药物毒理学的基本原理 药物毒理学是在解剖学、遗传学、动物学、病理学、分子生物学 统计学等学科基础上发展起来的应用学科。自20世纪90年代兴起后， 就一直受到人们的重视，特别是在新药的研究开发和注册管理中发挥 着重要的作用。药物毒理学通过对药物的一般毒性、特殊毒性以及对 靶器官毒性作用及制研究，为正确评价药物的安全性、危性提供了科 学依据，并对临床安全用药提供指导。 第一节概述 一、药物毒理学的定义 药物毒理学(drug toxicology)是研究药在一定条件下对生物体 的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒 性作用机制进行研究的一门科学。药物毒理学研究的毒性数据是评价 药物安全性的唯一依据。同时也是新药评审的重点内容之一。从生物 学的观点看，一种药物的毒性是由许多可变因素决定的，并受到多种 因素的影响，如药物的理化性质、吸收途径、进入生物体内的转运、 转化过程及所产生的毒性反应是否可逆等。此外，毒性反应并不限于 一般的反应，在剂量足够大时几乎所有的药物都产生特殊类型的毒性。 例如损害某一特殊器官，或某一特殊的酶活性受到影响而引起中毒症 状。药物毒理学与药理学区别在于药物毒理学研究药物的毒性，探讨 药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。而药理学研究药物在预 防、治疗或诊断疾病中的作用及其有效剂量。药物毒理学与药理学是 一个问题的两个方面，为了达到既不妨碍任何有发展前景的药物进入 市场，又能使药物的毒副作用降至最低限度这一最终目标，药物毒理 学经历过从体内到体外，从一般常规到标准规范，从盲目测试到科学 选择，从病理观察到机制的研究过程以及从被动参与到主动指导，从 群体评价到个体预测的发展道路。因此，未来的药物毒理学将更为容 观科学，能更好地为新药的研究开发服务。 二、药物毒理学研究目的和意义
药物毒理学的基本原理 药物毒理学是在解剖学、遗传学、动物学、病理学、分子生物学、 统计学等学科基础上发展起来的应用学科。自 20 世纪 90 年代兴起后， 就一直受到人们的重视，特别是在新药的研究开发和注册管理中发挥 着重要的作用。药物毒理学通过对药物的一般毒性、特殊毒性以及对 靶器官毒性作用及制研究，为正确评价药物的安全性、危性提供了科 学依据，并对临床安全用药提供指导。 第一节 概述 一、药物毒理学的定义 药物毒理学（drug toxicology）是研究药在一定条件下对生物体 的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒 性作用机制进行研究的一门科学。药物毒理学研究的毒性数据是评价 药物安全性的唯一依据。同时也是新药评审的重点内容之一。从生物 学的观点看，一种药物的毒性是由许多可变因素决定的，并受到多种 因素的影响，如药物的理化性质、吸收途径、进入生物体内的转运、 转化过程及所产生的毒性反应是否可逆等。此外，毒性反应并不限于 一般的反应，在剂量足够大时几乎所有的药物都产生特殊类型的毒性。 例如损害某一特殊器官，或某一特殊的酶活性受到影响而引起中毒症 状。药物毒理学与药理学区别在于药物毒理学研究药物的毒性，探讨 药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。而药理学研究药物在预 防、治疗或诊断疾病中的作用及其有效剂量。药物毒理学与药理学是 一个问题的两个方面，为了达到既不妨碍任何有发展前景的药物进入 市场，又能使药物的毒副作用降至最低限度这一最终目标，药物毒理 学经历过从体内到体外，从一般常规到标准规范，从盲目测试到科学 选择，从病理观察到机制的研究过程以及从被动参与到主动指导，从 群体评价到个体预测的发展道路。因此，未来的药物毒理学将更为客 观科学，能更好地为新药的研究开发服务。 二、药物毒理学研究目的和意义
药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾体，药物毒理学是 药理学的延伸和深入，辩证地理解这一矛盾关系，从而合应用治疗药 物并不断发现新的药物，这一点在人类早期的医药书籍就有明确的体 现。中国古代流传着神农尝百草，一日遇七十毒的说法，尝百草的目 的是为了发现治病救人的良药，而这一过程往往又与毒物的发现是平 行的。由此可以略见人类早期对药物与毒物这一辩证关系的理解，这 些早期发现的毒素(toxi)包括有毒的植物，如毒草、毒芹等；动物 性毒素(zoo toxin),如蛇毒、蝎毒、蜂毒等；矿物性毒物，如砷、 铅等。人们一方面努力发掘这些物质的治疗作用，另一方面也在不断 地努力去发现、发展预防和解毒的方法，因此推动了医药科学的发展。 后药物作用具有两重性，一方面可以给人们带来福音，造福于人 类；另一方面或多或少会对用药的人产生一定的有害作用(harmful effect)。