第一章食品中外源化学物的毒性 损伤和影响因素 第一节食品中外源化学物引起的毒性损伤 一、损害作用与非损害作用 外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用。损主 作用是外源化学物毒性的具体表现。有害作用也称为健康效应health effect),即引起功能系 乱、损伤、 疾病或死亡的生物学效应。损害作用、 ,有害作用和毒作用具有相同的含义 外源化学物对机体的损吉作用(adverse effect)),具有下列特点： 1.机体的正常形态学、生理学、生长发有过程受到影响，寿命可能缩短。 2.机体功能容量降低。 3机体对外加应激的代偿能力隆低」 4.机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增 决定一种效应是否是有害作用需要专家的判断。在试验中观察到的效应，是否是有害 应，这依赖于该效应的性质。例如，有机磷酸酯农药起的血浆胆碱酯酶制不应认为是毒 性效应，虽然是一种效应，可作为接触标志物。肝重量的可逆性增加可能是适应性反应，而 不是毒效应，但需要进行辅助的研究。 外源化学物对机体的非损吉作用(o advers cfct)与损害作用相反 般认为非损害 作用不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变，不引起机体功能容量的降低，也不引 机体对额外应激状态代偿能力的损伤。非损害作用中，机体发生的一切生物学变化应在机体 代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所 降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高 应该指出，损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在 生物学作用中 ,量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有 定的相对意 义。正如在健康和疾病状态之间没有一个绝对的分界，存在亚健康状态和亚疾病状态一样， 有时也难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生 命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用， 会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判新的相对性和发 展性 、毒效应谱 机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效 应谱(spectrum of toxic effects),可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加：②意义不明 的生理和生化改变：③亚临床改变：④临床中毒：⑤甚至死亡。机体负荷是指在体内化学物 和/或其代谢物的量及分布。亚临床改变、临床中毒、死亡属于损害作用（毒效应，毒效应 谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。 适应(adaptation)是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降 低。抗性(resistance)和耐受tolerance)相关，但含义不同。抗性用于个群体对于应激原化学 物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。因此 抗性产生必需有化学物的选择及随后的繁殖遗传。耐受对个体是指获得对某种化学物毒作用 的抗性，通常是 暴露的结果。 耐 也可用于在暴露前即有高频 的抗性基 的群 耐受是由于实验前对某化学物或结构类似化学物的暴露导致对该化学物毒作用反应性
第一章 食品中外源化学物的毒性 损伤和影响因素 第一节 食品中外源化学物引起的毒性损伤 一、损害作用与非损害作用 外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用。损害 作用是外源化学物毒性的具体表现。有害作用也称为健康效应(health effect)，即引起功能紊 乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应。损害作用、有害作用和毒作用具有相同的含义。 外源化学物对机体的损害作用(adverse effect)，具有下列特点： 1. 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。 2. 机体功能容量降低。 3. 机体对外加应激的代偿能力降低。 4. 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。 决定一种效应是否是有害作用需要专家的判断。在试验中观察到的效应，是否是有害效 应，这依赖于该效应的性质。例如，有机磷酸酯农药引起的血浆胆碱酯酶抑制不应认为是毒 性效应，虽然是一种效应，可作为接触标志物。肝重量的可逆性增加可能是适应性反应，而 不是毒效应，但需要进行辅助的研究。 外源化学物对机体的非损害作用(non-adverse effect)与损害作用相反，一般认为非损害 作用不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变，不引起机体功能容量的降低，也不引起 机体对额外应激状态代偿能力的损伤。非损害作用中，机体发生的一切生物学变化应在机体 代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所 降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 应该指出，损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在 生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意 义。正如在健康和疾病状态之间没有一个绝对的分界，存在亚健康状态和亚疾病状态一样， 有时也难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生 命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用， 会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发 展性。 二、毒效应谱 机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效 应谱(spectrum of toxic effects)，可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明 的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。机体负荷是指在体内化学物 和／或其代谢物的量及分布。亚临床改变、临床中毒、死亡属于损害作用(毒效应)，毒效应 谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。 适应(adaptation)是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降 低。抗性(resistance)和耐受(tolerance)相关，但含义不同。抗性用于一个群体对于应激原化学 物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。因此 抗性产生必需有化学物的选择及随后的繁殖遗传。耐受对个体是指获得对某种化学物毒作用 的抗性，通常是早先暴露的结果。耐受也可用于在暴露前即有高频率的抗性基因的群体。 耐受是由于实验前对某化学物或结构类似化学物的暴露导致对该化学物毒作用反应性
