normal retinal reference model 表1正常黄斑测量厚度与参考模型量化数值比较 Table 1 Comparison between normal macular thickness and reference model Am 测量途径 中心凹最小值 中心 内环 外环 Stratus OCT 150.3±18.1 176.4±17.5 255.3±14.9 237.7±12.4 Spectralis SD-OCT 215.4±13.6 257.9±19.2 339.2±14.6 299.1±14.3 Ref Model 202.6±12.5 233.6±15.0 313.7±15.5 286.5±21.9 和厚度计算方法、参考模型数值与文献中数值存在 数据，i=1,2,…W,W为图像水平方向像素个数， 差异，但从整体看，与文献[15]和文献[16]数据分 即图像的宽。定义L为视网膜某一区域的水平长 别呈现1.25：1和1：1.1的比例关系. 度，0<L≤W 2.2计算机量化视网膜特征 定义区域平均曲率： 视网膜的形态变化是眼底异常判断不可缺少的 K 依据.医生在观察分析OCT图像中视网膜形态变 K= 化时会重点关注视网膜厚度、边界平滑度以及边界 L,Ks、 IY (2) √(1+y) 连续性.视网膜厚度特征T是眼科医生诊断眼底疾 其中，=Y+1-y,y=Y1-y=y+2-Y 病时的重要指标，通过厚度特征的变化可以判断异 定义区域平均水平梯度： 常发生的位置及严重程度.视网膜厚度数据的大小 与眼底组织的真实情况，与仪器和仪器的实际操作 VY= i= (3) L aY-Y-Y -,VY:= 有关，不具备特征量不变的特性，因此，厚度比特征 假设Y为参考模型曲线的离散数据，为目 R的定义可以更细致的描述视网膜几何特征和厚度 标曲线的离散数据. 变化情况.梯度特征7Y表示的是参数的变化率，曲 定义目标曲线与参考模型在某一区域内的相关 率K是几何体不平坦程度的一种衡量，在本文中通 系数： 过梯度与曲率特征可以较好的表达边界的平滑度. 标准差σ能反映一个数据集的离散程度，相关系数 2(-”-) r是用以反映变量之间相关关系密切程度的统计指 (4) 标，通过标准差与相关系数来判断目标边界与参考 (m-)2.∑(-)2 模型的相近程度及连续性.综上，本文提出3类量 式中，Y为y在区域内的平均值，Yr同理 化特征集，用以实现计算机量化医生关注的3种医 定义目标曲线与参考模型在某一区域内的标准 学特征. 差： 厚度特征的定义为各个区域的平均视网膜厚 度，厚度比值特征定义为各个区域的平均视网膜厚 0= L (D,-D)2 (5) 度与黄斑小凹厚度比值，本文中将视网膜划分为6 式中，D,=y"-,D为D,在区域内的平均值 个区域，如图1中所示. 形态特征的具体定义如下： 3仿真研究 假设Y:为边界曲线(LM,ISOS,BM)的离散 根据构建参考模型时所用的100张正常人眼的
童何俊等: 基于参考模型的视网膜特征量化 图 3 正常视网膜参考模型 Fig. 3 Normal retinal reference model 表 1 正常黄斑测量厚度与参考模型量化数值比较 Table 1 Comparison between normal macular thickness and reference model 滋m 测量途径 中心凹最小值 中心 内环 外环 Stratus OCT 150郾 3 依 18郾 1 176郾 4 依 17郾 5 255郾 3 依 14郾 9 237郾 7 依 12郾 4 Spectralis SD鄄鄄OCT 215郾 4 依 13郾 6 257郾 9 依 19郾 2 339郾 2 依 14郾 6 299郾 1 依 14郾 3 Ref Model 202郾 6 依 12郾 5 233郾 6 依 15郾 0 313郾 7 依 15郾 5 286郾 5 依 21郾 9 和厚度计算方法、参考模型数值与文献中数值存在 差异,但从整体看,与文献[15]和文献[16]数据分 别呈现 1郾 25颐 1和 1颐 1郾 1 的比例关系. 2郾 2 计算机量化视网膜特征 视网膜的形态变化是眼底异常判断不可缺少的 依据. 医生在观察分析 OCT 图像中视网膜形态变 化时会重点关注视网膜厚度、边界平滑度以及边界 连续性. 视网膜厚度特征 T 是眼科医生诊断眼底疾 病时的重要指标,通过厚度特征的变化可以判断异 常发生的位置及严重程度. 视网膜厚度数据的大小 与眼底组织的真实情况,与仪器和仪器的实际操作 有关,不具备特征量不变的特性,因此,厚度比特征 R 的定义可以更细致的描述视网膜几何特征和厚度 变化情况. 梯度特征 驻 Y 表示的是参数的变化率,曲 率 K 是几何体不平坦程度的一种衡量,在本文中通 过梯度与曲率特征可以较好的表达边界的平滑度. 标准差 滓 能反映一个数据集的离散程度,相关系数 r 是用以反映变量之间相关关系密切程度的统计指 标,通过标准差与相关系数来判断目标边界与参考 模型的相近程度及连续性. 综上,本文提出 3 类量 化特征集,用以实现计算机量化医生关注的 3 种医 学特征. 厚度特征的定义为各个区域的平均视网膜厚 度,厚度比值特征定义为各个区域的平均视网膜厚 度与黄斑小凹厚度比值,本文中将视网膜划分为 6 个区域,如图 1 中所示. 形态特征的具体定义如下: 假设 Yi 为边界曲线( ILM, ISOS, BM) 的离散 数据,i = 1,2,…W,W 为图像水平方向像素个数, 即图像的宽. 