16世纪瑞士毒理学家Paracelus(约1493~1541)的那句 名言：“What is there that is not poison？All things are poison and nothing is without poison,Solely the dose determines that is not a poison'”。提示药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往由剂 量决定。药物毒理学研究可帮助我们发现受试药物的毒副作用及毒性 剂量，以评价新药的开发价值，为进一步毒性研究和（或）临床研究 剂量设计提供依据。另一方面有助于临床医生合理用药。众所周知只 有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对 药物毒理学知识的详尽了解。 药物毒理学的研究可明确药物毒性作用的靶组织或靶器官(target organ)，进而确定药物毒性作用的机制。因为药物并不是对有组织 或器官都具有同等强度的作用尽管原因不明，但靶器官的确定往往有 助于分析药物毒性作用机制。毒性机制的研究是药物毒理学研究的中 心环节，它既对己发现的毒性作用的性质加以认识，同时也可指导进 步的毒性研究工作，为临床安全用药提供一定的安全保证。 药物毒理学利于了解药物毒性作用的可变性。有些药物在治疗剂 量下，其毒性作用会伴随治疗作用同时出现，另一些药物则可能由于
药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾体，药物毒理学是 药理学的延伸和深入，辩证地理解这一矛盾关系，从而合应用治疗药 物并不断发现新的药物，这一点在人类早期的医药书籍就有明确的体 现。中国古代流传着神农尝百草，一日遇七十毒的说法，尝百草的目 的是为了发现治病救人的良药，而这一过程往往又与毒物的发现是平 行的。由此可以略见人类早期对药物与毒物这一辩证关系的理解，这 些早期发现的毒素（toxin）包括有毒的植物，如毒草、毒芹等；动物 性毒素（zoo toxin），如蛇毒、蝎毒、蜂毒等；矿物性毒物，如砷、 铅等。人们一方面努力发掘这些物质的治疗作用，另一方面也在不断 地努力去发现、发展预防和解毒的方法，因此推动了医药科学的发展。 后药物作用具有两重性，一方面可以给人们带来福音，造福于人 类；另一方面或多或少会对用药的人产生一定的有害作用（harmful effect）。16 世纪瑞士毒理学家 Paracelus（约 1493～1541）的那句 名言：“What is there that is not poison？All things are poison and nothing is without poison，Solely the dose determines that is not a poison”。提示药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往由剂 量决定。药物毒理学研究可帮助我们发现受试药物的毒副作用及毒性 剂量，以评价新药的开发价值，为进一步毒性研究和（或）临床研究 剂量设计提供依据。另一方面有助于临床医生合理用药。众所周知只 有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对 药物毒理学知识的详尽了解。 药物毒理学的研究可明确药物毒性作用的靶组织或靶器官（target organ ），进而确定药物毒性作用的机制。因为药物并不是对有组织 或器官都具有同等强度的作用尽管原因不明，但靶器官的确定往往有 助于分析药物毒性作用机制。毒性机制的研究是药物毒理学研究的中 心环节，它既对已发现的毒性作用的性质加以认识，同时也可指导进 一步的毒性研究工作，为临床安全用药提供一定的安全保证。 药物毒理学利于了解药物毒性作用的可变性。有些药物在治疗剂 量下，其毒性作用会伴随治疗作用同时出现，另一些药物则可能由于
误用、滥用或故意超剂量使用（如自杀）而产生某些毒性作用。药物 的毒是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常生 理功能是否可以恢复是至关重要的问题之一，在新药的研究开发中也 是决定药物命运的重要依据之一。药物毒性的可逆性问题近年来也引 起了药物研究人员的日益重视。 药物毒理学也研究解毒药及药物中毒后的解救措施。这是药物毒 理学研究中最为古老的问题，但随着科学的发展，也被赋予了新的意 义。此项目的是基于前述的毒性作用及其机制，同时也有赖于现代医 药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研 究领域。 