降低的状态。引起时受的主要机生制可能品由于到大毒作用塑部位的物量隆低（处置性时受， 或某组织对该化学 的反应性降低，处置性耐受的例子如四氯化碳预处理可使肝损伤的活 代谢物(CC1·)生成减少，而引起对其本身的耐受。而镉可诱导金属硫蛋白生成，镉与金属 硫蛋白结合而导致毒性降低。 三、毒性作用分类 外源化学物对机体的毒性作用可按以下几方面讲行分类， 1 速发或迟发性作用 某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作 用称为速发性毒作用(immediate toxc)t。如化钾和硫化氢等引起的急性中毒 一般 来，接触毒物后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接：反之则说明吸收缓慢或在作用 前需经代谢转化。中毒后迅速恢复，说明毒物能很快被排出或被解毒：反之则说明解毒或排 泄效率低，或己产生病理或生化方面的损害以致难以恢复。在一次或多次接触某种外源化学 物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒化合物。又如致癌性外源化学物，人 类 般要在初次接触后10 能出现肿瘤。 2.局部或全身作用局部毒性作用((local toxic effect)是指某些外源化学物在机体接能 部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引 起的呼吸道损伤等。全身毒性作用(systemic toxic effect)是指外源化学物被机体吸收并分布至 即器官或全身后所产牛的损害作用，例如一氧化碳引起机体的全身性钟氧。除一些活性很高 的物质外，大多数化学物产生全身毒作用，有些物质两种作用兼而有之。例如四乙基铅可作 用于皮肤的吸收部位，然后分布至全身对中枢神经系统和其他器官产生毒作用 可逆或不可逆作用外源化学物的可逆作用(reversible effect)是指停止接触后可逐渐 消失的毒性作用。一般情况下，机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈 轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。不可道作用(irreversible effect)是指在停止接触 外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。例如，外源 化学物引起的肝硬化、肿痘等就是不可逆的。化学物的毒性作用是否可逆 在很大程度上还 取决于所受损伤组织的修复和再生能力。例如肝脏具有较高的再生能力，因此大多数肝损伤 是可逆的，反之，中叔神经系统的损伤，多数是不可逆的。 4.过被反应(hypersensitivity)也称之为变态反应(allergic reaction),是机体对外源化学 物产生的一种病理性免疫反应。引起这种过敏性反应的外源化学物称为过敏原，过敏原可以 是完全抗原，也可以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原， 当其进入机体后，首先与 内源性蛋白质结合形成抗原，然后再进一步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后 即可引发抗原抗体反应，产生典型的变态反应症状。变态反应是一种有害反应，没有典型的 S型剂量反应关系曲线，但对特定的个体来说，变态反应与剂量有关。例如一个经花粉致敏 的人，其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。 5结体质反应idi eacion)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常 反应。例如，病人接受 个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱(succinylcholine,) 一般情 下引起的肌肉松弛时间较短，因为它能迅速被血清胆碱酯(cholinesterase)分解。但有些病 人由于这种酶的缺乏，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。又如，体内缺乏NADH高 铁血红蛋白还原NADH reductase)的人，对亚硝酸盐及其他能引起高铁血红蛋白症的外源 北学物异常敏成 一种外源化学物的毒效应可能涉及上述几种分类。例如，强酸可引起皮肤的局部毒作用 并且是立即作用，但早期是可逆的。氯乙烯在较低剂量的长期接触可引起肝血管肉瘤，但在 一次高剂量接触可引起麻醉和肝毒性。青霉素对某些个体引起的变态反应是间接作用，有时 是立即的全身毒作用，此作用可能是可逆的。 四、靶器官
降低的状态。引起耐受的主要机制可能是由于到达毒作用靶部位的毒物量降低(处置性耐受) 或某组织对该化学物的反应性降低。处置性耐受的例子如四氯化碳预处理可使肝损伤的活性 代谢物(CCl3·)生成减少，而引起对其本身的耐受。而镉可诱导金属硫蛋白生成，镉与金属 硫蛋白结合而导致毒性降低。 三、毒性作用分类 外源化学物对机体的毒性作用可按以下几方面进行分类： 1. 速发或迟发性作用 某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作 用称为速发性毒作用(immediate toxic effect)。如氰化钾和硫化氢等引起的急性中毒。一般说 来，接触毒物后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接；反之则说明吸收缓慢或在作用 前需经代谢转化。中毒后迅速恢复，说明毒物能很快被排出或被解毒；反之则说明解毒或排 泄效率低，或已产生病理或生化方面的损害以致难以恢复。在一次或多次接触某种外源化学 物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒化合物。又如致癌性外源化学物，人 类一般要在初次接触后10～20年才能出现肿瘤。 2. 局部或全身作用 局部毒性作用(local toxic effect)是指某些外源化学物在机体接触 部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引 起的呼吸道损伤等。全身毒性作用(systemic toxic effect)是指外源化学物被机体吸收并分布至 靶器官或全身后所产生的损害作用，例如一氧化碳引起机体的全身性缺氧。除一些活性很高 的物质外，大多数化学物产生全身毒作用，有些物质两种作用兼而有之。例如四乙基铅可作 用于皮肤的吸收部位，然后分布至全身对中枢神经系统和其他器官产生毒作用。 3. 可逆或不可逆作用 外源化学物的可逆作用(reversible effect)是指停止接触后可逐渐 消失的毒性作用。一般情况下，机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈 轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触 外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。例如，外源 化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的。化学物的毒性作用是否可逆，在很大程度上还 取决于所受损伤组织的修复和再生能力。例如肝脏具有较高的再生能力，因此大多数肝损伤 是可逆的，反之，中枢神经系统的损伤，多数是不可逆的。 4. 过敏反应(hypersensitivity) 也称之为变态反应(allergic reaction)，是机体对外源化学 物产生的一种病理性免疫反应。引起这种过敏性反应的外源化学物称为过敏原，过敏原可以 是完全抗原，也可以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原，当其进入机体后，首先与 内源性蛋白质结合形成抗原，然后再进一步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后， 即可引发抗原抗体反应，产生典型的变态反应症状。变态反应是一种有害反应，没有典型的 S型剂量-反应关系曲线，但对特定的个体来说，变态反应与剂量有关。例如一个经花粉致敏 的人，其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。 5. 特异体质反应(idiosyncratic reacion) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常 反应。例如，病人接受一个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱(succinylcholine)，一般情况 下引起的肌肉松弛时间较短，因为它能迅速被血清胆碱酯酶(cholinesterase)分解。但有些病 人由于这种酶的缺乏，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。又如，体内缺乏NADH高 铁血红蛋白还原酶(NADH reductase)的人，对亚硝酸盐及其他能引起高铁血红蛋白症的外源 化学物异常敏感。 一种外源化学物的毒效应可能涉及上述几种分类。例如，强酸可引起皮肤的局部毒作用， 并且是立即作用，但早期是可逆的。氯乙烯在较低剂量的长期接触可引起肝血管肉瘤，但在 一次高剂量接触可引起麻醉和肝毒性。青霉素对某些个体引起的变态反应是间接作用，有时 是立即的全身毒作用，此作用可能是可逆的。 四、靶器官
