8神经与精神疾病 8.1神经精神疾病模型 8.1.1神经发育模型 精神分裂症是一种严重的、复杂的疾病，其病因和病理生理学基础尚没有得到很好的闸 述。近十年来，神经发有模型(Weinberger,.1986,RM.Murray and Lewis,,1987)得到了广 泛的关注。该模型认为，精神分裂症是由神经发有异常导致的行为改变，而这种异常在临床 症状发作的很早之前就己有表现(Rapoport.et al,.2005,Rapoportet al,.2012).神经发有模型 得到了诸如临床、流行病学、神经影像以及基因等研究的支持。 Rapopor1t及其合作者在2005年和2012年对精神分裂症与神经发有模型进行了综述研 究(Rapoport,.ctal,2005,Rapoport,,ctal,2012).精神分裂症患者，尤其是早发性患者，在发 病前就表现出许多细微的认知、运动和行为方面的异常Johnstone,ctal,2OO5,Lawrie,,tal, 2011;Dickson,etal.012). 环境因素与精神分裂症有关。Brown and Derkits(2O1O)对胚胎期感染与精神分裂症的研 究进行了综述，发现两者直接存在关联。另外，大量研究发现产科并发症、轻的出生体重与 精神分裂症发病有关(Rapoport,et al,.2005,Rapoport,.ctal,2012)。城市环境、儿童创伤经历 以及迁徒等因素也与精神分裂症有关(Rapoport,et al,.2012). 儿童期发病的精神分裂症患者(Childhood onset schizophrenia,COS)大脑发育的变化受 疾病和药物的影响较少，其原发病患和兄弟姐妹更年轻，为神经发有的研究提供了独特的视 角。Greenstein,.ctal.(20O6)发现COS在各个年龄段其皮层厚度都比对照组更薄。COS的后 顶叶区域在发有过程中逐渐趋于正常，而额叶和颞叶一直存在异常，这种模式与成人当中的 研究结果类似。与灰质结果类似，白质完整性在整个病程中都存在异常，尤其是前额叶 (Walterfang,.etal,2008a,Walterfang.etal,.2008b)。另外，精神分裂症易感基因和染色体异常 与发病前神经发有异常有关Rapoport,.ctal,2005:Rapoport,ctal,2012). 8.1.2精神疾病连续体模型 Kraepelin创立两分论(Kraepeinn dichotomy)),认为功能性精神病分为精神分裂症和 躁郁症。两分论被提出之后，得到了广泛的接受，对临床实践、研究以及公众对精神疾病的 认知起着深远的影响(Craddock and Owen,2010).然而，受谱系疾病与分裂情感性精神病等 概念的影响，出现了连续体学说，两分论模型受到了挑战（翟书涛，1995,1998）。连续体学 说认为，精神分裂症和情感性障碍处于连续体的两端，严重的一端为精神分裂症，轻的一端
8 神经与精神疾病 8.1 神经精神疾病模型 8.1.1 神经发育模型 精神分裂症是一种严重的、复杂的疾病，其病因和病理生理学基础尚没有得到很好的阐 述。近三十年来，神经发育模型 (Weinberger, 1986; R. M. Murray and Lewis, 1987) 得到了广 泛的关注。该模型认为，精神分裂症是由神经发育异常导致的行为改变，而这种异常在临床 症状发作的很早之前就已有表现 (Rapoport, et al., 2005; Rapoport, et al., 2012)。神经发育模型 得到了诸如临床、流行病学、神经影像以及基因等研究的支持。 Rapoport 及其合作者在 2005 年和 2012 年对精神分裂症与神经发育模型进行了综述研 究 (Rapoport, et al., 2005; Rapoport, et al., 2012)。精神分裂症患者，尤其是早发性患者，在发 病前就表现出许多细微的认知、运动和行为方面的异常(Johnstone, et al., 2005; Lawrie, et al., 2011; Dickson, et al., 2012)。 环境因素与精神分裂症有关。Brown and Derkits (2010) 对胚胎期感染与精神分裂症的研 究进行了综述，发现两者直接存在关联。另外，大量研究发现产科并发症、轻的出生体重与 精神分裂症发病有关(Rapoport, et al., 2005; Rapoport, et al., 2012)。城市环境、儿童创伤经历 以及迁徙等因素也与精神分裂症有关 (Rapoport, et al., 2012)。 儿童期发病的精神分裂症患者(Childhood onset schizophrenia, COS) 大脑发育的变化受 疾病和药物的影响较少，其原发病患和兄弟姐妹更年轻，为神经发育的研究提供了独特的视 角。Greenstein, et al. (2006) 发现 COS 在各个年龄段其皮层厚度都比对照组更薄。COS 的后 顶叶区域在发育过程中逐渐趋于正常，而额叶和颞叶一直存在异常，这种模式与成人当中的 研究结果类似。与灰质结果类似，白质完整性在整个病程中都存在异常，尤其是前额叶 (Walterfang, et al., 2008a; Walterfang, et al., 2008b)。另外，精神分裂症易感基因和染色体异常 与发病前神经发育异常有关(Rapoport, et al., 2005; Rapoport, et al., 2012)。 8.1.2 精神疾病连续体模型 Kraepelin 创立两分论 (Kraepelinian dichotomy)，认为功能性精神病分为精神分裂症和 躁郁症。两分论被提出之后，得到了广泛的接受，对临床实践、研究以及公众对精神疾病的 认知起着深远的影响(Craddock and Owen, 2010)。然而，受谱系疾病与分裂情感性精神病等 概念的影响，出现了连续体学说，两分论模型受到了挑战 (翟书涛, 1995, 1998)。连续体学 说认为，精神分裂症和情感性障碍处于连续体的两端，严重的一端为精神分裂症，轻的一端
为情感性障碍，而分裂情感性精神病位于其中间地带(CrOw,1986)。 Kendell and Gourlay(I97o)采用鉴别函数分析法(Discriminant function analysis)分析对 美/英联合研究项目(U.S.-U.diagnostic project)的数据，结果发现症状分布呈三样式 (trimode)(即在精神分裂症和情感性障碍中间存在一个最大值)，而非双样式((bimodel). 近些年，有充足的证据表明精神分裂症和情感性障碍具有重叠的基因易感性和发病机 制(Craddock and Owen,2010)。大多数证据来自大规模的分子遗传分析(Ferreira,et al,.2008: Moskvina.et:ODonovan,et.Green,et Purcell,). 于这两种疾病的家系研究也支持了分子研究的结果。Lichtenstein,ctal.(2O09)对瑞典两百多 万的家庭进行调查发现精神分裂症和情感障碍患者的一级家属均具有更高的发病风险。另外， 来者异父同胞和被收养亲属的证据进一步表明基因的影响(Lichtenstein,.ctal,2009,Owen and Craddock.2009) 8.1.3生物学指标/内表型 在多基因遗传的复杂疾病中，理论上临床表现型和基因的复杂程度越大，其与表现型有 关的易感基因也越多，因而破解与之相关基因的难度也越大。基于这种理念，如果有些表现 型是某一疾病特异的，并且比外在行为表现更直接和更基木，那么引起这些性状变异所需要 的基因数量就比导致精神疾病临床表现所需要的基因数量少（见图2-1）（陈楚侨，tl,2008)。 因此，探索高度特异的与某一疾病相关联的表现型，有助于发现传递疾病易感性的、假定的 多基因体系中的可能基因(Gottesman and Gould,.2003,陈楚侨，2007，内表型的概念也孕有 而生。 表现型和基因分析 表现型和基因分析 中减少的复杂性 中增加的复杂性 多 基因的数量 图2-】对有复杂遗传机制的疾病的基因分析的内表型途径的原理(Gottesman and Gould,2003,陈楚侨 2007) 内表型的概念最初由Gottesman和Shields在20世纪七十年代提出，将其描述为不能通 过肉眼直接观察得到的，介于基因型和外在症状之间的内在表现型(Gottesman and Gould. 2003)。内表型可以是任一揭示疾病分子遗传学的神经生物学指标，包括生物化学的、内分