由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新 遗传学、分子生物学领域的知识。例如，由于药物对基因的毒性作用 导致出现染色体核型改变或基因重排，由此带来细胞分化上的变异 (致癌或组织、胚胎发育的异常（致畸）。对其中因果关系的研究无 疑将丰富分子生物学、遗传学的知识。 药物毒理学研究利于开发新药。很明显，随着对药物毒性作用的 深入了解，从药物毒理学研究中很有可能“偶然”发现新的治疗药物， 例如氯丙嗪、青霉素等的发现此外，通过新药临床前毒理研究，对毒 性作强、毒性症状发展迅速、安全范围小的药物，为临床研究中的解 毒措施提供参考依据。 药物的毒性研究与安全性评价在新药的开发研制阶段尤为重要， 一个药物的开发往往要花费大量的资金，尽可能早地发现毒性作用可 以提高新药研究的效率，节省研究开发成本，缩短高效低毒新品种的 研制周期。从药物经济学角度可发现药物毒理学研究的意义至关重要。 三、药物毒理学研究任务 药物毒理学担负着对己上市药物和新药对健康影响的安全评价， 探讨药物对靶器官的毒性作用机制和对人的危害及防止发生危害安全 剂量。没有这门科学，人们就无法去认识对人类健康具有潜在危险的 药物。例如长期服用吗啡后能引起成瘾性中毒，孕妇服用反应停后引
误用、滥用或故意超剂量使用（如自杀）而产生某些毒性作用。药物 的毒是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常生 理功能是否可以恢复是至关重要的问题之一，在新药的研究开发中也 是决定药物命运的重要依据之一。药物毒性的可逆性问题近年来也引 起了药物研究人员的日益重视。 药物毒理学也研究解毒药及药物中毒后的解救措施。这是药物毒 理学研究中最为古老的问题，但随着科学的发展，也被赋予了新的意 义。此项目的是基于前述的毒性作用及其机制，同时也有赖于现代医 药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研 究领域。 由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新 遗传学、分子生物学领域的知识。例如，由于药物对基因的毒性作用 导致出现染色体核型改变或基因重排，由此带来细胞分化上的变异 （致癌或组织、胚胎发育的异常（致畸）。对其中因果关系的研究无 疑将丰富分子生物学、遗传学的知识。 药物毒理学研究利于开发新药。很明显，随着对药物毒性作用的 深入了解，从药物毒理学研究中很有可能“偶然”发现新的治疗药物， 例如氯丙嗪、青霉素等的发现此外，通过新药临床前毒理研究，对毒 性作强、毒性症状发展迅速、安全范围小的药物，为临床研究中的解 毒措施提供参考依据。 药物的毒性研究与安全性评价在新药的开发研制阶段尤为重要， 一个药物的开发往往要花费大量的资金，尽可能早地发现毒性作用可 以提高新药研究的效率，节省研究开发成本，缩短高效低毒新品种的 研制周期。从药物经济学角度可发现药物毒理学研究的意义至关重要。 三、药物毒理学研究任务 药物毒理学担负着对已上市药物和新药对健康影响的安全评价， 探讨药物对靶器官的毒性作用机制和对人的危害及防止发生危害安全 剂量。没有这门科学，人们就无法去认识对人类健康具有潜在危险的 药物。例如长期服用吗啡后能引起成瘾性中毒，孕妇服用反应停后引
起致畸，环磷酰胺既致突变作用又有致癌作用等。又如一种名为羟胺 硫蒽酮(hycanthone)的药物，可用于治疗曼氏血吸虫病，从20世纪 60年代开始，在非洲和巴西等国曾广泛使用，直到1977年以后用 Ames方法检测发现羟胺硫蒽酮有极强的诱变性和致畸作用，而被禁 止使用。特别是新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学 对药物毒性进行全面深入的研究，新药无法研制成功并得以泛应用。 因此，药物毒理学对药物毒性的研，无论过去、现在和将来对人类的 健康都将起到重要的作用。 四、药物毒理学研究内容 (1)药物对靶器官毒性作用机制的研究包括药物对肝脏、肾脏、 神经系统血管系统、内分泌系统、呼吸系统和消化系统的毒性作用及 机制研究等。 (2)对药物进行一般毒性作用的研究包括单次给药毒性试验、重 复给药毒性试验和局部毒性试验 (3)对药物进行特殊毒性研究包括生殖毒性试验（一般生殖试验、 致畸试验和围生期试验)、遗传毒性试验（致突变试验）致癌试验、 药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。 药物毒理学研究的最终目的是研究药物对机体的损害作用（毒性 作用)及其机制但在人体的研究实际上难以实现。因此，药物毒理学 主要是借助于对动物的毒性试验，再外推到人。由于动物，特别是哺 乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这 就是利用动物试验的结果，可以作为外推到人的基础。 五、药物毒理学研究方法 以动物试验为主，也可用体内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。 1.体内试验 也称为整体动物试验。严格控制实验条件，使物接受药物，然后 观察药物引起的各种功能或形态的变化。实验多采用哺乳动物例如， 大鼠、小鼠、豚鼠、家兔仓鼠(hamster)、狗和猴等。检测药物的