化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有洗择毒性(lecv 外透化学物可是接汽作用的器这做这物质的电C 作用的强 主要取决 浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。例如铅浓集在骨中但其毒性则由于铅对造 血系统、神经系统等其他组织的作用所致。同样DDT在脂肪中的浓度最高，但并不对脂肪 组织产生毒作用。在全身毒作用中常见的靶器官有神经系统，血液和造血系统、肝、肾、肺 等。 毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官，出现毒性效应的器官称为效应器官。效应器官 可以是靶器官，或不是靶器官。例如马钱子碱中毒可引起抽搐和惊厥，靶器宫是中枢神经系 统，效应器官是肌肉。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：①该器官的血液供应：②存在特殊 的酶或生化途径：③器官的功能和在体内的解剖位置：④对特异性损伤的易感性：⑤对损伤 的修复能力：⑥具有特殊的摄入系统 代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡：⑧毒物 特殊的生物大分子结合等。 机体对外源化学物的处置是影响毒性效应的重要因素。这是因为，在靶器官内的外原化 学物或其活性代谢物的浓度及持续时间，决定了机体的毒性效应的性质及其强度。影响吸收、 分布、代谢和排泄的各种因素和外源化学物物理化学性质均可影响在靶器官中外源化学物的 量。对特定靶器官的毒性，直接取决于外源化学物与生物大分子如受体、酶、蛋白、核酸、 膜脂质的作用，激活并启动了生物放大系统，靶器 官和/或效应器官在生物放 「系统的支配 下，发生功能或形态变化，产生具体的局部毒性效应：受到机体整合、适应和代偿等因素的 影响产生整体毒效应。 五、生物学标志 预防医学要求对外源化学物的有害作用进行早期预防、早期诊断和早期治疗，为了达到 这样的目的，毒理学近年来发展了生物学标志的概念 生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源 化学物或其生物学后果的测定指标，可分为接触标志，效应标志和易感性标志（图3）。 接触生物学标志(biomarker of exposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学 物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露 外源化学物的信息。接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物（如化学物 原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNA加合物等)，用以反映机体生物材料中外源性化学物 或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。这些接触生物学标 志如与外剂量相关或与毒作用效应相关，可评价接触水平或建立生物阀限值。 接触标志 效应标志 桑露→吸收剂量—→亮剂量 +生物学效应一 ·健康效应 易感性标志 图3！从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的 指标，包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和/或功能改变(altered structu /functon)及疾病(disease)三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的
化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性（selective toxicity），外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官(target organ)。如 脑是甲基汞的靶器官，肾脏是镉的靶器官。毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的 浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。例如铅浓集在骨中但其毒性则由于铅对造 血系统、神经系统等其他组织的作用所致。同样DDT在脂肪中的浓度最高，但并不对脂肪 组织产生毒作用。在全身毒作用中常见的靶器官有神经系统，血液和造血系统、肝、肾、肺 等。 毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官，出现毒性效应的器官称为效应器官。效应器官 可以是靶器官，或不是靶器官。例如马钱子碱中毒可引起抽搐和惊厥，靶器官是中枢神经系 统，效应器官是肌肉。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：①该器官的血液供应；②存在特殊 的酶或生化途径；③器官的功能和在体内的解剖位置；④对特异性损伤的易感性；⑤对损伤 的修复能力；⑥具有特殊的摄入系统; ⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；⑧毒物与 特殊的生物大分子结合等。 机体对外源化学物的处置是影响毒性效应的重要因素。这是因为，在靶器官内的外源化 学物或其活性代谢物的浓度及持续时间，决定了机体的毒性效应的性质及其强度。影响吸收、 分布、代谢和排泄的各种因素和外源化学物物理化学性质均可影响在靶器官中外源化学物的 量。对特定靶器官的毒性，直接取决于外源化学物与生物大分子如受体、酶、蛋白、核酸、 膜脂质的作用，激活并启动了生物放大系统，靶器官和／或效应器官在生物放大系统的支配 下，发生功能或形态变化，产生具体的局部毒性效应；受到机体整合、适应和代偿等因素的 影响产生整体毒效应。 五、生物学标志 预防医学要求对外源化学物的有害作用进行早期预防、早期诊断和早期治疗，为了达到 这样的目的，毒理学近年来发展了生物学标志的概念。 生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源 化学物或其生物学后果的测定指标，可分为接触标志，效应标志和易感性标志(图3-1)。 接触生物学标志(biomarker of exposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学 物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于 外源化学物的信息。接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物(如化学物 原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNA加合物等)，用以反映机体生物材料中外源性化学物 或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。这些接触生物学标 志如与外剂量相关或与毒作用效应相关，可评价接触水平或建立生物阈限值。 图3-1 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的 指标，包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和／或功能改变(altered structure ／functon)及疾病(disease)三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的