为情感性障碍，而分裂情感性精神病位于其中间地带(Crow, 1986)。 Kendell and Gourlay (1970) 采用鉴别函数分析法(Discriminant function analysis) 分析对 美/英联合研究项目(U.S.-U.K. diagnostic project) 的数据，结果发现症状分布呈三样式 (trimodel)（即在精神分裂症和情感性障碍中间存在一个最大值），而非双样式 (bimodel)。 近些年，有充足的证据表明精神分裂症和情感性障碍具有重叠的基因易感性和发病机 制 (Craddock and Owen, 2010)。大多数证据来自大规模的分子遗传分析(Ferreira, et al., 2008; Moskvina, et al., 2008; O'Donovan, et al., 2008; E. Green, et al., 2009; Purcell, et al., 2009)，而关 于这两种疾病的家系研究也支持了分子研究的结果。Lichtenstein, et al. (2009) 对瑞典两百多 万的家庭进行调查发现精神分裂症和情感障碍患者的一级家属均具有更高的发病风险。另外， 来着异父同胞和被收养亲属的证据进一步表明基因的影响 (Lichtenstein, et al., 2009; Owen and Craddock, 2009)。 8.1.3 生物学指标/内表型 在多基因遗传的复杂疾病中，理论上临床表现型和基因的复杂程度越大，其与表现型有 关的易感基因也越多，因而破解与之相关基因的难度也越大。基于这种理念，如果有些表现 型是某一疾病特异的，并且比外在行为表现更直接和更基本，那么引起这些性状变异所需要 的基因数量就比导致精神疾病临床表现所需要的基因数量少（见图 2-1）(陈楚侨, et al., 2008)。 因此，探索高度特异的与某一疾病相关联的表现型，有助于发现传递疾病易感性的、假定的 多基因体系中的可能基因 (Gottesman and Gould, 2003; 陈楚侨, 2007)，内表型的概念也孕育 而生。 表现型和基因分析 中减少的复杂性 表现型和基因分析 中增加的复杂性 少 多 基因的数量 图 2-1 对有复杂遗传机制的疾病的基因分析的内表型途径的原理(Gottesman and Gould, 2003; 陈楚侨, 2007) 内表型的概念最初由 Gottesman 和 Shields 在 20 世纪七十年代提出，将其描述为不能通 过肉眼直接观察得到的，介于基因型和外在症状之间的内在表现型 (Gottesman and Gould, 2003)。内表型可以是任一揭示疾病分子遗传学的神经生物学指标，包括生物化学的、内分
泌学的、神经生理的、神经解剖的、或着神经心理的测量(Gottesman and Gould,.2003)。另 外，有一些术语与内表型具有相同的意义，比如“中间表现型”、“生物学标记”、“亚临 床特征”及“易感性指标”（陈楚侨，ctl,2008)。 关于内表型，不同的研究者或研究团队提出了不同的标准(Almasy and Blangero,2001 Gottesman and Gould,.2003,Brar,ctal,2007,Gur,ctal,2007a)。目前最常用的标准是 Gottesman和Gould提出的，具体如下：(1)与疾病共同存在：(2)可遗传的：(3)状 态独立的（无论疾病是否处于活动状态都能表现出来）；（④）受疾病影响的家庭中，其未 患病家属内表型的表现比一般人群中的比率要高：(5)受疾病影响的家庭中，原发病患的 患病家属比未忠病家属内表型的表现率更高（和疾病共分离）：(6)是一种可测量的特质， 在一段时回内表现出相对的稳定性，并且理论上与某一感兴趣疾病的关联程度比其他疾病大。 内表型受到外界环境的影响更少，与遗传基因的联系更为紧密，对研究遗传机制复杂的 精神疾病具有独特的优势，因此受到了越来越多的关注。陈楚侨及其研究团队在2008年综 述了认知内表型在精神分裂症、多动症和抑郁症中的研究进展情况（陈楚侨，ctl,2008). 在多动症中，反应抑制和工作记忆可能是多动症的潜在认知内表型。在抑郁症中，注意和记 忆等认知功能也被建议作为内表型(Hasler,.ctal,2004).在精神分裂症患者中，持续性注意、 言语记忆和工作记忆表现出明显的缺损，并且这些认知功能的测量表现出稳定性和可遗传性， 因此这些认知测量被认为是精神分裂症的潜在内表型。 近年，也有越来越多的研究认为神经软体征、快感缺失和社会认知缺损也许是精神分裂 症的内表型。因此，在本章之后的章节将重点对精神分裂症神经软体征、快感缺失和社会认 知的行为缺损及其神经机制进行探讨。 8.2精神分裂症谱系障碍神经软体征神经机制 8.2.1神经软体征的概念 神经体征有“硬”和“软”之分。神经硬体征通常反映的是基本的运动和感觉的异常， 涉及椎体系统(Woods,etal,199)和椎体外系统(Simpson and Angus,.1970,Schroder,.ctal, 1991;Rogers,1992),与特定的脑区相联系。而神经软体征(Neurological Soft Signs,NSS)与 硬体征相对应，通常指的是细微的神经异常，这些异常在行为上是可观测的，但却很难找到 与之相对应的脑解剖结构基础(Heinrichs and Buchanan,1988,Chen,ctal,199s). 目前评估NSS的量表主要有：Woods量表(Smith,ctal,1999a,Smith,ctal,199gb,Rosi 量表(Rossi,,etal,199O),剑桥神经检查表(Cambridge Neurological Inventory,CN(Chen,ct
泌学的、神经生理的、神经解剖的、或着神经心理的测量 (Gottesman and Gould, 2003)。另 外，有一些术语与内表型具有相同的意义，比如“中间表现型”、“生物学标记”、“亚临 床特征”及“易感性指标”(陈楚侨, et al., 2008)。 关于内表型，不同的研究者或研究团队提出了不同的标准(Almasy and Blangero, 2001; Gottesman and Gould, 2003; Braff, et al., 2007; Gur, et al., 2007a)。目前最常用的标准是 Gottesman 和 Gould 提出的，具体如下：（1）与疾病共同存在；（2）可遗传的；（3）状 态独立的（无论疾病是否处于活动状态都能表现出来）；（4）受疾病影响的家庭中，其未 患病家属内表型的表现比一般人群中的比率要高；（5）受疾病影响的家庭中，原发病患的 患病家属比未患病家属内表型的表现率更高（和疾病共分离）；（6）是一种可测量的特质， 在一段时间内表现出相对的稳定性，并且理论上与某一感兴趣疾病的关联程度比其他疾病大。 内表型受到外界环境的影响更少，与遗传基因的联系更为紧密，对研究遗传机制复杂的 精神疾病具有独特的优势，因此受到了越来越多的关注。陈楚侨及其研究团队在 2008 年综 述了认知内表型在精神分裂症、多动症和抑郁症中的研究进展情况 (陈楚侨, et al., 2008)。 在多动症中，反应抑制和工作记忆可能是多动症的潜在认知内表型。在抑郁症中，注意和记 忆等认知功能也被建议作为内表型 (Hasler, et al., 2004)。在精神分裂症患者中，持续性注意、 言语记忆和工作记忆表现出明显的缺损，并且这些认知功能的测量表现出稳定性和可遗传性， 因此这些认知测量被认为是精神分裂症的潜在内表型。 近年，也有越来越多的研究认为神经软体征、快感缺失和社会认知缺损也许是精神分裂 症的内表型。因此，在本章之后的章节将重点对精神分裂症神经软体征、快感缺失和社会认 知的行为缺损及其神经机制进行探讨。 8.2 精神分裂症谱系障碍神经软体征神经机制 8.2.1 神经软体征的概念 神经体征有“硬”和“软”之分。神经硬体征通常反映的是基本的运动和感觉的异常， 涉及椎体系统 (Woods, et al., 1991) 和椎体外系统 (Simpson and Angus, 1970; Schröder, et al., 1991; Rogers, 1992)，与特定的脑区相联系。而神经软体征 (Neurological Soft Signs, NSS) 与 硬体征相对应，通常指的是细微的神经异常，这些异常在行为上是可观测的，但却很难找到 与之相对应的脑解剖结构基础 (Heinrichs and Buchanan, 1988; Chen, et al., 1995)。 目前评估NSS的量表主要有：Woods量表(Smith, et al., 1999a; Smith, et al., 1999b)，Rossi 量表 (Rossi, et al., 1990)，剑桥神经检查表 (Cambridge Neurological Inventory, CNI) (Chen, et