起致畸，环磷酰胺既致突变作用又有致癌作用等。又如一种名为羟胺 硫蒽酮（hycanthone）的药物，可用于治疗曼氏血吸虫病，从 20 世纪 60 年代开始，在非洲和巴西等国曾广泛使用，直到 1977 年以后用 Ames 方法检测发现羟胺硫蒽酮有极强的诱变性和致畸作用，而被禁 止使用。特别是新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学 对药物毒性进行全面深入的研究，新药无法研制成功并得以泛应用。 因此，药物毒理学对药物毒性的研，无论过去、现在和将来对人类的 健康都将起到重要的作用。 四、药物毒理学研究内容 （1）药物对靶器官毒性作用机制的研究包括药物对肝脏、肾脏、 神经系统血管系统、内分泌系统、呼吸系统和消化系统的毒性作用及 机制研究等。 （2）对药物进行一般毒性作用的研究包括单次给药毒性试验、重 复给药毒性试验和局部毒性试验。 （3）对药物进行特殊毒性研究包括生殖毒性试验（一般生殖试验、 致畸试验和围生期试验）、遗传毒性试验（致突变试验）致癌试验、 药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。 药物毒理学研究的最终目的是研究药物对机体的损害作用（毒性 作用）及其机制但在人体的研究实际上难以实现。因此，药物毒理学 主要是借助于对动物的毒性试验，再外推到人。由于动物，特别是哺 乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这 就是利用动物试验的结果，可以作为外推到人的基础。 五、药物毒理学研究方法 以动物试验为主，也可用体内试验（in vivo test）和体外试验（in vitro test）。 1．体内试验 也称为整体动物试验。严格控制实验条件，使物接受药物，然后 观察药物引起的各种功能或形态的变化。实验多采用哺乳动物例如， 大鼠、小鼠、豚鼠、家兔仓鼠（hamster）、狗和猴等。检测药物的
一般性，多在整体动物中进行，例如单次给药毒性试验，重复给药毒 性试验，局部毒性试验，致癌试验等。哺乳动物体内试验是药物毒理 学的基本研究方法。 2.体外试验 利用游离器官，培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究，多用 于药物对机体急性毒性作用的初步筛检以及作用机制和代谢转化过程 的研究。 (1)游离器官利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一 离体的脏器（肝脏、肾脏、肺、脑等），借此可使离体脏器在一定时 间内保持存活状态，与药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用 以及药物在该脏器中的代谢情况。 (2)细胞利用从动物脏器新分离的细胞（原代细胞，primary cel)或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及细胞系(cell line) 进行药物的毒性研究。 (3)细胞器(organelle)将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为 不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、细胞核等，用于试验研究。 (4)体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据试验 的目的和要求采用最适当的方法进行，并且互相验证。 六、毒理学的分支学科及相关学科 对于毒理学分支学科的划分，与编者对毒理学内涵的理解及各分 支学科所侧重的方面有关，但目前分为三类。 (1)按研究对象分类：药物毒理学、工业毒理学、化学品毒理学 军事毒理学、农药毒理学、法医毒理学、动物毒理学、环境毒理学、 管理毒理学等。 (2)按研究的学科分类：生化毒理学、细胞毒理学、分子毒理学、 遗传毒理学、免疫毒理学、临床毒理学等。 (3)按研究的靶器官与组织分类：心脏毒理学、肝脏毒理学、肾 脏毒理学、血液系统毒理学、内分泌系统毒理学、皮肤毒理学等。致 突变、致畸、致癌作用以及毒理学方法也属毒理学的分支。总之，毒