对健康有害效应的信息。 感性生物 (biomarker of ptibility）, 是关于个体对外源化学物的生物易感性 的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外 化学物在接触者体内代谢酶及粑分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应 激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性 牛物学标志可用以箭检易成人群，保护高信人群 通过动物体内试验和体外试验研 学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志 体的暴露水平：效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量一反应 关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度：易感性标 志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 第二节 表示毒性损伤的指标 一、剂量一反应关系 (一)效应和反应 效应(fcc)是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的 生物学变。此种变化的程度用计量单位来表示，例如毫克、单位等。例如某种有机磷化。 物可使血液中胆碱酯酶的活力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活力增高，苯可使 血液中白细胞计数减少等，均为各种外来化学物在机体引起的效应。 反应(response)是质反应，指接触某一化学物的群体(D pulation)中出现某种效应的个体 在群体中所古比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能 以“有”或“无 “异常 或“正常”等计数资料来表示 (二)剂量效应关系和剂量反应关系 剂量-效应关系(dose-effect relationship)或剂量-反应关系(dose-response relationship)是毒 理学的重要概念，即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种 效应的个体在群体中所占比例增加。如果某种外源化学物与机体出现的某种损害作用存在因 果关系，则一定存在明确的剂量效应或剂量反应关系 剂量-效应和剂量-反应关系都可用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反园 的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，可得出一曲线。不同外源化学物 在不同具体条件下，所引起的效应类型不同，剂量效应关系曲线一般可呈现上升或下降的 不同类型的曲线，呈抛物线型、直线型或S-形曲线等多种形状。如苯可使血液中白细胞计数 减少，即为下降的曲线。而有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶和羧酸酯酶的活力降低，如将 纵坐标换算成抑制百分率，则剂量效应关系曲线分别为直线型（胆碱酶）和抛物线型（羧酸 酯酶)，见图3-2
对健康有害效应的信息。 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)，是关于个体对外源化学物的生物易感性 的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源 化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应 激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性 生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。 通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志 可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个 体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应 关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标 志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 第二节 表示毒性损伤的指标 一、剂量－反应关系 (一) 效应和反应 效应(effect)是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的 生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，例如毫克、单位等。例如某种有机磷化合 物可使血液中胆碱酯酶的活力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活力增高，苯可使 血液中白细胞计数减少等，均为各种外来化学物在机体引起的效应。 反应(response)是质反应，指接触某一化学物的群体(population)中出现某种效应的个体 在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能 以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。 （二）剂量效应关系和剂量反应关系 剂量-效应关系(dose-effect relationship)或剂量-反应关系(dose-response relationship)是毒 理学的重要概念，即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种 效应的个体在群体中所占比例增加。如果某种外源化学物与机体出现的某种损害作用存在因 果关系，则一定存在明确的剂量-效应或剂量-反应关系。 剂量-效应和剂量-反应关系都可用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应 的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，可得出一曲线。不同外源化学物 在不同具体条件下，所引起的效应类型不同，剂量-效应关系曲线一般可呈现上升或下降的 不同类型的曲线，呈抛物线型、直线型或S-形曲线等多种形状。如苯可使血液中白细胞计数 减少，即为下降的曲线。而有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶和羧酸酯酶的活力降低，如将 纵坐标换算成抑制百分率，则剂量-效应关系曲线分别为直线型(胆碱酯酶)和抛物线型(羧酸 酯酶)，见图3-2
801 。羧酸脂酶 ·胆碱脂酶 0 10 20 图32在饲料中敌杀磷染毒七天的剂量效应关系 以剂量为横坐标，以效应为纵坐标，量效曲线为先陡后平的曲线抛物线型)。如把剂量 转换成对数剂量，将效应转换成最大效应的百分率，则量效曲线为S形曲线，常采用半数有 效量(median eo,EDso)来计算化学物（或药物）的强度((Potency), 在一般情况下，剂量反应关系曲线的基本类型是S形曲线。剂量反应曲线反映了人体 或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，如果人体或实验动物对外源化学物易感性完 全相同，则在某一个剂量(TD,即中毒剂量)全部个体都发生相同的毒作用（图3-3中1），剂 量-反应曲线应该成为图3-3中1B的形状。S-形曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的 不一致性（图33中2A),少数个体对此外源化学物禁别易成或持别不易成，整个群体对此外 源化学物的易感性成正态分布。S形剂量反应曲线的特点是在低剂量范围内，随若剂量增 加，反应增加较为缓慢，然后剂量增加时，反应也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反 应强度增加又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡峭，然后又趋平缓，成为S-形图33中2B): 曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。根据 所用指标不同可分别称为半数有效剂量ED:0,半数中毒剂量D和和半数致死量LD和。实际上 更为常见的剂量反应曲线是非对称S状曲线。非对称S形曲线两端不对称， 一端较长，另 端较短（图3-3中3）。非对称S形曲线反映个体对此外源化学物的毒作用易感性成偏态分 布（图3-3中3B)。 剂量效应关系或剂量反应关系的研究是毒理学试验的重要目的。在一个实验群体中剂 量反应关系的研究的基本概念是有害效应的发生率和严重度是与剂量有关的。固定剂量的 染毒随染毒期限增加引起效应的发生率增加时，也可见到时间反应关系