al,I9gs),Buchanan和Heinrichs的神经评估量表(The Neurological Evaluation Scale,.NES) (Buchanan and Heinrichs,l989)和Heidelberg量表(Schroder,ctal,l99I)和Kreb量表 (Krebs,.ctal,2000)。其中，CNI和NES主要用于评估精神疾病患者的神经软体征(Boks,c al,2004).NES包括运动协调(Motor coordination,)感觉整合(Sensory Integration),和复杂 动f作序列(Complex Motor Sequencing)三个维度(Buchanan and Heinrichs,l989)。CNl把复 杂的动作序列归类为动作协调功能，并把一些抑制功能单独列为一个分量表。因此分为运动 协调(Motor Coordination,)感觉整合(Sensory Integration),和抑制功能(Inhibition)三个维 度(Chen,etal,1995). 8.2.2精神分裂症谱系神经软体征的行为研究 神经软体征的研究历史最早可追溯到1976年，并由Heinrichs and Buchanan(I988)系统 提出，为精神疾病的研究提供了一个日渐重要的视角。有研究显示，97.1%的精神分裂症忠 者至少会表现出NES中一个软体征项目的缺损，有63%的患者至少表现出两个以上软体征 项目的缺损。而对于正常人，NSS的表现率大约只有5%到50%(Paola Dazzan and Robin M Murray,2002)。Chan and Chen发现在中国样本中，患者NSS表现率大约为59%，而健康被 试仅为5%(Chan and Chen,2007)。到目前为止，有许多研究表明神经软体征在精神分裂症 患者与正常人的表现存在很大的差异(Heinrichsand Buchanan,.1988,Bombin,etal,200S)。 Chan,ctal.(2010c)对过去近30年有关精神分裂症患者NSS的行为研究进行了元分析研究， 以期量化估计精神分裂症患者与健康被试之间的差异。该元分析纳入了33篇文章，结果显 示，精神分裂症志者与健康被试两组被试NSS总分差异的效应值为1.59，NSS分量表（即 感觉整合和复杂运动序列)差异的效应值均大于0.8。一般来说，效应值在020.5表示效 应值小，0.5-0.8表示中等程度效应值，0.8以上表示效应值较大。因此，精神分裂症患者 与健康被试之间存在非常显若的差异。另外，NSS与阴性症状(Chan,ctal,20Ob,Chan,ctal, 2010c)和素乱症状(e.g,Arango,ctal,2000,Compton,.ctal,2007）的严重程度有关。然而， NSS与阳性症状无关(Bombin,ctal,2005)。 神经软体征在精神分裂症患者直系亲属中的表现率也高于正常人，为20%到40%左右 (如表3-1)（徐婷，2012）。目前大多数研究表明，与正常人相比，神经软体征在精神分裂症 未患病的一级家属上也表现突出，两组人群在NSS总分上有显著的差异(eg,Chenet al,. 2000,Gabalda etal,2008)。Chan et al.(2010b)对现有研究进行了元分析发现，精神分裂症 患者与未患者家属NSS差异的效应值为0,81，未患病家属与健康控制组NSS差异的效应值 为0.97。另一篇元分析Neelam,tal.(201)也发现了类似的结果
al., 1995)，Buchanan 和 Heinrichs 的神经评估量表 (The Neurological Evaluation Scale, NES) (Buchanan and Heinrichs, 1989) 和 Heidelberg 量表 (Schröder, et al., 1991) 和 Kreb 量表 (Krebs, et al., 2000)。其中， CNI 和 NES 主要用于评估精神疾病患者的神经软体征 (Boks, et al., 2004)。NES 包括运动协调 (Motor coordination)，感觉整合 (Sensory Integration)，和复杂 动作序列(Complex Motor Sequencing) 三个维度 (Buchanan and Heinrichs, 1989)。CNI 把复 杂的动作序列归类为动作协调功能，并把一些抑制功能单独列为一个分量表。因此分为运动 协调 (Motor Coordination)，感觉整合 (Sensory Integration)，和抑制功能 (Inhibition)三个维 度 (Chen, et al., 1995)。 8.2.2 精神分裂症谱系神经软体征的行为研究 神经软体征的研究历史最早可追溯到 1976 年，并由 Heinrichs and Buchanan (1988)系统 提出，为精神疾病的研究提供了一个日渐重要的视角。有研究显示，97.1%的精神分裂症患 者至少会表现出 NES 中一个软体征项目的缺损，有 63%的患者至少表现出两个以上软体征 项目的缺损。而对于正常人，NSS 的表现率大约只有 5%到 50% (Paola Dazzan and Robin M Murray, 2002)。Chan and Chen 发现在中国样本中，患者 NSS 表现率大约为 59%，而健康被 试仅为 5% (Chan and Chen, 2007)。到目前为止，有许多研究表明神经软体征在精神分裂症 患者与正常人的表现存在很大的差异 (Heinrichs and Buchanan, 1988; Bombin, et al., 2005)。 Chan, et al. (2010c) 对过去近 30 年有关精神分裂症患者 NSS 的行为研究进行了元分析研究， 以期量化估计精神分裂症患者与健康被试之间的差异。该元分析纳入了 33 篇文章，结果显 示，精神分裂症患者与健康被试两组被试 NSS 总分差异的效应值为 1.59，NSS 分量表（即 感觉整合和复杂运动序列）差异的效应值均大于 0.8。一般来说，效应值在 0.2~0.5 表示效 应值小，0.5~0.8 表示中等程度效应值，0.8 以上表示效应值较大。因此，精神分裂症患者 与健康被试之间存在非常显著的差异。另外，NSS 与阴性症状 (Chan, et al., 2010b; Chan, et al., 2010c) 和紊乱症状 (e.g., Arango, et al., 2000; Compton, et al., 2007) 的严重程度有关。然而， NSS 与阳性症状无关 (Bombin, et al., 2005)。 神经软体征在精神分裂症患者直系亲属中的表现率也高于正常人，为 20%到 40%左右 （如表 3-1）(徐婷, 2012)。目前大多数研究表明，与正常人相比，神经软体征在精神分裂症 未患病的一级家属上也表现突出，两组人群在 NSS 总分上有显著的差异 (e.g., Chen et al., 2000; Gabalda et al., 2008)。Chan et al. (2010b) 对现有研究进行了元分析发现，精神分裂症 患者与未患者家属 NSS 差异的效应值为 0.81，未患病家属与健康控制组 NSS 差异的效应值 为 0.97。另一篇元分析 Neelam, et al. (2011) 也发现了类似的结果