定义 L 为视网膜某一区域的水平长 度,0 < L臆W. 定义区域平均曲率: K = 移 L i = 1 Ki L ,Ki = | Y义i | (1 + Y忆i 2 ) 3 (2) 其中,Y忆i = Yi + 1 - Yi,Y义i = Y忆i + 1 - Y忆i = Yi + 2 - Yi . 定义区域平均水平梯度: 驻 Y = 移 L i = 1 驻 Yi L , 驻 Yi = 鄣Yi 鄣x = Yi + 1 - Yi (3) 假设 Y ref i 为参考模型曲线的离散数据,Y tar i 为目 标曲线的离散数据. 定义目标曲线与参考模型在某一区域内的相关 系数: r = 移 L i = 1 (Y ref i - Y ref )(Y tar i - Y tar ) 移 L i = 1 (Y ref i - Y ref ) 2·移 L i = 1 (Y tar i - Y tar ) 2 (4) 式中,Y ref为 Y ref i 在区域内的平均值,Y tar同理. 定义目标曲线与参考模型在某一区域内的标准 差: 滓 = 1 L 移 L i = 1 (Di - D) 2 (5) 式中,Di = Y tar i - Y ref i ,D 为 Di 在区域内的平均值. 3 仿真研究 根据构建参考模型时所用的 100 张正常人眼的 ·1225·
.1226· 工程科学学报，第41卷，第9期 OCT图像，对这些特征进行统计分析与计算，可得 对应的量化特征数值与该参考数值存在较大差别 到表2视网膜厚度特征数据表和表3视网膜厚度比 时，可以推断该特征数值存在异常.例如，表4中参 值特征数据表.这些数值可以为后续特征分析异常 考模型给出的黄斑小凹厚度T为206.8um,而图 判别提供标准，同时也可以给医生提供参考数值 4(c)中该特征数值为325.0um,两者之间存在较大 将参考模型应用于异常OCT图像的分析，如 差异，推断图例（©）存在异常可能性高，通过该量化 图4所示，其中图4(a)为正常视网膜图像，其余3张 方法可以表征图像中的异常.为实现更加客观的判 为异常图像.以左侧旁中心凹区域(PAL)为例，通 断，基于参考模型数值和一定数量的正常和异常图 过参考模型量化后的特征数值如表4和表5所示， 像量化数值，通过统计方法可以细化设定异常分类 其中Ref行表示的是参考模型特征数值.当各图像 阈值，并可以进一步判断异常的严重程度 表2视网膜厚度特征数据表 表3视网膜厚度比值特征数据表 Table 2 Retinal thickness characteristic data m Table 3 Retinal thickness ratio characteristics 计算机量化特征名称 参考模型数值 计算机量化特征名称 定义 参考模型数值 黄斑小凹平均厚度，Tw 206.8±13.2 左侧中心凹厚度比，Rv1 Tw1/Tw1.29±0.15 左侧中心凹平均厚度，Tv 266.6±30.3 右侧中心凹厚度比，RvR TvR/Tgw1.30±0.15 右侧中心凹平均厚度，TvR 269.7±31.2 左侧旁中心凹平均厚度，T 左侧旁中心凹厚度比，RL TpAL/TFoN I.55±0.10 320.2±15.9 右侧旁中心凹平均厚度，T 右侧旁中心凹厚度比，RAg TAR/TEw1.54±0.10 319.3±15.6 左侧中心凹周围区平均厚度，TL 296.1±20.8 左侧中心凹周围区厚度比，RPE_L TPEL/Tm 1.43±0.13 右侧中心凹周围区平均厚度，TEg 295.5±20.1 右侧中心凹周围区厚度比，RPER TPER/T1.43±0.13 图4异常OCT图像判别.(a)正常视网膜图像：(b)黄斑前膜异常图像：(c)神经感觉层脱离异常图像：(d)玻璃膜疣异常图像 Fig.4 Abnormal OCT image discrimination:(a)normal retinal image;(b)abnormal image of macular epiretinal membrane;(c)abnormal image of neurosensory detachment;(d)abnormal image of drusen 表4厚度特征数值比较 表5形态特征数值比较 Table 4 Comparison of the thickness characteristics Table 5 Comparison of the morphological characteristics 图4 Tfo TPAL RpAL 边界 图4标准差相关系数正梯度负梯度曲率 (a) 205.6 304.9 1.48 (a) 1.290.99 0 -6.450.519 (b) 25.81 -0.552.80 (b) 1.12 -1.381.91 304.8 341.0 ILM (c) 22.47 -0.980.69 0 0.46 (c) 325.0 391.3 1.20 (d) 5.47 0.98 0 -5.370.37 (d) 181.8 343.2 1.88 Ref 0 1 0 -6.930.50 2.52 0.99 -4.560.79 Ref (a) 0 206.8 320.2 1.55 (b) 2.680.99 0 -3.310.18 ISOS (c) 39.67 0.98 8.63 0 0.69 各种眼底疾病既有个性又有共性，一方面某一 (d) 16.630.96 3.54 -9.786.55 特定的疾病可以具有独特的病理改变，另一方面某 Ref 0 1 0 -4.180.26 一病理改变又可以出现在很多疾病中.针对特定具 (a) 1.67 0.99 0 -5.160.45 (b) 1.96 0.99 0 -4.85 0.57 有独特病理改变的情况，通过重点关注及细化特征 BM (c) 3.97 0.98 0 -3.06 1.15 即可实现分类，例如图4(b)是异常类别是黄斑前 (d) 3.490.96 0.51 -3.332.92 膜，病理改变为LM表面不平整、褶皱，此时我们可 Ref 0 1 0 -4.460.30