图3-2 在饲料中敌杀磷染毒七天的剂量-效应关系 以剂量为横坐标，以效应为纵坐标，量效曲线为先陡后平的曲线(抛物线型)。如把剂量 转换成对数剂量，将效应转换成最大效应的百分率，则量效曲线为S形曲线，常采用半数有 效量(median effect dose，ED50)来计算化学物(或药物)的强度(Potency)。 在一般情况下，剂量-反应关系曲线的基本类型是S-形曲线。剂量-反应曲线反映了人体 或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布。如果人体或实验动物对外源化学物易感性完 全相同，则在某一个剂量(TD，即中毒剂量)全部个体都发生相同的毒作用(图3-3中1A)，剂 量-反应曲线应该成为图3-3中1B的形状。 S-形曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的 不一致性(图3-3中2A)，少数个体对此外源化学物特别易感或特别不易感，整个群体对此外 源化学物的易感性成正态分布。S-形剂量-反应曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增 加，反应增加较为缓慢，然后剂量增加时，反应也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反 应强度增加又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡峭，然后又趋平缓，成为S –形(图3-3中2B)。 曲线的中间部分，即反应率50％左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。根据 所用指标不同可分别称为半数有效剂量ED50，半数中毒剂量TD50和半数致死量LD50。实际上 更为常见的剂量-反应曲线是非对称S-状曲线。非对称S-形曲线两端不对称，一端较长，另 一端较短(图3-3中3A)。非对称S-形曲线反映个体对此外源化学物的毒作用易感性成偏态分 布(图3-3中3B)。 剂量-效应关系或剂量-反应关系的研究是毒理学试验的重要目的。在一个实验群体中剂 量-反应关系的研究的基本概念是有害效应的发生率和严重度是与剂量有关的。固定剂量的 染毒随染毒期限增加引起效应的发生率增加时，也可见到时间-反应关系
个体数10 20 个体数1000 10 70 30 剂量(m吧 [s 个体数100 75 125150175200 方1西10175020 图33实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量反应关系的模式图 个体易感性：A.完全相同：B.成正态分布：C.成偏态分布 二、毒性参数和安全限值 可以利用两种方法来描述或比较外源化学物的毒性，一种是比较相同剂量外源化学物引 起的毒作用强度，另一种是比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量，后一种方法更易于定 量，这就规定了下列毒性参数和安全限值的各种概念 在实验动物体内试验得到的毒性参数可分为两类。 一类为毒性上限参数，是在急性毒性 试验中以死亡为终点的各项毒性参数。另一类为毒性下限参数，即有害作用闵剂量及最大未 观察到有吉作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测 定是毒理学试验剂量效应关系和剂量反应关系研究的重要内容。 1.致死剂量或浓度指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或 浓度，通常按照引起 物 司死亡率所需的剂量来表示 (I)绝对致死量或浓度(LD或1Co0:指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或 浓度。由于一个群体中，不同个体之间对外源化学物的耐受性存在差异，个别个体耐受性过 高，并因此造成10%死亡的剂量显著增加。所以表示一种外源化学物的毒性高低或对不同 外源化学物的毒性进行比较时，一般不用绝对致死量(LD),而采用半数致死量(LDs0)。LD50 较少受个体耐受程度差异的影响，较为准确。 (②)半数致死剂量或浓度(LD或LC0)指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或 度。它是一个经过统计学处理计算得到的数值，常用以表示急性毒性的大小。LD0数值越小 表示外源化学物的毒性越强，反之LD0数值越大，则毒性越低。与LD概念相似的毒性参数， 还有半数致死浓度(LC50),即能使一组实验动物在经呼吸道接触外源化学物一定时间（一般固 定为2或4小时)后，死亡50%所需的浓度(mgm)。环境毒理学中，还有半数耐受限量(mediar
图3-3 实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图 个体易感性：A. 完全相同；B. 成正态分布；C. 成偏态分布 二、毒性参数和安全限值 可以利用两种方法来描述或比较外源化学物的毒性，一种是比较相同剂量外源化学物引 起的毒作用强度，另一种是比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量，后一种方法更易于定 量，这就规定了下列毒性参数和安全限值的各种概念。 在实验动物体内试验得到的毒性参数可分为两类。一类为毒性上限参数，是在急性毒性 试验中以死亡为终点的各项毒性参数。另一类为毒性下限参数，即有害作用阈剂量及最大未 观察到有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测 定是毒理学试验剂量-效应关系和剂量-反应关系研究的重要内容。 1. 致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或 浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。 (1) 绝对致死量或浓度(LDl00或LCl00)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或 浓度。由于一个群体中，不同个体之间对外源化学物的耐受性存在差异，个别个体耐受性过 高，并因此造成100％死亡的剂量显著增加。所以表示一种外源化学物的毒性高低或对不同 外源化学物的毒性进行比较时，一般不用绝对致死量(LDl00)，而采用半数致死量(LD50)。LD50 较少受个体耐受程度差异的影响，较为准确。 (2) 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓 度。它是一个经过统计学处理计算得到的数值，常用以表示急性毒性的大小。LD50数值越小， 表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，则毒性越低。与LD50概念相似的毒性参数， 还有半数致死浓度(LC50)，即能使一组实验动物在经呼吸道接触外源化学物一定时间(一般固 定为2或4小时)后，死亡50％所需的浓度(mg/m3 )。环境毒理学中，还有半数耐受限量(median
tolerance limit,TIL)用于表示一种环境污染物对某种水生生物的急性击性，即一群水生生 物（例如鱼类）中50%个体在 定时间(48)内可以耐受（不死亡）的某种环境污染物在水中的浓 度(mgL) 般用Mm 表 (3)最小致死剂量或浓度(MD,LD或MLC,LCa)指一组受试实验动物中，仅引起个 别动物死亡的最小剂量或浓度。 (4)最大耐受剂量或浓度D,LD或TC,LC)指一组受试实验动物中，不引起动物 死亡的最大剂量或浓度。 观察到的有害作用的最低剂 west ob rved adverse effect level,LOAEL)在规定 的暴露条件下，通过实验和观察， 种物质引起机体人或实验动物)形态、功能、生长、发 育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对 照)机体是可以区别的。LOEL是通过实验和观察得到的，应具有统计学意义和生物学意义。 3未到的有害作用剂品no ohserved adve effect level.NOAFL)在定的暴 条件下，通过实验和 种物质不引起机体人或实验 形态、功能、生长 发有或 寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。机体人或实验动物)在形态、功能、生长、发 有或寿命改变可能检测到，但被判断为非损害作用。 4.未观察到的作用剂量no observed effect level,NOEL)在规定的暴露条件下，通过 实验和观察，与同一物种、品系的正常（对照）机体比较，一种物质不引起机体（人或实验动物 形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。 在县体的实验研究中 比NOAELA高一档的实验剂量就是LOAEL 应用不同物种品系的实验动物、 接触时间、染毒 方法和指标观察有苦效应，可得出不同的LOAEL和NOAEL 急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验都可分别得到各自的LOAEL或NOAEL。因此， 在讨论LOAEL或NOAEL时应说明具体条件，并注意该LOAEL有害作用的严重程度。