骨髓增生异常综合征诊治进展 (Myelodysplastic syndrome,MDS) 浙江大学医学院附属第一医院血液科 MDS诊治中心 佟红艳
浙江大学医学院附属第一医院血液科 MDS诊治中心 佟红艳
MDS 定义:MDS是一组来源于造血千细胞的髓系肿瘤,以 骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少,和一系或多 系形态学发育异常为特征,具有向白血病转化特征。 (1)克隆性 (2)发育异常 (3)造血功能衰竭 (4)遗传不稳定导致高风险向AM转化(约30%) 原发性和继发性MDS
定义：MDS是一组来源于造血干细胞的髓系肿瘤，以 骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少，和一系或多 系形态学发育异常为特征，具有向白血病转化特征。 （1）克隆性 (2) 发育异常 （3）造血功能衰竭 （4）遗传不稳定导致高风险向AML转化 （约30%） 原发性和继发性MDS
骨髓增生异常综合征的历史 Leu res2012,36:1441-52 Early history Evolution of classification of Myelodysplastic Syndromes il morbo di Guglielmo (1920s) Refractory anemia (1938) 1976 Preleukemia anemia 1982 (1949/1953) French-American-British(FAB French-American-British(FAB) Co-operative Group Group Myelodysplastic diopathic acquired Leukemia Classification Syndromes Classification sideroblastic anemia (1956) Smoldering acute 2 categories of 5 categories of leukemia (1963) dysmyelopoietic syndromes myelodysplastic syndromes RAEB and CMML RA, RARS, RAEB, RAEB-t CMML "Preleukemia 1976年前,MDS的名称 并不存在 2008 1999(draft)/2001(final) ??? 4 World Health Organization (WHO) 3d World Health Organization(WHO) Classification of Tumours of Haematopoietic Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues and Lymphoid Tissues -l1 MDS categories M10 MDS categories Changes from 20o1 WHo system; Changes from 1982 FAB_systemi Added: RN and rT (with RA, comprise RCUD), Added: RCMD, RCMD-RS, MDS with del(5q), MDS-U, childhood MDS (including provisional RCC t-MDS/t-AML due to alkylators Merged: RCMD with RCMD-RS t-MDS/t-AML due to topoisomerase ll inhibitors t-MDS/t- AML due to any cause Divided: RAEB into RAEB-l and-2 Refined: MDS-U Moved: CMML (to MDS/MPD)Eliminated: RAEB-t
骨髓增生异常综合征的历史 Leu Res 2012, 36:1441-52. 1976年前，MDS的名称 并不存在
Age-related Incidence of MDS Disease of elderly Age-specific incidence rates(per 100,000) 5059 5.3 6069 15 发病率: 80 and over 一般人群24/10万,上3 n60岁以后上升至20-50/m 20·25·30·35-40-45-50·55-60·65·70-75-80·85·90-95 Age in 5-year blocks illiamson PJ, et al. Br J haemato/ 1994; 87: 743-745
Age-related Incidence of MDS Males Females 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0.01 0.1 1 10 100Rate Disease of elderly Age, years 发病率： ◼一般人群2-4/10万， ◼60岁以后上升至20-50/10万
流行病学危险因素: 老年 男性 曾有抗肿瘤治疗,如化疗和/或放疗 丶环境毒素接触史,如有机溶剂 吸烟 先天性和遗传性疾病,如范可尼贫血 ~30%为继发性MDs,大多数如治疗相关性MDS (t-MDS) 亚太地区占有全球一半以上MDS人口 中国:~50%MDS患者为nt-2及高危患者
老年 男性 曾有抗肿瘤治疗，如化疗和/或放疗 环境毒素接触史，如有机溶剂 吸烟 先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血 ~30%为继发性MDS，大多数如治疗相关性MDS （t-MDS） 亚太地区占有全球一半以上MDS人口 中国：~50%MDS患者为Int-2及高危患者
MDS发病机理 干细胞分化、增殖紊乱 免疫异常 凋亡异常,凋亡过度;逃逸凋亡 微环境异常 表观遗传学改变,过度甲基化 分子水平改变,大量突变基因发现 其他?
干细胞分化、增殖紊乱 免疫异常 凋亡异常，凋亡过度; 逃逸凋亡 微环境异常 表观遗传学改变，过度甲基化 分子水平改变，大量突变基因发现 其他？
MDS的发病机制尚未明确 其他改变 肿瘤抑制基因 甲基化致癌蛋白 细胞循环转录 龄化学制剂放射 MDS 晚期 外周血细胞减少 病态造血 分化障碍 骨髓中原始细胞扩增 周亡增加 内在因素促进凋亡反应和炎症 改变T细胞造血 核糖体 外周血细胞减少病态造 竭 原始细胞的外周 增殖 改变MP的位基质细胞缺 炎性微循环 损 MDS发病机制与细胞遗传学、免疫系统及骨髓造血微环境等多种因素相关,是一个多 步骤的过程,仅一个等位基因的缺失或失活很少会导致肿瘤的发生或恶性克隆的增殖 Expert Opin Investig Drugs. 2011 Apr; 20(4): 465-93
Expert Opin Investig Drugs. 2011 Apr;20(4):465-93. MDS发病机制与细胞遗传学、免疫系统及骨髓造血微环境等多种因素相关，是一个多 步骤的过程，仅一个等位基因的缺失或失活很少会导致肿瘤的发生或恶性克隆的增殖 其他改变： 肿瘤抑制基因 甲基化致癌蛋白 损伤： 年龄化学制剂放射 改变： 细胞循环转录 正常 MDS 早期 MDS 晚期 AML 内在因素促进凋亡反应和炎症 核糖体 异常 改变MP的位 置 基质细胞缺 损 炎性微循环 改变T细胞造血 骨髓干细胞耗竭 分化障碍 凋亡增加 外周血细胞减少病态造 血 分化障碍 凋亡减少 增殖增加 外周血细胞减少 病态造血 骨髓中原始细胞扩增 原始细胞的外周 增殖
与时俱进的发病机制学说 细胞遗传 分子生物 骨髓造血 免疫学说 微环境 表观遗传 MDS的机制学说尚不十分明确 MDS的机制或与多因素相关 目前MDS发病机制研究的热点 JCM.2013:11(8):60-62
JCM. 2013:11(8)：60-62 MDS的机制或与多因素相关 MDS的机制学说尚不十分明确 细胞遗传 学说 分子生物 学说 免疫学说 骨髓造血 微环境 学说 表观遗传 学说 目前MDS发病机制研究的热点 ……
A MDS ⊙③③③9③ Background mutations unrelated to hematopoietic expansion Earby mutations that initiate clonal expansion e.g. TET2, DNMT3A, GNAS ASⅪ1,AK2SF38J.PPMD Cooperating mutations that contribute to disease features e. g RUNXI, /DHI, /DH2 U2AF1, KRAS, NRAS, STAG2 CEBPA NPML FLT了3 Time BLOOD, 2 JULY 2015. VOLUME 126. NUMBER
Spetrum of gene mutations MDS VS AML b30 □ de novo MDS de novo AML 80o2EE3000 10 Gene Name