工程科学学报,第 41 卷,第 9 期 OCT 图像,对这些特征进行统计分析与计算,可得 到表 2 视网膜厚度特征数据表和表 3 视网膜厚度比 值特征数据表. 这些数值可以为后续特征分析异常 判别提供标准,同时也可以给医生提供参考数值. 将参考模型应用于异常 OCT 图像的分析,如 图 4 所示,其中图 4(a)为正常视网膜图像,其余 3 张 为异常图像. 以左侧旁中心凹区域(PA_L)为例,通 过参考模型量化后的特征数值如表 4 和表 5 所示, 其中 Ref 行表示的是参考模型特征数值. 当各图像 表 2 视网膜厚度特征数据表 Table 2 Retinal thickness characteristic data 滋m 计算机量化特征名称 参考模型数值 黄斑小凹平均厚度,TFov 206郾 8 依 13郾 2 左侧中心凹平均厚度,TFV_L 266郾 6 依 30郾 3 右侧中心凹平均厚度,TFV_R 269郾 7 依 31郾 2 左侧旁中心凹平均厚度,TPA_L 320郾 2 依 15郾 9 右侧旁中心凹平均厚度,TPA_R 319郾 3 依 15郾 6 左侧中心凹周围区平均厚度,TPE_L 296郾 1 依 20郾 8 右侧中心凹周围区平均厚度,TPE_R 295郾 5 依 20郾 1 对应的量化特征数值与该参考数值存在较大差别 时,可以推断该特征数值存在异常. 例如,表 4 中参 考模型给出的黄斑小凹厚度 TFov为 206郾 8 滋m,而图 4(c)中该特征数值为 325郾 0 滋m,两者之间存在较大 差异,推断图例(c)存在异常可能性高,通过该量化 方法可以表征图像中的异常. 为实现更加客观的判 断,基于参考模型数值和一定数量的正常和异常图 像量化数值,通过统计方法可以细化设定异常分类 阈值,并可以进一步判断异常的严重程度. 表 3 视网膜厚度比值特征数据表 Table 3 Retinal thickness ratio characteristics 计算机量化特征名称 定义 参考模型数值 左侧中心凹厚度比,RFV_L TFV_L / TFov 1郾 29 依 0郾 15 右侧中心凹厚度比,RFV_R TFV_R / TFov 1郾 30 依 0郾 15 左侧旁中心凹厚度比,RPA_L TPA_L / TFov 1郾 55 依 0郾 10 右侧旁中心凹厚度比,RPA_R TPA_R / TFov 1郾 54 依 0郾 10 左侧中心凹周围区厚度比,RPE_ L TPE_L / TFov 1郾 43 依 0郾 13 右侧中心凹周围区厚度比,RPE_R TPE_R / TFov 1郾 43 依 0郾 13 图 4 异常 OCT 图像判别 郾 (a) 正常视网膜图像;(b) 黄斑前膜异常图像;(c) 神经感觉层脱离异常图像;(d) 玻璃膜疣异常图像 Fig. 4 Abnormal OCT image discrimination: (a) normal retinal image; (b) abnormal image of macular epiretinal membrane; (c) abnormal image of neurosensory detachment; (d) abnormal image of drusen 表 4 厚度特征数值比较 Table 4 Comparison of the thickness characteristics 图 4 TFov TPA_L RPA_L (a) 205郾 6 304郾 9 1郾 48 (b) 304郾 8 341郾 0 1郾 12 (c) 325郾 0 391郾 3 1郾 20 (d) 181郾 8 343郾 2 1郾 88 Ref 206郾 8 320郾 2 1郾 55 各种眼底疾病既有个性又有共性,一方面某一 特定的疾病可以具有独特的病理改变,另一方面某 一病理改变又可以出现在很多疾病中. 针对特定具 有独特病理改变的情况,通过重点关注及细化特征 即可实现分类,例如图 4( b) 是异常类别是黄斑前 膜,病理改变为 ILM 表面不平整、褶皱,此时我们可 表 5 形态特征数值比较 Table 5 Comparison of the morphological characteristics 边界 图 4 标准差 相关系数 正梯度 负梯度 曲率 (a) 1郾 29 0郾 99 0 - 6郾 45 0郾 519 (b) 25郾 81 - 0郾 55 2郾 80 - 1郾 38 1郾 91 ILM (c) 22郾 47 - 0郾 98 0郾 69 0 0郾 46 (d) 5郾 47 0郾 98 0 - 5郾 37 0郾 37 Ref 0 1 0 - 6郾 93 0郾 50 (a) 2郾 52 0郾 99 0 - 4郾 56 0郾 79 (b) 2郾 68 0郾 99 0 - 3郾 31 0郾 18 ISOS (c) 39郾 67 0郾 98 8郾 63 0 0郾 69 (d) 16郾 63 0郾 96 3郾 54 - 9郾 78 6郾 55 Ref 0 1 0 - 4郾 18 0郾 26 (a) 1郾 67 0郾 99 0 - 5郾 16 0郾 45 (b) 1郾 96 0郾 99 0 - 4郾 85 0郾 57 BM (c) 3郾 97 0郾 98 0 - 3郾 06 1郾 15 (d) 3郾 49 0郾 96 0郾 51 - 3郾 33 2郾 92 Ref 0 1 0 - 4郾 46 0郾 30 ·1226·