LOAEL 或NOAEL是评价外源化学物毒性作用与制订安全限值的重要依据，具有重要的理论和实我 意义 值为一种物质使机体人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈 值时效应不发生，而达到或稍高于阙值时效应将发生。一种化学物对每种效应都可有一个阙 值，因此一种化学物可有多个闵值。对某种效应，对不同的个体可有不同的阅值。同一个体 对某种效应的闵值也可随时间而改变。就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应 还不能证实存在剂量（如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物。阈剂量应该在实验测定的 NOEL和LOEL之间。在利用NOEL或LOEL时应说明测定的是什么效应， 什么群体和什么 毒途径。当所关心的效应被认为是有害效应时，就称为NOAEL或LOAEL。阀剂量并不是实 验中所能确定的，在进行危险性评价时通常用NOAEL或NOEL作为阙值的近似值。 6.安全限值动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数安全系数) 利用药物动力学外推（广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别）：利用数学模 型。毒理学家对于 “最好的模型及模型的生物学意义尚无统 的意见 安全限值是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、水、食物、土壤 等)中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和接触时间的限制性 量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和/或间接的 有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略 的。安全限值可以是每日容许摄入量(ADD、 可耐受摄入量()、参考剂量(RD、参考浓度 (RfC)和最高容许浓度(MAC)等 (I)每日容许摄入量(acceptable daily intake.,ADI)是以体重表达的每日容许摄入量，以 此量终生摄入无可测量的健康危险性（标准人为60kg。 (2)可耐受摄入量(tolerable intake,T)是由IPCS(国际化学品安全规划署)提出的，是指
tolerance limit，MTL)用于表示一种环境污染物对某种水生生物的急性毒性，即一群水生生 物(例如鱼类)中50％个体在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种环境污染物在水中的浓 度(mg/L)，一般用MTL48表示。 (3) 最小致死剂量或浓度(MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一组受试实验动物中，仅引起个 别动物死亡的最小剂量或浓度。 (4) 最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)指一组受试实验动物中，不引起动物 死亡的最大剂量或浓度。 2. 观察到的有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level，LOAEL) 在规定 的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发 育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对 照)机体是可以区别的。LOAEL是通过实验和观察得到的，应具有统计学意义和生物学意义。 3. 未观察到的有害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在规定的暴露 条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或 寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。机体(人或实验动物)在形态、功能、生长、发 育或寿命改变可能检测到，但被判断为非损害作用。 4. 未观察到的作用剂量(no observed effect 1evel，NOEL) 在规定的暴露条件下，通过 实验和观察，与同一物种、品系的正常(对照)机体比较，一种物质不引起机体(人或实验动物) 形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。在具体的实验研究中， 比NOAEL高一档的实验剂量就是LOAEL。应用不同物种品系的实验动物、接触时间、染毒 方法和指标观察有害效应，可得出不同的LOAEL和NOAEL。 急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验都可分别得到各自的LOAEL或NOAEL。因此， 在讨论LOAEL或NOAEL时应说明具体条件，并注意该LOAEL有害作用的严重程度。LOAEL 或NOAEL是评价外源化学物毒性作用与制订安全限值的重要依据，具有重要的理论和实践 意义。 5. 阈值 为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈 值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。一种化学物对每种效应都可有一个阈 值，因此一种化学物可有多个阈值。对某种效应，对不同的个体可有不同的阈值。同一个体 对某种效应的阈值也可随时间而改变。就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应 还不能证实存在阈剂量(如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物)。阈剂量应该在实验测定的 NOEL和LOEL之间。在利用NOEL或LOEL时应说明测定的是什么效应，什么群体和什么染 毒途径。当所关心的效应被认为是有害效应时，就称为NOAEL或LOAEL。阈剂量并不是实 验中所能确定的，在进行危险性评价时通常用NOAEL或NOEL作为阈值的近似值。 6. 安全限值 动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数(安全系数)； 利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)；利用数学模 型。毒理学家对于“最好”的模型及模型的生物学意义尚无统一的意见。 安全限值是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤 等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性 量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和/或间接的 有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略 的。安全限值可以是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量(TI)、参考剂量(RfD)、参考浓度 (RfC)和最高容许浓度(MAC)等。 (1) 每日容许摄入量(acceptable daily intake，ADI)是以体重表达的每日容许摄入量，以 此量终生摄入无可测量的健康危险性(标准人为60kg)。 (2) 可耐受摄入量(tolerable intake，TI)是由IPCS(国际化学品安全规划署)提出的，是指