表3-1NSS在精神分裂症病人、亲属和健康对照中的表现率（徐婷，2012） 被试类别与NSS表现率 第一作者，出版年份 NS5量表 分数 患者 亲属 对照组 Kinney,etal.1986】 Screened ≥1 24 SZ 50% 21R38.1% 24c12.5% signs Griffiths,et al.(1998) 45 items Prim 32F52 37.5% 63FR 30.2% 47C 7% 21 28s5Z57.1%44SR22.7% Flyckt,etal.(1999) Neurological ≥1 395278% 33R27% 55c 7% examination protocol Ismail.et al.(1998) 44 items 5 605Z82%215i38% 75c5% Yazici.et al.(2002) NES 15Qgc76870g80ci277% 5gC5% Gourion,et al.(2003) 23items ≥10 185273.9% 36p 83.3% 42c 2.3% from Kerbs Schubert and McNeil 44 items >7 、 28SZ0 32.1% 88C 10% 20041 Niemi,et al(2005) 88529% 149P011% 97c3% 注：SZ=精神分裂症病人：R=精神分裂症病人直系亲属：C=健康对照组：S=精神分裂症病人的兄弟姐 妹：P一桔神分裂症病人双亲：S70=母亲忠精神分裂症的健康子女： 下SZ=家族性精神分裂症病人：FR 家族性精神分裂症病人亲属：SSZ=散发性精神分裂症病人：SR=散发性精神分裂症病人亲属：Pim=Primary function基本功能：Intc=Integrative function整合功能 分裂型人格特质人群(schizotypy))作为精神分裂症高危群体之一，其神经软体征也存 (Barrantes-Vidal,etal.2003.Barkus,etal,0,Bollini,etal2007Keshavan,etal. 2008Kaczorowski,et al,2009;Prasad,et al2009.Chan,et al.2010a;Mechri,et al,2010). 外，Barrantes-Vidal,,ctal.(2003)发现，与阳性schizotypy和对照组相比，阴性schizotypy的 NSS存在更严重的缺损。Kaczorowski,.ctal.(2009)还发现阴性schizotypy与NSS(运动协 调、复杂运动序列、眼球运动及记忆回潮)的缺损有关。Mechri,.ctal.(201O)发现NSS总 分与SPQ总分和素乱分量表得分均呈正相关关系，而运动协调和感觉整合的异常与SPQ总 分及SPQ感知觉分量表得分呈正相关关系。Chan,ctal(2010a)也发现SPQ分量表与运动 协调、感觉整合以及NSS总分存在显著的相关关系。Theleritis,etal.(2012)发现SPQ人际 分量表得分与复杂运动序列和NSS总分均呈显著的相关关系。综上，阴性schizotypy与NSS 异常有关，与精神分裂症患者中的结果类似
表 3-1 NSS 在精神分裂症病人、亲属和健康对照中的表现率 (徐婷, 2012) 第一作者，出版年份 NSS 量表 分数 被试类别与 NSS 表现率 患者 亲属 对照组 Kinney, et al. (1986) Screened signs ≥1 24 SZ 50% 21 R 38.1% 24 C 12.5% Griffiths, et al. (1998) 45 items Prim ≥1 32 FSZ 37.5% 63 FR 30.2% 47 C 7% 28 SSZ 57.1% 44 SR 22.7% Flyckt, et al. (1999) Neurological examination protocol ≥1 39 SZ 78% 33 R 27% 55 C 7% Ismail, et al. (1998) 44 items 5 60 SZ 82% 21Si 38% 75 C 5% Yazici, et al. (2002) NES ≥15 99 SZ 68.7% 80 Si 27.7% 59 C 5% Gourion, et al. (2003) 23 items from Kerbs ≥10 18 SZ 73.9% 36 P 83.3% 42 C 2.3% Schubert and McNeil (2004) 44 items >7 — — 28 SZO 32.1% 88 C 10% Niemi, et al. (2005) — — 88 SZ 9% 149 PO 11% 97 C 3% 注：SZ=精神分裂症病人；R=精神分裂症病人直系亲属；C=健康对照组；Si=精神分裂症病人的兄弟姐 妹；P=精神分裂症病人双亲；SZO=母亲患精神分裂症的健康子女； FSZ=家族性精神分裂症病人；FR= 家族性精神分裂症病人亲属；SSZ=散发性精神分裂症病人；SR=散发性精神分裂症病人亲属；Prim= Primary function 基本功能；Inte=Integrative function 整合功能 分裂型人格特质人群 (schizotypy) 作为精神分裂症高危群体之一，其神经软体征也存 在异常(Barrantes-Vidal, et al., 2003; Barkus, et al., 2006; Bollini, et al., 2007; Keshavan, et al., 2008; Kaczorowski, et al., 2009; Prasad, et al., 2009; Chan, et al., 2010a; Mechri, et al., 2010)。另 外，Barrantes-Vidal, et al. (2003) 发现，与阳性 schizotypy 和对照组相比，阴性 schizotypy 的 NSS 存在更严重的缺损。Kaczorowski, et al. (2009) 还发现阴性 schizotypy 与 NSS（运动协 调、复杂运动序列、眼球运动及记忆回溯）的缺损有关。Mechri, et al. (2010) 发现 NSS 总 分与 SPQ 总分和紊乱分量表得分均呈正相关关系，而运动协调和感觉整合的异常与 SPQ 总 分及 SPQ 感知觉分量表得分呈正相关关系。Chan, et al. (2010a) 也发现 SPQ 分量表与运动 协调、感觉整合以及 NSS 总分存在显著的相关关系。Theleritis, et al. (2012) 发现 SPQ 人际 分量表得分与复杂运动序列和 NSS 总分均呈显著的相关关系。综上，阴性 schizotypy 与 NSS 异常有关，与精神分裂症患者中的结果类似