童何俊等：基于参考模型的视网膜特征量化 ·1227. 以重点关注LM所对应的曲率梯度等特征数值来 Korean J Ophthalmol,2013,27(4):268 区分是否出现黄斑前膜病理.因为有某一病理改变 [6]Liu YY,Chen M,Ishikawa H,et al.Automated macular pathol- 出现在很多疾病，目前通过计算机来实现眼底疾病 ogy diagnosis in retinal OCT images using multi-scale spatial pyra- mid and local binary pattems in texture and shape encoding.Med 临床诊断还存在一定困难，但是通过细化各类疾病 mage Anal,2011,15(5):748 的病理特征，改善计算机识别能力，用以辅助医生诊 [7]Liu Y Y,Ishikawa H,Chen M,et al.Computerized macular pa- 断还是具有重要意义的 thology diagnosis in spectral domain optical coherence tomography scans based on multiscale texture and shape features.Invest Oph- 4结论 thalmol Vis Sci,2011,52(11)8316 [8]Koprowski R,Teper S,Wrobel Z,et al.Automatic analysis of se- (1)提出了一种基于参考模型的视网膜特征量 lected choroidal diseases in OCT images of the eye fundus.BioMfed 化方法.在实现正常OCT图像中LM、ISOS、BM边 Eng0mine,2013,12:117 界分割提取的基础上，利用统计方法实现参考模型 [9]Xu J,Ishikawa H,Wollstein G,et al.Three-dimensional spec- 的构建 tral-domain optical coherence tomography data analysis for glauco- (2)结合眼科医生在临床诊断过程中所重点关 ma detection.PLoS One,2013,8(2):e55476 [10]Koprowski R,Rzendkowski M,Wrobel Z.Automatic method of 注的视网膜厚度，边界平滑度以及边界连续性，基于 analysis of OCT images in assessing the severity degree of glauco- 参考模型提出了一系列利于视网膜异常判断的量化 ma and the visual field loss.Bio.Med Eng OnLine,2014,13:16 特征. [11]Chen H Y,Chen X J.Qiu Z Q,et al.Quantitative analysis of (3)实验结果表明，参考模型量化特征除了可 retinal layers'optical intensities on 3D optical coherence tomo- 以为医生提供正常视网膜数值，还可以对比分析异 graphy for central retinal artery occlusion.Sci Rep,2015,5 (10):9269 常图像中病变发生的位置及严重程度，为后续异常 [12]Hu Z H,Shi Y,Nandanan K,et al.Semiautomated segmenta- 判断提供基础. tion and analysis of retinal layers in three-dimensional spectral- domain optical coherence tomography images of patients with a- 参考文献 trophic age-related macular degeneration.Neurophotonics,2017, [1]Huang D,Swanson E A,Lin C P,et al.Optical coherence tomo- 4(1):011012 graphy.Science,1991,254(5035):1178 [13]Rashno A,Koozekanani DD,Drayna P M,et al.Fully automa- [2]Virgili G,Menchini F,Casazza G,et al.Optical coherence tomo- ted segmentation of fluid/cyst regions in optical coherence tomo- graphy (OCT)for