没有可估计的有害健康的危险性对一种物质终生摄入的容许量。取决于摄入途径，可以用 不同的单位来表龙 如吸入可表示为。 气中浓度（如m3或mg/m) (③)参考剂量和参考浓度是美国环境保护局(EP八)对非致癌物质进行危险性评价提出的 概念。参考剂量(reference dose,.RD)和参考浓度(reference concentration,RfC),是指一种日 平均剂量和估计值。人群包括敏成亚群)终身暴露干该水平时，预期在一生中发生非致癌或 非致突变)性有害效应的信险度很低，在实际上是不可检出的。 (4)最高容许浓度( 环境中存在而不致对人体 成任何损害作用的浓。 C 系指某一外源化学物可以在 我国在制订MAC时遵循“在 证健康 前提下，做到经济合理，技术可行”的原则，因此与上述几种以保护健康为基础的安全限值 有区别。MAC的概念对生活环境和生产环境都适用，但人类在生活与生产活动中的具体接 触情况存在较大差异，同一外源化学物在生活环境中与生产环境中的MAC也不相同。 7.不确定系数和安全系数 安全系数(safety factor,SF)是根据所得的最大无有害作用 剂量(NOAEL)提出安全限值时 为解决由 实验资料外推至人的不确定因素及人群毒 资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全系数一般采用100，据认为安全系数 100是为物种间差异(10)和个体间差异(10)两个安全系数的乘积（图3-4）。 不确定系数100倍 物种间装异10倍 个体间差异10倍 鞋效学 毒动学 长学 毒动学 100.6 2.5) (4.0) 3.21 3.2) 图34100倍不确定系数（安全系数）的构成(Renwiclk,.1993) 不确定系数(UF):为求得可耐受摄入量(T)说明关键研究(pivotal study)的适宜性（可信 性)，物种间外推，在人个体间变异，全部资料的适宜性（充分性）和毒性的性质的各个因子的 乘积。将临界效应(critica effec)的NOAEL或LOAEL除以不确定系数即求得安全 。此术 语比安全系数更为适当，因为此术语避免被误解为绝对安全，并且UF的大小与不确定性大 小成比例，而不是与安全性成比例。UF的选择应根据可利用的科学证据。 将动物资料外推到人100倍的不确定系数（安全系数）是作为起点，并可因毒效应的性质 和所用毒理学资料的质量而改变。 (1)如果具有关于人体资料，则10倍物种间变异可能不是必需的。但是在安全性评价时 人体研究的参数较 并且罕有关于致癌性 生殖和慢性毒性的资料 。因此，即使在人体 定的参数是与在实验动物测定的最致感的有害作用相同（如红细跑胆碱醋酶抑制），对其他 数的潜在毒作用的不确定性仍然存在。因此SF极少低到10倍。 (2)在动物实验（和在人体实验）确定NOAEL的资料的质量可影响SF的选择。 (3)如缺失重要的资料，则增加SF。 (④)最初的毒性反应的类型和重要性可改变SF,因此对可逆的毒效应SF降低 (⑤)实验动物数量不足可能增加SF (6)剂量-反应关系的形状可影响SF的确定。 (7)代谢饱和导致毒性，双相代谢谱和比较代谢的资料都可影响S℉
没有可估计的有害健康的危险性对一种物质终生摄入的容许量。取决于摄入途径，TI可以用 不同的单位来表达，如吸入可表示为空气中浓度(如μg/m3或mg／m3 )。 (3) 参考剂量和参考浓度是美国环境保护局(EPA)对非致癌物质进行危险性评价提出的 概念。参考剂量(reference dose，RfD)和参考浓度(reference concentration，RfC)，是指一种日 平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时，预期在一生中发生非致癌(或 非致突变)性有害效应的危险度很低，在实际上是不可检出的。 (4) 最高容许浓度(maximal allowable concenrtation，MAC) 系指某一外源化学物可以在 环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。我国在制订MAC时遵循“在保证健康的 前提下，做到经济合理，技术可行”的原则，因此与上述几种以保护健康为基础的安全限值 有区别。MAC的概念对生活环境和生产环境都适用，但人类在生活与生产活动中的具体接 触情况存在较大差异，同一外源化学物在生活环境中与生产环境中的MAC也不相同。 7．不确定系数和安全系数 安全系数(safety factor，SF)是根据所得的最大无有害作用 剂量(NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性 资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全系数一般采用100，据认为安全系数 100是为物种间差异(10)和个体间差异(10)两个安全系数的乘积(图3-4)。 图3-4 100倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwiclk,1993） 不确定系数(UF)：为求得可耐受摄入量(TI)说明关键研究(pivotal study)的适宜性(可信 性)，物种间外推，在人个体间变异，全部资料的适宜性(充分性)和毒性的性质的各个因子的 乘积。将临界效应(critica1 effect)的NOAEL或LOAEL除以不确定系数即求得安全限值。此术 语比安全系数更为适当，因为此术语避免被误解为绝对安全，并且UF的大小与不确定性大 小成比例，而不是与安全性成比例。UF的选择应根据可利用的科学证据。 将动物资料外推到人100倍的不确定系数(安全系数)是作为起点，并可因毒效应的性质 和所用毒理学资料的质量而改变。 (1) 如果具有关于人体资料，则10倍物种间变异可能不是必需的。但是在安全性评价时 人体研究的参数较少，并且罕有关于致癌性、生殖和慢性毒性的资料。因此，即使在人体测 定的参数是与在实验动物测定的最敏感的有害作用相同(如红细胞胆碱酯酶抑制)，对其他参 数的潜在毒作用的不确定性仍然存在。因此SF极少低到10倍。 (2) 在动物实验(和在人体实验)确定NOAEL的资料的质量可影响SF的选择。 (3) 如缺失重要的资料，则增加SF。 (4) 最初的毒性反应的类型和重要性可改变SF，因此对可逆的毒效应SF降低。 (5) 实验动物数量不足可能增加SF。 (6) 剂量-反应关系的形状可影响SF的确定。 (7) 代谢饱和导致毒性，双相代谢谱和比较代谢的资料都可影响SF
(8)在实验动物和人毒作用机理的比较研究可影响SF的洗择 在制定MAC时，由于所需保护的人群多少不同（环境卫生和食品卫生标准要保护全部人 口，而芳动卫生标准只 职业人群) 人群接触时限不同（环境卫生和食品卫生的标准 人群要终生接触，而劳动卫生的标准人群只在成年后至退休前接触)，所以采用宽严不同的 安全系数是必要的。 制定安全限值的前提是必须从动物实验或人群调查得到LOAEL或NOAEL。目前，一般 而遗传毒性 物和性 有定论，通 认为是无闵值（零阀值）。根据定义， 一个有阀值的外源化学物在剂量低于实验确定的闵值时 没有危险度。对无闵值的外源化学物在零以上的任何剂量，都有某种程度的危险度。这样， 对于致癌物和致突变物就不能利用安全限值的概念，只能引入实际安全剂量(virtual safety os,VSD)的概念。化学致癌物的VSD,是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌 症发生率低于10，即100万人中癌症超额发生低于1人。致癌物的VSD可以用多种数学模型 或用不确定系数来估算 在致癌试验中， 股发现为S型剂量-反应曲线，并可检测到表观的LOAEL和NOAEL(客 3-5)。关于致癌作用有无闵值的问题，曾对遗传毒性致癌物2-乙酰氨基芴(2AAF)进行大规模 剂量-反应研究一“百万小鼠(megamouse)”试验(Staa等，1980)，此试险利用雌BALB/c St Cit0 C3H/N©r小鼠，此品系小鼠本底肿瘤发生率较低，寿命较长，共用24192只小鼠分到各组（在 饲料中2AAF为0、30、35、60、75 100和150ppm,喂饲15个月).动物于试验的第9 14、15、16、17、18、24和33月处死。结果发现2AAF诱发肝细胞癌的剂量-反应曲线接近线 性，潜伏期约18个月，不能确定阀浓度（图3-6）。此试验提示利用动物致癌试验，精确研究低 水平肿瘤发生率的剂量反应关系是不可能的。此试验的计划用了18个月，生产小鼠和分组9 个月，实验和分析用了4年，共花费约700万美元。此后，一般都认为遗传毒性致亮物是没有 可检测的阀值，没有必要进行更大规模的致癌试验。而该研究发现膀胱癌呈现S型剂量-反应 曲线，说明同一种致癌物，对不同靶器官致癌作用可有不同的剂量-反应关系.美国FD(1995) 提出“法规阙值”(threshold of regulation),即规定食品中的成分产生可忽视危险性的阅值为 0.5ppb(ppb为10亿分之一)。此规定是基于对477种物质致癌强度的分析，并假定致癌性是最 敏成的毒性终点。 100 3甲基包煎 并(4城 0 肝 109-03010110 05 致离数剂量eMmd 饲料中2-乙酰氨基赫剂量ppm) 图35致密试验的剂量反应关系 图3-62AAF“百万小鼠(meg 0use”试验结果 定安全限值或VSD是卫生毒理学的一项重大任务。对某一种外源化学物来说，上述各种 毒性参数和安全限值的剂量大小顺序见图37