一般性，多在整体动物中进行，例如单次给药毒性试验，重复给药毒 性试验，局部毒性试验，致癌试验等。哺乳动物体内试验是药物毒理 学的基本研究方法。 2．体外试验 利用游离器官，培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究，多用 于药物对机体急性毒性作用的初步筛检以及作用机制和代谢转化过程 的研究。 （1）游离器官利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一 离体的脏器（肝脏、肾脏、肺、脑等），借此可使离体脏器在一定时 间内保持存活状态，与药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用 以及药物在该脏器中的代谢情况。 （2）细胞利用从动物脏器新分离的细胞（原代细胞，prim ary cell）或经传代培养的细胞如细胞株（cell strain）及细胞系（cell line） 进行药物的毒性研究。 （3）细胞器（organelle）将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为 不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、细胞核等，用于试验研究。 （4）体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据试验 的目的和要求采用最适当的方法进行，并且互相验证。 六、毒理学的分支学科及相关学科 对于毒理学分支学科的划分，与编者对毒理学内涵的理解及各分 支学科所侧重的方面有关，但目前分为三类。 （1）按研究对象分类：药物毒理学、工业毒理学、化学品毒理学、 军事毒理学、农药毒理学、法医毒理学、动物毒理学、环境毒理学、 管理毒理学等。 （2）按研究的学科分类：生化毒理学、细胞毒理学、分子毒理学、 遗传毒理学、免疫毒理学、临床毒理学等。 （3）按研究的靶器官与组织分类：心脏毒理学、肝脏毒理学、肾 脏毒理学、血液系统毒理学、内分泌系统毒理学、皮肤毒理学等。致 突变、致畸、致癌作用以及毒理学方法也属毒理学的分支。总之，毒
理学的分类可按不同目的与需要而有所不同，药物毒理学就是根据毒 理学的发展与需要而独立出来的学科。 药物毒理学与生物学的其他学科也有着千丝万缕的联系。药物毒 理学本身是一个多学科交叉的学科，必须借助各相关学科的技术开展 自身的工作。例如大部分药物的毒性试验是在动物体内进行的，所以 在药物毒理学研究团队中除有药理、生理学工作者外，动物学研究人 员亦起着关键作用。为了评价药物对生殖、胚胎发育、胎儿、新生儿 的影响，药物毒理学必须植根于组织胚胎学、遗传学及生物学之中； 为了对药物的毒性作用机制做出正确的判断，药物毒理学工作者就必 须借助于细胞生物学、分子生物学的许多知识和技术；同时，受过良 好练的病理学家可以提供药物的靶器官效应的最终测定结果。随着人 们对药物的吸收、分布、生物转化及排泄与毒性作用之间关系的深入 了解，使药代动力学成为药物安性评价不可缺少的组成部分，形成了 药物的毒代动力学(toxicokinetics)这一新兴科，从另一角度看，毒 理学研究内容也构成了上述各学科研究的必然组成部分。 七、药物毒理学发展简史 任何一门科学都是劳动人民在生产实践中不断总结发展起来的。 人们通过实践使它不断得到充实，提高和完善，最后才成为一门学科 药物毒理学当然也不例外，它的发展也正在经历不断地充实、提高和 不断完善的各个阶段。 原始社会，人们通过狩猎，捕捞和采集获得食物。在食用过程中 偶然地发现某些植物、动物的药性或毒性，引起呕吐或腹泻等，所以 中国古代称“食药同源”。以后逐渐懂得利用有毒物质（如箭毒、乌头） 作为狩猎的工具和武器。 人类社会不断发展前进，到了农业时代民多粒食，遇毒则渐少， 尝草木治病的知识渐增，寻草木治病者多，千中得一，积少成多，代 代相传，“本草”而生。草木多毒，故传说“神农尝百草，一日遇七十 毒”，得而解之。人类在生产劳动中为了生存和疾病作斗争，从自然 界选择了治病的药物
理学的分类可按不同目的与需要而有所不同，药物毒理学就是根据毒 理学的发展与需要而独立出来的学科。 药物毒理学与生物学的其他学科也有着千丝万缕的联系。药物毒 理学本身是一个多学科交叉的学科，必须借助各相关学科的技术开展 自身的工作。例如大部分药物的毒性试验是在动物体内进行的，所以 在药物毒理学研究团队中除有药理、生理学工作者外，动物学研究人 员亦起着关键作用。为了评价药物对生殖、胚胎发育、胎儿、新生儿 的影响，药物毒理学必须植根于组织胚胎学、遗传学及生物学之中； 为了对药物的毒性作用机制做出正确的判断，药物毒理学工作者就必 须借助于细胞生物学、分子生物学的许多知识和技术；同时，受过良 好练的病理学家可以提供药物的靶器官效应的最终测定结果。