通过对NSS这种“特征标志”的研究，一方面有助于我们认识精神疾病行为的表现， 另一方面也有助于我们识别精神疾病相关的基因。从基因遗传的角度来看，神经软体征很可 能是精神分裂症的一种内表型(Chan and Gottesman,2008)。 8.2.3精神分裂症谱系神经软体征脑功能和结构基础 传统上一般认为，神经硬体征是与特定的脑区相联系，而神经软体征很难找到特定的脑 区定位。然而，随着脑成像技术的发展，近年来的研究提出了一些初步的证据，表明某些大 脑结构也和运动协调、感觉整合和抑制功能相对应。NSS高分的精神分裂症志者与NSS低 分的患者相比，其皮层下结构的灰质减少(Dazzan,ctal,2004)。另有研究发现，NSS分数 越高，基底神经节、丘脑和小脑的体积越小(P.Dazzan and R.M.Murray,2002:Bottmer,ctal 2005;Thomann,et al,2009). 除了结构像的研究，一些MR研究也对NSS的神经机制进行了探讨。研究发现精神 疾病患者在进行手指敲击任务时，其初级运动皮层、小脑和尾状核等区域的活动比正常对照 组的激活更弱(Kodama,.ctal,200L;Mule,ctal,2002,Rogowska,etal,2004)。另有研究采 用GoNo-g0任务考察NSS中的去抑制项目，当精神病人作抑制反应时，激活异常的脑区包 话前扣带回(BA24,BA3L,BA32)(Rubia.etal,.2001;AItshuler,.ctal,2005:Arce,ctaL,2006), 左侧海马旁回(BA34、中脑(0oyal,ctal,2007)以及杏仁核(Kaladjian,.ctal,2009)等。 随着NSS神经机制的相关研究慢慢增多，Zhao,ctal.(2013)从脑结构和功能两个角度 对现有精神疾病NSS神经机制的研究进行了元分析。对NSS相关脑结构的分析显示，与 NSS相关的脑区主要包括小脑、中央前回(BA4/6、额下回和丘脑。Mouchet~Mages,.ctal (201I)认为小脑是NSS“额叶-丘脑-小脑”结构模型中非常重要的一个部分。小脑接受从皮 层以及感觉系统输入的信号，通过对运动进行监控，进而比较运动计划和运动实际结果，从 而减小运动错误(Ho,ctal,2004,Bersani,.ctal,2007)。因此，NSS的行为表现受损可能是由 于小脑萎缩而降低运动监控和调整能力导致的。另外，中央前回(BA4/6)是运动皮层区域， 是运动信息在小脑、前额叶皮层、基底神经节以及感觉皮层之间进行传递的重要环节。 Zha0,ctal.(2013)对MRI研究的元分析结果显示，精神疾病患者在额下回(BA45)、额 上回(BA34)、小脑以及壳核的激活异常与NSS有关。结合脑结构和脑功能元分析的结果发 现，NSS涉及的脑区应该包括小脑、额叶、颗叶、中央前后回、海马旁回和丘脑等多个脑 区域。这进一步验证了NSS的“额叶-丘脑-小脑”模型，尤其是额叶和小脑。 8.3精神分裂症谱系障碍快感缺失与社会认知缺陷的神经机制
通过对 NSS 这种“特征标志”的研究，一方面有助于我们认识精神疾病行为的表现， 另一方面也有助于我们识别精神疾病相关的基因。从基因遗传的角度来看，神经软体征很可 能是精神分裂症的一种内表型 (Chan and Gottesman, 2008)。 8.2.3 精神分裂症谱系神经软体征脑功能和结构基础 传统上一般认为，神经硬体征是与特定的脑区相联系，而神经软体征很难找到特定的脑 区定位。然而，随着脑成像技术的发展，近年来的研究提出了一些初步的证据，表明某些大 脑结构也和运动协调、感觉整合和抑制功能相对应。NSS 高分的精神分裂症患者与 NSS 低 分的患者相比，其皮层下结构的灰质减少 (Dazzan, et al., 2004)。另有研究发现，NSS 分数 越高，基底神经节、丘脑和小脑的体积越小(P. Dazzan and R. M. Murray, 2002; Bottmer, et al., 2005; Thomann, et al., 2009)。 除了结构像的研究，一些 fMRI 研究也对 NSS 的神经机制进行了探讨。研究发现精神 疾病患者在进行手指敲击任务时，其初级运动皮层、小脑和尾状核等区域的活动比正常对照 组的激活更弱 (Kodama, et al., 2001; Müller, et al., 2002; Rogowska, et al., 2004)。另有研究采 用 Go/No-go 任务考察 NSS 中的去抑制项目，当精神病人作抑制反应时，激活异常的脑区包 括前扣带回 (BA24,BA 31, BA32) (Rubia, et al., 2001; Altshuler, et al., 2005; Arce, et al., 2006)、 左侧海马旁回 (BA34)、中脑 (Joyal, et al., 2007) 以及杏仁核 (Kaladjian, et al., 2009) 等。 随着 NSS 神经机制的相关研究慢慢增多，Zhao, et al. (2013) 从脑结构和功能两个角度 对现有精神疾病 NSS 神经机制的研究进行了元分析。对 NSS 相关脑结构的分析显示，与 NSS 相关的脑区主要包括小脑、中央前回(BA4/6)、额下回和丘脑。Mouchet‐Mages, et al. (2011) 认为小脑是 NSS“额叶-丘脑-小脑”结构模型中非常重要的一个部分。小脑接受从皮 层以及感觉系统输入的信号，通过对运动进行监控，进而比较运动计划和运动实际结果，从 而减小运动错误 (Ho, et al., 2004; Bersani, et al., 2007)。因此，NSS 的行为表现受损可能是由 于小脑萎缩而降低运动监控和调整能力导致的。另外，中央前回 (BA4/6) 是运动皮层区域， 是运动信息在小脑、前额叶皮层、基底神经节以及感觉皮层之间进行传递的重要环节。 Zhao, et al. (2013) 对 fMRI 研究的元分析结果显示，精神疾病患者在额下回(BA45)、额 上回 (BA34)、小脑以及壳核的激活异常与 NSS 有关。结合脑结构和脑功能元分析的结果发 现，NSS 涉及的脑区应该包括小脑、额叶、颞叶、中央前后回、海马旁回和丘脑等多个脑 区域。这进一步验证了 NSS 的“额叶-丘脑-小脑”模型，尤其是额叶和小脑。 8.3 精神分裂症谱系障碍快感缺失与社会认知缺陷的神经机制
8.3.1精神分裂症谱系障碍的快感缺失 8.3.1.1快感缺失的概念及评估方法 快感缺失指的是体验愉快的能力降低(APA,20OO),最初由Ribot在1896年提出(Ribot 1897).快感缺失被认为是精神分裂症阴性症状中的核心表现之一(Pelizza and Ferrari,2009)。 己有研究表明，快感缺失与精神分裂症患者的生活质量(Ritsner,.ctal,201)、社会功能缺损 (Chapman,ctal,1994,Blanchard,etal,1998,Cohen,etal,2005,Tully,.etal,2012)、人际交往 (Keltner and Kring,.1998,Crespo--Facorro,ctal,2001;Kwapil,ctal,2009,和提高的攻击行为 (Fanning,.ctal,2012)有关。 目前，研究精神分裂症快感缺失的方法主要有三类：基于临床访谈的方法，基于自我报 告问卷的方法和基于实验室实验的方法(Horan,etal,2006b,严超，2013)： 基于临床访谈的方法 临床上，快感缺失的评估主要通过半结构化的访谈。几种常用的量表主要包括：阴性症 状量表(Andreasen,.l984)、阳性和阴性症状评估量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS(Kay,ctal,l987)、缺损症状量表(Schedule for Deficit Syndrome(SDS)(Kirkpatrick ctal,989)和情感淡漠量表(the Scale for Emotional Blunting,SEB)(Abrams and Taylor,. 1978)。其中，SANS是使用最频繁的评估精神分裂症阴性症状的量表(Horan,.ctal,2006a). 在SANS中，快感缺乏-社会退缩分量表(Anhedonia-Asociality subscale)用于评估体验愉快 或者兴趣的降低减退。在PANSS中，共有7个项目测量阴性症状，其中主要用来评估快感 缺乏症状的项目有情感退缩(Emotional Withdrawal)和被动/淡漠社交退缩(Passive/ Apathetic Social Withdrawal)。在SDS中，临床医生通过询问患者在12个月中对于某些社会 交情境或者其他情境中的情绪体验来评估忠者的快感缺乏程度，分数越高表示症状程度越严 重(Kirkpatrick,ctal,1989)。在SEB中，从对家人的感情缺失以及对于目前情境和未来的漠 不关心三个方面评估淡漠程度，而这些行为表现可能是快感缺失的结果(Abrams and Taylor,., 1978)。 基于自我报告问卷的方法 采用自我报告的方式评估快感缺失，常用的问卷包括Chapman精神疾病倾向量表 (Chapman Psychosis Proneness Scales,.CPpS)(Chapman,etal,I976)、时间性愉快体验量表 (Temporal Experience of Pleasure Scale,.TEPS(Gard,etal,2006、Fawcett-Clark愉快量表 (Fawcett-Clark Pleasure Scale,FCPS)(Fawcett,etal.,l983)、Snaith-Hamilton愉快量表