detection of macular oedema in patients with di- graphy images with diabetic macular edema using neutrosophic abetic retinopathy.Cochrane Database Syst Rev,2015 (1 ) sets and graph algorithms.IEEE Trans Biomed Eng,2018,65 CD008081 (5):989 [3]Ouyang Y,Heussen F M,Hariri A,et al.Optical coherence [14]Chiu S J,Allingham M J,Mettu PS,et al.Kernel regression tomography-based observation of the natural history of drusenoid le based segmentation of optical coherence tomography images with sion in eyes with dry age-related macular degeneration.Ophthal diabetic macular edema.Biomed Opt Exp,2015,6(4):1172 mology,2013,120(12):2656 [15]Duan X R,Liang Y B,Friedman D S,et al.Normal macular [4]Andreoli M T,Lim J I.Optical coherence tomography retinal thickness measurements using optical coherence tomography in thickness and volume measurements in X-linked retinoschisis.Am healthy eyes of adult Chinese persons:the Handan Eye Study. J0 phthalmol,2014,158(3):567 0 phthalmology,2010,117(8):1585 [5]Roh Y R,Park K H,Woo S J.Foveal thickness between stratus [16]Shen L,Gao F,Xu X L,et al.Macular thickness in Chinese. and spectralis optical coherence tomography in retinal diseases. Acta Ophthalmol,2013,91(1):e77
童何俊等: 基于参考模型的视网膜特征量化 以重点关注 ILM 所对应的曲率梯度等特征数值来 区分是否出现黄斑前膜病理. 因为有某一病理改变 出现在很多疾病,目前通过计算机来实现眼底疾病 临床诊断还存在一定困难,但是通过细化各类疾病 的病理特征,改善计算机识别能力,用以辅助医生诊 断还是具有重要意义的. 4 结论 (1)提出了一种基于参考模型的视网膜特征量 化方法. 在实现正常 OCT 图像中 ILM、ISOS、BM 边 界分割提取的基础上,利用统计方法实现参考模型 的构建. (2)结合眼科医生在临床诊断过程中所重点关 注的视网膜厚度,边界平滑度以及边界连续性,基于 参考模型提出了一系列利于视网膜异常判断的量化 特征. (3)实验结果表明,参考模型量化特征除了可 以为医生提供正常视网膜数值,还可以对比分析异 常图像中病变发生的位置及严重程度,为后续异常 判断提供基础. 参 考 文 献 [1] Huang D, Swanson E A, Lin C P, et al. Optical coherence tomo鄄 graphy. Science, 1991, 254(5035): 1178 [2] Virgili G, Menchini F, Casazza G, et al. Optical coherence tomo鄄 graphy (OCT) for detection of macular oedema in patients with di鄄 abetic retinopathy. Cochrane Database Syst Rev, 2015 ( 1 ): CD008081 [3] Ouyang Y, Heussen F M, Hariri A, et al. Optical coherence tomography鄄based observation of the natural history of drusenoid le鄄 sion in eyes with dry age鄄related macular degeneration. Ophthal鄄 mology, 2013, 120(12): 2656 [4] Andreoli M T, Lim J I. Optical coherence tomography retinal thickness and volume measurements in X鄄linked retinoschisis. Am J Ophthalmol, 2014, 158(3): 567 [5] Roh Y R, Park K H, Woo S J. Foveal thickness