随着人 们对药物的吸收、分布、生物转化及排泄与毒性作用之间关系的深入 了解，使药代动力学成为药物安性评价不可缺少的组成部分，形成了 药物的毒代动力学（toxicokinetics）这一新兴科，从另一角度看，毒 理学研究内容也构成了上述各学科研究的必然组成部分。 七、药物毒理学发展简史 任何一门科学都是劳动人民在生产实践中不断总结发展起来的。 人们通过实践使它不断得到充实，提高和完善，最后才成为一门学科。 药物毒理学当然也不例外，它的发展也正在经历不断地充实、提高和 不断完善的各个阶段。 原始社会，人们通过狩猎，捕捞和采集获得食物。在食用过程中 偶然地发现某些植物、动物的药性或毒性，引起呕吐或腹泻等，所以 中国古代称“食药同源”。以后逐渐懂得利用有毒物质（如箭毒、乌头） 作为狩猎的工具和武器。 人类社会不断发展前进，到了农业时代民多粒食，遇毒则渐少， 尝草木治病的知识渐增，寻草木治病者多，千中得一，积少成多，代 代相传，“本草”而生。草木多毒，故传说“神农尝百草，一日遇七十 毒”，得而解之。人类在生产劳动中为了生存和疾病作斗争，从自然 界选择了治病的药物
我国的药物毒理学有文字记载的，如果追根求源，也可以追溯到 古代中国医书如隋、唐、宋、元、明、清各代名医所做的有毒物（铅 汞、一氧化碳等)中毒的描述毒药这一词不断出现在古籍书中，如 《周礼天宫》中出现“几疗疡以五毒攻之”，《黄帝内经·素问》“异法 方宜论”中提到治病方法有毒药、九针等。到汉代《神农本草经》， 收载有365种药物，按毒性分上、中下三品，上品120种，无毒，久 服不伤人：中品120种，有毒无毒斟酌的为宜；下品15种，多毒不可久 服。其中确有不少毒性较大的矿物药和植物药如雄黄、雌黄等砷化物 铅丹，铅盐和半夏等。明代李时珍在《本草纲目》（公元1590年） 中对许多毒物均有载，并对生产中接触铅的危害性做了详细描述：“铅 生山穴石间其气毒人，若数月不出，则皮肤痿黄，腹胀不能食， 多致病而死”。由此可知，直到明朝人们要得到治疗疾病的一种药物 基本都是靠人体尝试这一主要途径取得的。这是因为当时的实验医学 还没有兴起，医药知识只能在人体上直接观察得到，这种完全凭经验 观察的方法也就不可能没有它的局限性。 国外从古希腊的医药神Asklepios时代到20个世纪，新药的安全 评价方法基本上都是靠人体尝试，由经验积累而得。但是，从19世纪 开始，随着有机化学、植物化学和生理、生化、病理等基础医学的发 展，对药物作用的认识在不断提高和深化。其中突出的例子是德国药 师塞尔图勒尔(Sertorner)1802年从阿片中提纯吗啡，这是第一个从 天然产品中分离与结晶得到的有效药物。103年法国药师皮耶尔从金 鸡纳树皮中提取得到纯奎宁。此后，到19世纪后期，德国较发达的染 料工业就开始考虑新药的合成与对现有药物分子结构的改造，并取得 了定的成绩。其中马吨(Morton)成功地试用乙醚进行麻醉，欧立希 (Ehrlich)发明了“606”治疗梅毒的药物等，都为人类主动寻找并设 计合成新药闯出了新路。其中有的新药安全评价己经开始应用实验治 疗学的手段。先在染病的实验动物模型上进行药效评价和毒理学的评 价后才上临床进行人体试验，例如，1926年温格登(Winguarden) 用地黄制剂进行家兔慢速静注测定最小致死量(MLD)，特温
我国的药物毒理学有文字记载的，如果追根求源，也可以追溯到 古代中国医书如隋、唐、宋、元、明、清各代名医所做的有毒物（铅、 汞、一氧化碳等）中毒的描述毒药这一词不断出现在古籍书中，如 《周礼·天宫》中出现“几疗疡以五毒攻之”，《黄帝内经·素问》“异法 方宜论”中提到治病方法有毒药、九针等。到汉代《神农本草经》， 收载有 365 种药物，按毒性分上、中下三品，上品 120 种，无毒，久 服不伤人；中品 120 种，有毒无毒斟酌为宜；下品 15 种，多毒不可久 服。其中确有不少毒性较大的矿物药和植物药如雄黄、雌黄等砷化物 铅丹，铅盐和半夏等。明代李时珍在《本草纲目》（公元 1590 年） 中对许多毒物均有载，并对生产中接触铅的危害性做了详细描述:“铅 生山穴石间……其气毒人，若数月不出，则皮肤痿黄，腹胀不能食， 多致病而死”。由此可知，直到明朝人们要得到治疗疾病的一种药物 基本都是靠人体尝试这一主要途径取得的。这是因为当时的实验医学 还没有兴起，医药知识只能在人体上直接观察得到，这种完全凭经验 观察的方法也就不可能没有它的局限性。 国外从古希腊的医药神 Asklepios 时代到 20 个世纪，新药的安全 评价方法基本上都是靠人体尝试，由经验积累而得。但是，从 19 世纪 开始，随着有机化学、植物化学和生理、生化、病理等基础医学的发 展，对药物作用的认识在不断提高和深化。其中突出的例子是德国药 师塞尔图勒尔（Sertorner）1802 年从阿片中提纯吗啡，这是第一个从 天然产品中分离与结晶得到的有效药物。103 年法国药师皮耶尔从金 鸡纳树皮中提取得到纯奎宁。此后，到 19 世纪后期，德国较发达的染 料工业就开始考虑新药的合成与对现有药物分子结构的改造，并取得 了定的成绩。其中马吨（Morton）成功地试用乙醚进行麻醉，欧立希 （Ehrlich）发明了“606”治疗梅毒的药物等，都为人类主动寻找并设 计合成新药闯出了新路。其中有的新药安全评价已经开始应用实验治 疗学的手段。先在染病的实验动物模型上进行药效评价和毒理学的评 价后才上临床进行人体试验，例如，1926 年温格登（Winguarden） 用地黄制剂进行家兔慢速静注测定最小致死量（MLD ），特温