8.3.1 精神分裂症谱系障碍的快感缺失 8.3.1.1 快感缺失的概念及评估方法 快感缺失指的是体验愉快的能力降低 (APA, 2000)，最初由 Ribot 在 1896 年提出 (Ribot, 1897)。快感缺失被认为是精神分裂症阴性症状中的核心表现之一 (Pelizza and Ferrari, 2009)。 已有研究表明，快感缺失与精神分裂症患者的生活质量 (Ritsner, et al., 2011)、社会功能缺损 (Chapman, et al., 1994; Blanchard, et al., 1998; Cohen, et al., 2005; Tully, et al., 2012)、人际交往 (Keltner and Kring, 1998; Crespo-Facorro, et al., 2001; Kwapil, et al., 2009) 和提高的攻击行为 (Fanning, et al., 2012)有关。 目前，研究精神分裂症快感缺失的方法主要有三类：基于临床访谈的方法，基于自我报 告问卷的方法和基于实验室实验的方法 (Horan, et al., 2006b; 严超, 2013)。 基于临床访谈的方法 临床上，快感缺失的评估主要通过半结构化的访谈。几种常用的量表主要包括：阴性症 状量表(Andreasen, 1984)、阳性和阴性症状评估量表 (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)(Kay, et al., 1987)、缺损症状量表 (Schedule for Deficit Syndrome (SDS) (Kirkpatrick, et al., 1989) 和情感淡漠量表 (the Scale for Emotional Blunting, SEB)(Abrams and Taylor, 1978)。其中，SANS 是使用最频繁的评估精神分裂症阴性症状的量表(Horan, et al., 2006a)。 在 SANS 中，快感缺乏-社会退缩分量表(Anhedonia - Asociality subscale) 用于评估体验愉快 或者兴趣的降低减退。在 PANSS 中，共有 7 个项目测量阴性症状，其中主要用来评估快感 缺乏症状的项目有情感退缩 (Emotional Withdrawal) 和被动/淡漠社交退缩 (Passive/ Apathetic Social Withdrawal)。在 SDS 中，临床医生通过询问患者在 12 个月中对于某些社会 交情境或者其他情境中的情绪体验来评估患者的快感缺乏程度，分数越高表示症状程度越严 重 (Kirkpatrick, et al., 1989)。在 SEB 中，从对家人的感情缺失以及对于目前情境和未来的漠 不关心三个方面评估淡漠程度，而这些行为表现可能是快感缺失的结果(Abrams and Taylor, 1978)。 基于自我报告问卷的方法 采用自我报告的方式评估快感缺失，常用的问卷包括 Chapman 精神疾病倾向量表 (Chapman Psychosis Proneness Scales, CPPS)(Chapman, et al., 1976)、时间性愉快体验量表 (Temporal Experience of Pleasure Scale, TEPS)(Gard, et al., 2006)、Fawcett-Clark 愉快量表 (Fawcett-Clark Pleasure Scale, FCPS)(Fawcett, et al., 1983)、Snaith-Hamilton 愉快量表
(Snaith-Hamilton Pleasure Scale,.SHAPS)(Snaith,etal,I99s)和一般气质问卷(General Temperament Survey,GTS(Clark and Watson,l990)。其中，Chapman精神疾病顿向量表可 以评估躯体快感缺失和社会快感缺失。时间性愉快体验量表可以评估预期性和消费性愉快 体验。此外，Gooding and Pflum(2014)近期编制了预期和消费性人际愉快体验量表 (nticipatory and Consummatory Interpersonal Pleasure Scale,ACIPS)用以评估人际和社会 愉快体验。 基于实验室实验的方法 实验室主要采用情绪唤起的实验范式测量情绪体验，包括视觉、味觉、嗅觉和听觉等多 重感觉通道(Schlenker,.etal,1995,Crespo-Facorro,etal,200L;Horan,.ctal,2006b.至今，采 用视觉刺激的实验范式最多，刺激种类包括图片(Schlenker,.ctal,1995,Paradiso,ctal,2003) 电影(Kring and Eamst.199,Henry,ctal,2007)、面部表情(HabeI,.ctal,2000)、金钱等 (Juckel,.ctal,2006b,Simon,.ctal,2010).另外，味觉刺激主要包括饮料和食物(Berenbaum and Oltmanns,,1992,Horan,.ctal,2006b,嗅觉和听觉刺激分别为气味(Crespo-Facorro,.ctal,2001) 和声音(Burbridge and Barch,2007). Knutson发展了金钱奖励廷迟任务(Monetary Incentive Delay task,MD)来测量金钱带 来的期待性情绪体验和消费性情绪体验成分Knutson,etal,2001,Knutson,.ctal,2003)。另外， Spreckelmeyer,ctal.(2009)在MD任务的基础上，发展了社会奖励延迟任务，用以测评社 会刺激引起的期待和消费愉快体验(Rademacher,ctal,2010,Delmonte,.ctal,2012:Lin,ctal 2012:Richey,etal.2013). 8.3.1.2行为研究 根据测试手段的不同，愉快体验可分为两类：一类是特质性愉快体验能力(rait hedoni。 capacity),主要通过临床访谈和自我报告问卷的方式测量：一类是状态性愉快体验水平(stac hedonic experience,主要通过实验室实验来测量(Cohen,.ctal,201I). 己有大量研究表明，精神分裂症患者特质性愉快体验能力存在损伤(Berenbaum and Fujita,.1994 Horan,.etal,2008,Cohen,.ctal,201I),而状态性愉快体验能力完好(Kring and Moran,2008,Cohen and Minor,.2010)。另外，存在于健康人群的效价-唤醒度的情绪环路同时 也存在于精神分裂症患者中(Kring,.ctal,2003,Kring and Moran,,2008),但是对精神分裂症 情绪体验唤醒度的研究结果并不一致有些研究发现精神分裂症患者和健康对照组状态性情 绪唤醒水平没有显著差异(Hempel,.ctal,200s,Burbridge and Barch,2007,Hempel,.ctal 2007)。然而，另外一些研究表明精神分裂症患者主观的唤醒水平和生理唤醒反应（如皮肤
(Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS)(Snaith, et al., 1995) 和一般气质问卷 (General Temperament Survey, GTS)(Clark and Watson, 1990)。其中，Chapman 精神疾病倾向量表可 以评估躯体快感缺失和社会快感缺失。时间性愉快体验量表可以评估预期性和消费性愉快 体验。此外，Gooding and Pflum (2014) 近期编制了预期和消费性人际愉快体验量表 (Anticipatory and Consummatory Interpersonal Pleasure Scale, ACIPS) 用以评估人际和社会 愉快体验。 基于实验室实验的方法 实验室主要采用情绪唤起的实验范式测量情绪体验，包括视觉、味觉、嗅觉和听觉等多 重感觉通道(Schlenker, et al., 1995; Crespo-Facorro, et al., 2001; Horan, et al., 2006b)。至今，采 用视觉刺激的实验范式最多，刺激种类包括图片(Schlenker, et al., 1995; Paradiso, et al., 2003)、 电影 (Kring and Earnst, 1999; Henry, et al., 2007)、面部表情 (Habel, et al., 2000)、金钱等 (Juckel, et al., 2006b; Simon, et al., 2010)。另外，味觉刺激主要包括饮料和食物(Berenbaum and Oltmanns, 1992; Horan, et al., 2006b)，嗅觉和听觉刺激分别为气味(Crespo-Facorro, et al., 2001) 和声音(Burbridge and Barch, 2007)。 Knutson 发展了金钱奖励延迟任务（Monetary Incentive Delay task, MID）来测量金钱带 来的期待性情绪体验和消费性情绪体验成分(Knutson, et al., 2001; Knutson, et al., 2003)。另外， Spreckelmeyer, et al. (2009) 在 MID 任务的基础上，发展了社会奖励延迟任务，用以测评社 会刺激引起的期待和消费愉快体验(Rademacher, et al., 2010; Delmonte, et al., 2012; Lin, et al., 2012; Richey, et al., 2013)。 8.3.1.2 行为研究 根据测试手段的不同，愉快体验可分为两类：一类是特质性愉快体验能力 (trait hedonic capacity)，主要通过临床访谈和自我报告问卷的方式测量；一类是状态性愉快体验水平 (state hedonic experience)，主要通过实验室实验来测量(Cohen, et al., 2011)。 已有大量研究表明，精神分裂症患者特质性愉快体验能力存在损伤(Berenbaum and Fujita, 1994; Horan, et al., 2008; Cohen, et al., 2011)，而状态性愉快体验能力完好 (Kring and Moran, 2008; Cohen and Minor, 2010)。另外，存在于健康人群的效价-唤醒度的情绪环路同时 也存在于精神分裂症患者中 (Kring, et al., 2003; Kring and Moran, 2008)，但是对精神分裂症 情绪体验唤醒度的研究结果并不一致。有些研究发现精神分裂症患者和健康对照组状态性情 绪唤醒水平没有显著差异 (Hempel, et al., 2005; Burbridge and Barch, 2007; Hempel, et al., 2007)。然而，另外一些研究表明精神分裂症患者主观的唤醒水平和生理唤醒反应（如皮肤
电)存在异常(Kring and Neale,.1996,Simon,.ctal,2010)。基于此，Yan,ctal.(2012)对精神 分裂症患者特质和状态性愉快体验进行了元分析，结果发现，精神分裂症患者特质性愉快体 验能力比健康对照组降低，且对正性刺激报告更多的负性体验。然而，精神分裂症患者的状 态性愉快体验在效价和唤醒度上都没有表现出异常。此外，Yan,etal.(2012)发现阴性症状 和性别比例会影响精神分裂症患者特质愉快体验能力的高低。 对于精神分裂症在特质一状态愉快体验上的分离现象，Yan,ctal.(2012)认为Kring的 情绪时间进程模型(Kring and Elis,2013)可能是解释这一现象的一个理论模型.如前文所述 特质性愉快体验主要使用自我报告问卷进行测量，而状态性愉快体验主要以实验室实验进行 测量。人们在加工特质性愉快体验时，需要诸如表征、预测和记忆等认知加工的参与，而在 加工状态性愉快体验时则不需要。由于精神分裂症患者的情绪记忆，表征和预测功能存在受 损Heerey,.etal,2007,Gold,ctal,2008,Cohen,.ctal,201l),因此可能会影响到与这些认知加 工有关的情绪体验，导致精神分裂症患者表现出更少的特质性愉快体验。而状态愉快体验即 消费愉快体验不需要过多的认知加工参与，因此精神分裂症患者在这方面没有损伤。 目前，快感缺失的研究己经扩展到高危人群，如患者未患病一级家属和分裂型人格特质 群体。研究未服药的高危人群，有助于理解精神分裂症志者快感缺失的本质。在Mhl的精 神分裂症模型中，快感缺失被认为是精神分裂症重要的基因易感性指标，高危人群也表现出 愉快体验能力的缺损Meehl,1962)。已有研究发现社会快感缺失与阴性schizotypy有关 (Knutson and Greer,.2008)。Martin,.ctal.(201l)和Gooding and Pflum(2012)发现阴性SPD 特质群体在TEPS问卷中预期和消费性愉快体验得分都更低。但是阳性SPD特质群体与对 照组相比没有显著差异。Shi,tl.(2012)也发现SPD组并不存在期待愉快体验的异常，但 当把分裂型人格障碍群体区分为阳性和阴性特质两类时，阴性特质的SPD组表现出期待愉 快体验的异常。至今，关于SPD特质群体愉快体验的实验研究还比较少。Yan,ctal.(201l)发 现SPD特质群体存在快感缺失，尤其是预期未来发生事件的愉快体验。Lui,ctal.(Submited) 发现首发精神分裂症患者和SPD特质群体期待性愉快体验的emotion--volition decoupling比 消费性愉快体验差。 8.3.1.3神经机制 随着脑成像技术的发展，研究发现纹状体(Knutson and Greer,2008:Kringelbach and Berridge,.2009),内侧前额叶(Tzschentke,.2000),眶额叶(Kringelbach,2004,;Barch and Dowd,. 2010),杏仁核(LeDoux,2003,E.A.Murray,.2007和脑岛(Craig,2002,2009)等脑区与正性 情绪或奖赏的加工有关
电）存在异常 (Kring and Neale, 1996; Simon, et al., 2010)。基于此，Yan, et al. (2012) 对精神 分裂症患者特质和状态性愉快体验进行了元分析，结果发现，精神分裂症患者特质性愉快体 验能力比健康对照组降低，且对正性刺激报告更多的负性体验。然而，精神分裂症患者的状 态性愉快体验在效价和唤醒度上都没有表现出异常。此外，Yan, et al. (2012) 发现阴性症状 和性别比例会影响精神分裂症患者特质愉快体验能力的高低。 对于精神分裂症在特质—状态愉快体验上的分离现象，Yan, et al. (2012) 认为 Kring 的 情绪时间进程模型 (Kring and Elis, 2013) 可能是解释这一现象的一个理论模型。如前文所述， 特质性愉快体验主要使用自我报告问卷进行测量，而状态性愉快体验主要以实验室实验进行 测量。人们在加工特质性愉快体验时，需要诸如表征、预测和记忆等认知加工的参与，而在 加工状态性愉快体验时则不需要。由于精神分裂症患者的情绪记忆，表征和预测功能存在受 损(Heerey, et al., 2007; Gold, et al., 2008; Cohen, et al., 2011)，因此可能会影响到与这些认知加 工有关的情绪体验，导致精神分裂症患者表现出更少的特质性愉快体验。而状态愉快体验即 消费愉快体验不需要过多的认知加工参与，因此精神分裂症患者在这方面没有损伤。 目前，快感缺失的研究已经扩展到高危人群，如患者未患病一级家属和分裂型人格特质 群体。研究未服药的高危人群，有助于理解精神分裂症患者快感缺失的本质。