(8) 在实验动物和人毒作用机理的比较研究可影响SF的选择。 在制定MAC时，由于所需保护的人群多少不同(环境卫生和食品卫生标准要保护全部人 口，而劳动卫生标准只需要保护职业人群)，人群接触时限不同(环境卫生和食品卫生的标准 人群要终生接触，而劳动卫生的标准人群只在成年后至退休前接触)，所以采用宽严不同的 安全系数是必要的。 制定安全限值的前提是必须从动物实验或人群调查得到LOAEL或NOAEL。目前，一般 认为，外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的(非零阈 值)，而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系是否存在阈值尚没有定论，通常 认为是无阈值(零阈值)。根据定义，一个有阈值的外源化学物在剂量低于实验确定的阈值时， 没有危险度。对无阈值的外源化学物在零以上的任何剂量，都有某种程度的危险度。这样， 对于致癌物和致突变物就不能利用安全限值的概念，只能引入实际安全剂量(virtual safety dose，VSD)的概念。化学致癌物的VSD，是指低于此剂量能以99％可信限的水平使超额癌 症发生率低于10-6，即100万人中癌症超额发生低于1人。致癌物的VSD可以用多种数学模型 或用不确定系数来估算。 在致癌试验中，一般发现为S型剂量-反应曲线，并可检测到表观的LOAEL和NOAEL(图 3-5)。关于致癌作用有无阈值的问题，曾对遗传毒性致癌物2-乙酰氨基芴(2AAF)进行大规模 剂量-反应研究—“百万小鼠(megamouse)”试验(Staffa等，1980)，此试验利用雌BALB/c St Cifl C3H／N ctr小鼠，此品系小鼠本底肿瘤发生率较低，寿命较长，共用24192只小鼠分到各组(在 饲料中2AAF为0、30、35、60、75、100和150ppm，喂饲15个月)。动物于试验的第9、12、 14、15、16、17、18、24和33月处死。结果发现2AAF诱发肝细胞癌的剂量-反应曲线接近线 性，潜伏期约18个月，不能确定阈浓度(图3-6)。此试验提示利用动物致癌试验，精确研究低 水平肿瘤发生率的剂量-反应关系是不可能的。此试验的计划用了18个月，生产小鼠和分组9 个月，实验和分析用了4年，共花费约700万美元。此后，一般都认为遗传毒性致癌物是没有 可检测的阈值，没有必要进行更大规模的致癌试验。而该研究发现膀胱癌呈现S型剂量-反应 曲线，说明同一种致癌物，对不同靶器官致癌作用可有不同的剂量-反应关系。美国FDA(1995) 提出“法规阈值”(threshold of regulation)，即规定食品中的成分产生可忽视危险性的阈值为 0.5ppb(ppb为10亿分之一)。此规定是基于对477种物质致癌强度的分析，并假定致癌性是最 敏感的毒性终点。 图3-5 致癌试验的剂量-反应关系 图3-6 2AAF“百万小鼠(megamouse)”试验结果 定安全限值或VSD是卫生毒理学的一项重大任务。对某一种外源化学物来说，上述各种 毒性参数和安全限值的剂量大小顺序见图3-7
慢性 急性 图37各种毒性参数和安全限值的剂量轴 第三节毒性损伤（细胞损害）的机制 人体由75万亿个细胞组成，包括200种不同性质的细胞，共约4万个基因。人的大脑有140 亿个细胞，各种细胞有其独特的功能。随着对基因研究的深入，对细胞功能和运作将有更多 了解，这对外源化学物毒性损伤机制的了解亦将有很大的帮助。所以食品毒理学者应密切注 意分子水平和基因 平的研列 结果和方法。对外源化学物毒作用机制的研究， 正从整 器官、细胞及分子水平各层次都取得了巨大的进展。 外源化学物进入机体后，在靶部位与关键性的生物大分子作用，引起各种结构和功能异 常，当超过机体的解毒功能、修复功能和适应能力时，就出现毒作用。毒作用机制是复杂的， 主要洗及干扰正常受体配体的相互作用、干扰生物膜功能、干扰细胞能量生成、与牛物大 分子共价结合、氧自由基过量生成、细胞内钙稳态失调、细胞因子和细胞信号转导途径素乱 选择性细胞致死毒性、细胞程序性死亡（调亡）、癌基因等肿瘤相关基因突变等等。毒作用材 制的阐明有助于我们对外源化学物有害作用的早期预防、早期诊断和早期治疗提供线索和依 据。对外源化学物毒作用机制的研究还方兴未艾，正在深入发展。 一、细胞运作对物质的需求与限制 作为生命基本单位的细胞，包括一系列细致的程序性的化学反应，这些反应以严格的程 序和精确的时间与速度发生，并且与其他代谢通路相互联系。这需要某些协调、整合和控制 细胞主要产生能量和合成细胞本身或另一些细胞成分所需的特殊化合物。因此，不同化学反 应通路之间是相互依横的。不同细胞、组织、器官之间也是相互联系和相互依越的。生物体 是在其种种功能平衡中有序、协调以及和谐的系统，好像交响乐团在演奏音乐那样 细胞的运作是由多种特异的酶介导的，它们呈区域化分布，主宰着细胞活动的协调和控 制。物质的进出靠膜上通路。膜系统控 制细胞或它的细胞器中物质的进与出，由此调节细 的内外环境。细胞的运作是定性，定量和定时的。亦即需要特定类型的化合物，以特定的量 在特定的时间到位。在一定限度内任何偏差都会产生细胞运作的失调。当一个器官或组织中 功能细胞总数中有较大比例发生失调，就会出现可检测出的功能异常。细胞功能失调是否表 现出肉眼可见组织结构的损伤，取决于这些组织或器官的贮备能力 (一)细胞运作对物质性质的需求细胞运作需要特异的酶，而酶的催化作用具有专 型，它们只利用（作用于）特定的化合物或结构相似的化学物。细胞本身合成的化合物要 及时被获得。这样就保证细胞内精确的生化通路得以顺利运行。但是仍然有一些必需的化合 物，人体细胞不能合成或量不够，需要从体外获得。这些物质统称为营养素(nutrients)。必 需的营养素中有的被贮存在体内（如脂肪可供热）以各应急之需。 (一)细胞云作对物质数量的需求蛋白质和核酸是由大量更小的单位组成，因此细照 不断把它们排出去，否则会干扰正常细 由于反抑制机制 某些化合物过多 时会抑 调节某个代谢通路的酶。过多的化合物可能会加速某些反应或代谢通路，甚至超出细胞的耐 受能力。总之，细胞运作中一些必需化合物的需求在数量方面要求适度，不过少也不过多。 （三)细胞运作的时间限度细胞运作的各种过程遵守动力学规律。在某些特殊细胞中 能量产生过程的时限很狭窄。例如大脑细胞缺氧数秒钟就可能产生严重后果。通常按细胞接
图3-7 各种毒性参数和安全限值的剂量轴 第三节 毒性损伤（细胞损害）的机制 人体由75万亿个细胞组成，包括200种不同性质的细胞，共约4万个基因。人的大脑有140 亿个细胞，各种细胞有其独特的功能。随着对基因研究的深入，对细胞功能和运作将有更多 了解，这对外源化学物毒性损伤机制的了解亦将有很大的帮助。所以食品毒理学者应密切注 意分子水平和基因水平的研究、结果和方法。对外源化学物毒作用机制的研究，正从整体、 器官、细胞及分子水平各层次都取得了巨大的进展。 外源化学物进入机体后，在靶部位与关键性的生物大分子作用，引起各种结构和功能异 常，当超过机体的解毒功能、修复功能和适应能力时，就出现毒作用。毒作用机制是复杂的， 主要涉及干扰正常受体-配体的相互作用、干扰生物膜功能、干扰细胞能量生成、与生物大 分子共价结合、氧自由基过量生成、细胞内钙稳态失调、细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、 选择性细胞致死毒性、细胞程序性死亡(凋亡)、癌基因等肿瘤相关基因突变等等。毒作用机 制的阐明有助于我们对外源化学物有害作用的早期预防、早期诊断和早期治疗提供线索和依 据。对外源化学物毒作用机制的研究还方兴未艾，正在深入发展。 一、细胞运作对物质的需求与限制 作为生命基本单位的细胞，包括一系列细致的程序性的化学反应，这些反应以严格的程 序和精确的时间与速度发生，并且与其他代谢通路相互联系。这需要某些协调、整合和控制。 细胞主要产生能量和合成细胞本身或另一些细胞成分所需的特殊化合物。因此，不同化学反 应通路之间是相互依赖的。不同细胞、组织、器官之间也是相互联系和相互依赖的。生物体 是在其种种功能平衡中有序、协调以及和谐的系统，好像交响乐团在演奏音乐那样。 细胞的运作是由多种特异的酶介导的，它们呈区域化分布，主宰着细胞活动的协调和控 制。物质的进出靠膜上通路。膜系统控制细胞或它的细胞器中物质的进与出，由此调节细胞 的内外环境。细胞的运作是定性，定量和定时的。亦即需要特定类型的化合物，以特定的量 在特定的时间到位。在一定限度内任何偏差都会产生细胞运作的失调。当一个器官或组织中 功能细胞总数中有较大比例发生失调，就会出现可检测出的功能异常。细胞功能失调是否表 现出肉眼可见组织结构的损伤，取决于这些组织或器官的贮备能力。 （一）细胞运作对物质性质的需求 细胞运作需要特异的酶，而酶的催化作用具有专一 型，它们只利用（作用于）特定的化合物或结构相似的化学物。细胞本身合成的化合物要能 及时被获得。这样就保证细胞内精确的生化通路得以顺利运行。但是仍然有一些必需的化合 物，人体细胞不能合成或量不够，需要从体外获得。这些物质统称为营养素（nutrients）。必 需的营养素中有的被贮存在体内（如脂肪可供热）以备应急之需。 （二）细胞运作对物质数量的需求 蛋白质和核酸是由大量更小的单位组成，因此细胞 不断把它们排出去，否则会干扰正常细胞功能。由于反抑制机制，某些化合物过多时会抑制 调节某个代谢通路的酶。过多的化合物可能会加速某些反应或代谢通路，甚至超出细胞的耐 受能力。总之，细胞运作中一些必需化合物的需求在数量方面要求适度，不过少也不过多。 （三）细胞运作的时间限度 细胞运作的各种过程遵守动力学规律。在某些特殊细胞中 能量产生过程的时限很狭窄。例如大脑细胞缺氧数秒钟就可能产生严重后果。通常按细胞接