(Trevan)于1927年次应用测定半数致死量(LD50)的方法来测定 药物的毒性强度，随后以测定药物LD50为中心的药物毒理学研究工 作便迅速发展起来。 20世纪60年代初“反应停事件”的爆发，使上万名的婴儿致畸，这 次药物悲剧的发生，轰动了全世界，这才使药物毒理学家从血的代价 中醒悟过来，认识到一个药物不仅要进行一般毒性试验的研究，而且 更为重要的是要进行药物的特殊毒性作用研究，否则药物存在的一些 潜在危险性就难于避免。为此，进一步扩大了药物毒理学的研究内容 兴起了药物特殊毒性研究。药物的致畸作用研究是特殊毒理研究的一 部分由于药物对动物的致畸性作用和对人体致畸性有其一定的相关性， 因此，致畸试验就作为特殊毒性研究的常规项目。在致畸试验渐趋成 熟的基础上，致突变和致癌试验也不断积累，并也逐渐成为药物毒理 学的特殊性研究的常规项目。 “反应停事件”后，各国都加强了药政管理，同时都相继规定了新 药毒理学评价中某些特殊毒性试验项目为必需项目。1985年我国卫生 部在正式公布的《新药审批办法》中也具体规定了新药临床前研究中 须行的一般毒性研究和特殊毒性研究的项目。 但自20世纪70年代以来，药害事件仍时有发生，如盐酸安他唑 林发生的眼-皮肤黏膜综合征(100万/年，世界范围)，维A酸导致 的婴儿心脏畸形；替马沙星引起的溶血性贫血、肾功能衰竭（英、美 等七个国家)；2000年以来，盐酸苯乙醇胺引起的血压升高、心律失 常、过敏（美国、中国等均停止使用）。这些事件的严重教训足以使 人们认识到药物毒理学研究的重要意义。现在药物毒理学的研究仍然 是以药物的安全评价为重点，在研究的深度和广度上又有了新的发展， 从整体的药物毒理学研究，分化为各器官系统的毒性研究，即靶器官 毒性研究，如由肝毒理、肾毒理等发展到对细胞分子水平和蛋白质及 代谢组学的研究。从对人健康影响的观察进展到对下一代危害的研究， 建立以保障人类安全为目的的新概念，从而相继出现了遗传毒理学
（Trevan）于 1927 年次应用测定半数致死量（LD50）的方法来测定 药物的毒性强度，随后以测定药物 LD50 为中心的药物毒理学研究工 作便迅速发展起来。 20 世纪 60 年代初“反应停事件”的爆发，使上万名的婴儿致畸，这 次药物悲剧的发生，轰动了全世界，这才使药物毒理学家从血的代价 中醒悟过来，认识到一个药物不仅要进行一般毒性试验的研究，而且 更为重要的是要进行药物的特殊毒性作用研究，否则药物存在的一些 潜在危险性就难于避免。为此，进一步扩大了药物毒理学的研究内容， 兴起了药物特殊毒性研究。药物的致畸作用研究是特殊毒理研究的一 部分由于药物对动物的致畸性作用和对人体致畸性有其一定的相关性， 因此，致畸试验就作为特殊毒性研究的常规项目。在致畸试验渐趋成 熟的基础上，致突变和致癌试验也不断积累，并也逐渐成为药物毒理 学的特殊性研究的常规项目。 “反应停事件”后，各国都加强了药政管理，同时都相继规定了新 药毒理学评价中某些特殊毒性试验项目为必需项目。1985 年我国卫生 部在正式公布的《新药审批办法》中也具体规定了新药临床前研究中 须行的一般毒性研究和特殊毒性研究的项目。 但自 20 世纪 70 年代以来，药害事件仍时有发生，如盐酸安他唑 林发生的眼-皮肤黏膜综合征（100 万/年，世界范围），维 A 酸导致 的婴儿心脏畸形；替马沙星引起的溶血性贫血、肾功能衰竭（英、美 等七个国家）；2000 年以来，盐酸苯乙醇胺引起的血压升高、心律失 常、过敏（美国、中国等均停止使用）。这些事件的严重教训足以使 人们认识到药物毒理学研究的重要意义。现在药物毒理学的研究仍然 是以药物的安全评价为重点，在研究的深度和广度上又有了新的发展， 从整体的药物毒理学研究，分化为各器官系统的毒性研究，即靶器官 毒性研究，如由肝毒理、肾毒理等发展到对细胞分子水平和蛋白质及 代谢组学的研究。从对人健康影响的观察进展到对下一代危害的研究， 建立以保障人类安全为目的的新概念，从而相继出现了遗传毒理学