在 Meehl 的精 神分裂症模型中，快感缺失被认为是精神分裂症重要的基因易感性指标，高危人群也表现出 愉快体验能力的缺损 (Meehl, 1962)。已有研究发现社会快感缺失与阴性 schizotypy 有关 (Knutson and Greer, 2008)。Martin, et al. (2011) 和 Gooding and Pflum (2012) 发现阴性 SPD 特质群体在 TEPS 问卷中预期和消费性愉快体验得分都更低。但是阳性 SPD 特质群体与对 照组相比没有显著差异。Shi, et al. (2012) 也发现 SPD 组并不存在期待愉快体验的异常，但 当把分裂型人格障碍群体区分为阳性和阴性特质两类时，阴性特质的 SPD 组表现出期待愉 快体验的异常。至今，关于 SPD 特质群体愉快体验的实验研究还比较少。Yan, et al. (2011) 发 现 SPD 特质群体存在快感缺失，尤其是预期未来发生事件的愉快体验。Lui, et al. (Submitted) 发现首发精神分裂症患者和 SPD 特质群体期待性愉快体验的 emotion-volition decoupling 比 消费性愉快体验差。 8.3.1.3 神经机制 随着脑成像技术的发展，研究发现纹状体 (Knutson and Greer, 2008; Kringelbach and Berridge, 2009)，内侧前额叶 (Tzschentke, 2000)，眶额叶 (Kringelbach, 2004; Barch and Dowd, 2010)，杏仁核 (LeDoux, 2003; E. A. Murray, 2007) 和脑岛 (Craig, 2002, 2009) 等脑区与正性 情绪或奖赏的加工有关
目前，越来越多的研究关注到精神分裂症加工正性情绪的神经机制。然而，研究结果并 不一致。纹状体在情绪体验和奖赏预测过程中起着重要作用(Groenewegen and Trimble,,2007)。 有些研究发现，与健康对照组相比，精神分裂症患者在期待奖赏时左侧腹侧纹状体激活减弱 (Juckel,etal,2006a;Juckel,etal,2006b Schlagenhauf,etal0 Schlagenhauf,etal,009) 然而另一些研究发现纹状体激活没有异常(Walter,.ctal,2009b,Simon,.etal,2010,walz,ct al,2010). 杏仁核在情绪加工中也扮演着重要的角色。精神分裂症病人加工正性刺激时，有研究发 现双侧杏仁核激活减弱(Gur,etal,2002,Schneider,ctal,2007,Gradin,ctal,201),或激活 增强(Paradiso,ctal,2003,Reske,.ctal,2007)。另外，也有研究发现精神分裂症在加工愉快 刺激时，激活降低的区域包括内侧前额叶(Walt忆etal,2008)和眶额叶(Crespo-Facorro,ctal 2001,Paradiso,ctal,2003,Rauch,ctal,2010),而另一些研究则发现这两个区域没有异常 (Walter,etal,2009b;Dowd and Barch,010,201). 由于现有结果不一致，严超(2013)利用激活似然估计(Activation Likelihood Estimation, ALE)做了一个量化的元分析研究，探讨精神分裂症患者愉快体验的神经机制。在体验正性 情绪时，纹状体和杏仁核只发现在健康被试中得到激活。进一步比较两组被试发现，与健康 组相比，精神分裂症患者在前额叶区域，如内侧前额叶，右侧领上回，左侧中央前回和右侧 中央旁回以及皮层下区域如左侧壳核的激活减弱，而在右侧枕下回和右侧小脑激活增强。在 加工消费性愉快体验时，左侧杏仁核和右侧尾状核头在健康被试中被激活，而在精神分裂症 中没有。在加工期待性愉快体验时，由于研究数量有限，只发现健康被试中激活了右侧尾状 核头和左外侧苍白球。 严超(2013)的研究结果表明，尽管在行为层面精神分裂症的消费性愉快体验能力正常， 而其在加工正性情绪时，大脑活动依然存在异常，特别是在前额叶和边缘系统区域。严超 (2013)认为，精神分裂症加工正性情绪时，前额叶与边缘系统的神经活动降低，而小脑的 过度激活可能会起到一定的代偿作用。 另外，Harvey,etal.(2007)首次探讨了大学生群体特质性愉快体验的脑功能和结构基础， 其中特质性愉快体验采用Chapman躯体快感缺失量表评估。该研究结果发现，双侧的前尾 状核灰质体积与特质性快感缺失呈负相关关系。然而，特质性快感缺失与加工正性图片时腹 内侧前额叶的激活呈正相关关系。我们实验室暂未发表的数据进一步发现SPD特质群体在 消费性愉快体验时内侧眶额皮层的激活异常，而在体验负性情绪时内侧眶额皮层的激活没有 发现异常(Chan,et al,.2014)
目前，越来越多的研究关注到精神分裂症加工正性情绪的神经机制。然而，研究结果并 不一致。纹状体在情绪体验和奖赏预测过程中起着重要作用(Groenewegen and Trimble, 2007)。 有些研究发现，与健康对照组相比，精神分裂症患者在期待奖赏时左侧腹侧纹状体激活减弱 (Juckel, et al., 2006a; Juckel, et al., 2006b; Schlagenhauf, et al., 2008; Schlagenhauf, et al., 2009)， 然而另一些研究发现纹状体激活没有异常 (Walter, et al., 2009b; Simon, et al., 2010; Waltz, et al., 2010)。 杏仁核在情绪加工中也扮演着重要的角色。精神分裂症病人加工正性刺激时，有研究发 现双侧杏仁核激活减弱 (Gur, et al., 2002; Schneider, et al., 2007; Gradin, et al., 2011)，或激活 增强 (Paradiso, et al., 2003; Reske, et al., 2007)。另外，也有研究发现精神分裂症在加工愉快 刺激时，激活降低的区域包括内侧前额叶 (Waltz, et al., 2008) 和眶额叶(Crespo-Facorro, et al., 2001; Paradiso, et al., 2003; Rauch, et al., 2010)，而另一些研究则发现这两个区域没有异常 (Walter, et al., 2009b; Dowd and Barch, 2010, 2012)。 由于现有结果不一致，严超 (2013) 利用激活似然估计(Activation Likelihood Estimation, ALE)做了一个量化的元分析研究，探讨精神分裂症患者愉快体验的神经机制。在体验正性 情绪时，纹状体和杏仁核只发现在健康被试中得到激活。进一步比较两组被试发现，与健康 组相比，精神分裂症患者在前额叶区域，如内侧前额叶，右侧额上回，左侧中央前回和右侧 中央旁回以及皮层下区域如左侧壳核的激活减弱，而在右侧枕下回和右侧小脑激活增强。在 加工消费性愉快体验时，左侧杏仁核和右侧尾状核头在健康被试中被激活，而在精神分裂症 中没有。在加工期待性愉快体验时，由于研究数量有限，只发现健康被试中激活了右侧尾状 核头和左外侧苍白球。 严超 (2013) 的研究结果表明，尽管在行为层面精神分裂症的消费性愉快体验能力正常， 而其在加工正性情绪时，大脑活动依然存在异常，特别是在前额叶和边缘系统区域。严超 (2013) 认为，精神分裂症加工正性情绪时，前额叶与边缘系统的神经活动降低，而小脑的 过度激活可能会起到一定的代偿作用。 另外，Harvey, et al. (2007) 首次探讨了大学生群体特质性愉快体验的脑功能和结构基础， 其中特质性愉快体验采用 Chapman 躯体快感缺失量表评估。该研究结果发现，双侧的前尾 状核灰质体积与特质性快感缺失呈负相关关系。然而，特质性快感缺失与加工正性图片时腹 内侧前额叶的激活呈正相关关系。我们实验室暂未发表的数据进一步发现 SPD 特质群体在 消费性愉快体验时内侧眶额皮层的激活异常，而在体验负性情绪时内侧眶额皮层的激活没有 发现异常(Chan, et al., 2014)