between stratus and spectralis optical coherence tomography in retinal diseases. Korean J Ophthalmol, 2013, 27(4): 268 [6] Liu Y Y, Chen M, Ishikawa H, et al. Automated macular pathol鄄 ogy diagnosis in retinal OCT images using multi鄄scale spatial pyra鄄 mid and local binary patterns in texture and shape encoding. Med Image Anal, 2011, 15(5): 748 [7] Liu Y Y, Ishikawa H, Chen M, et al. Computerized macular pa鄄 thology diagnosis in spectral domain optical coherence tomography scans based on multiscale texture and shape features. Invest Oph鄄 thalmol Vis Sci, 2011, 52(11): 8316 [8] Koprowski R, Teper S, Wrobel Z, et al. Automatic analysis of se鄄 lected choroidal diseases in OCT images of the eye fundus. BioMed Eng OnLine, 2013, 12: 117 [9] Xu J, Ishikawa H, Wollstein G, et al. Three鄄dimensional spec鄄 tral鄄domain optical coherence tomography data analysis for glauco鄄 ma detection. PLoS One, 2013, 8(2): e55476 [10] Koprowski R, Rzendkowski M, Wrobel Z. Automatic method of analysis of OCT images in assessing the severity degree of glauco鄄 ma and the visual field loss. BioMed Eng OnLine, 2014, 13: 16 [11] Chen H Y, Chen X J, Qiu Z Q, et al. Quantitative analysis of retinal layers蒺 optical intensities on 3D optical coherence tomo鄄 graphy for central retinal artery occlusion. Sci Rep, 2015, 5 (10): 9269 [12] Hu Z H, Shi Y, Nandanan K, et al. Semiautomated segmenta鄄 tion and analysis of retinal layers in three鄄dimensional spectral鄄 domain optical coherence tomography images of patients with a鄄 trophic age鄄related macular degeneration. Neurophotonics, 2017, 4(1): 011012 [13] Rashno A, Koozekanani D D, Drayna P M, et al. Fully automa鄄 ted segmentation of fluid / cyst regions in optical coherence tomo鄄 graphy images with diabetic macular edema using neutrosophic sets and graph algorithms. IEEE Trans Biomed Eng, 2018, 65 (5): 989 [14] Chiu S J, Allingham M J, Mettu P S, et al. Kernel regression based segmentation of optical coherence tomography images with diabetic macular edema. Biomed Opt Exp, 2015, 6(4): 1172 [15] Duan X R, Liang Y B, Friedman D S, et al. Normal macular thickness measurements using optical coherence tomography in healthy eyes of adult Chinese persons: the Handan Eye Study. Ophthalmology, 2010, 117(8): 1585 [16] Shen L, Gao F, Xu X L, et al. Macular thickness in Chinese. Acta Ophthalmol, 2013, 91(1): e77 ·1227·