行为毒理学和行为畸胎学等边缘学科，使药物毒理学的研究水平不断 提高，研究内容不断充实。 八、药物毒理学发展趋势与展望 目前国内外药物毒理学发展迅速，在研究思路和观念、技术和手 段、策略和方法上发生了巨大转变，主要表现为：研究过程和实验操 作逐步走向规范化、标准化：逐步采用体外筛选评价模型代替整体动 物试验在药物开发、申报、临床监测的各个环节发挥药物毒理学的主 动指导作用：研究对象从患者群体转向个体：基因技术全面进入药物 毒理学各个研究领域：利用药代动力学和其他分子细胞生物学的概念 和方法研究药物毒性机制或进行药物毒性的风险评价。 同时，药物毒理学是根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和 方法，对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便 降低药物对人类健康危害程度的科学。过去药物毒理学主要偏重于定 性的毒性评价和病理描述，对阐明药物的毒性发生机制、定量构效关 系及毒副作用在服药者中发生率的个体差异，对如何在药物开发申报、 销售及毒副作用检测过程中发挥药物毒理学的主动作用研究不多。近 来，随着细胞生物学、分子生物学、发育生物学、神经科学以及免疫 学等前沿科学的蓬勃发展各种基因与蛋白质技术、先进的仪器分析手 段及生物信息学进入生物医学研究的各个领域，药物毒理学经历了研 究思路和观念、技术和手段、策略和方法的巨大转变，极大地丰富和 发展了药物毒理学的内涵。 第二节药物对机体毒性作用的一般规律 药物种类繁多，它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面的。经 过长期的实验研究和研究方法的发展，人们对药物对机体毒性作用的 一般规律以及从作用机制到影响其毒性作用的一些因素，都有了新的 和进一步的认识。 药物的毒性作用机制包括以下几点。 (1)抑制氧的吸收、运输和利用：氧是维持机体正常生命活动的 必需物质。有些物质对机体的毒性作用的产生，是由于干扰了机体的
行为毒理学和行为畸胎学等边缘学科，使药物毒理学的研究水平不断 提高，研究内容不断充实。 八、药物毒理学发展趋势与展望 目前国内外药物毒理学发展迅速，在研究思路和观念、技术和手 段、策略和方法上发生了巨大转变，主要表现为:研究过程和实验操 作逐步走向规范化、标准化；逐步采用体外筛选评价模型代替整体动 物试验在药物开发、申报、临床监测的各个环节发挥药物毒理学的主 动指导作用；研究对象从患者群体转向个体；基因技术全面进入药物 毒理学各个研究领域；利用药代动力学和其他分子细胞生物学的概念 和方法研究药物毒性机制或进行药物毒性的风险评价。 同时，药物毒理学是根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和 方法，对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便 降低药物对人类健康危害程度的科学。过去药物毒理学主要偏重于定 性的毒性评价和病理描述，对阐明药物的毒性发生机制、定量构效关 系及毒副作用在服药者中发生率的个体差异，对如何在药物开发申报、 销售及毒副作用检测过程中发挥药物毒理学的主动作用研究不多。近 来，随着细胞生物学、分子生物学、发育生物学、神经科学以及免疫 学等前沿科学的蓬勃发展各种基因与蛋白质技术、先进的仪器分析手 段及生物信息学进入生物医学研究的各个领域，药物毒理学经历了研 究思路和观念、技术和手段、策略和方法的巨大转变，极大地丰富和 发展了药物毒理学的内涵。 第二节 药物对机体毒性作用的一般规律 药物种类繁多，它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面的。经 过长期的实验研究和研究方法的发展，人们对药物对机体毒性作用的 一般规律以及从作用机制到影响其毒性作用的一些因素，都有了新的 和进一步的认识。 药物的毒性作用机制包括以下几点。 （1）抑制氧的吸收、运输和利用：氧是维持机体正常生命活动的 必需物质。有些物质对机体的毒性作用的产生，是由于干扰了机体的
需氧生理过程所致。如一些刺激性的气体（氮芥子气等）吸入后，可 造成肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻：一氧化碳由于极易与具有 携氧能力的血红蛋白结合，从而使血红蛋白丧失携氧能力：能引起高 铁血红蛋白生成量过多的一些物质（如芳香胺、偶氮化合物等），造 成红细胞内血红蛋白的再生不足，同样亦可使血液输氧能力明显降低： 表面活性剂和肼的衍生物能加剧红细胞的破坏而溶血，使血红蛋白失 去运输氧的能力。 (2)抑制酶系统活性而产生损害作用：进入机体内的药物，有些 对酶系统具有直接作用，或影响其生成，或改变它的活性，从而使酶 所参与的生化反应受到种种影响使机体有关的生理功能受到干扰，这 是许多药物对机体产生毒性作用的原因。 (3)损伤组织细胞结构：有些药物对机体的毒性并不首先引起细 胞功能的改变（如糖原含量或某些酶浓度的改变），而是直接损伤组 织细胞结构，如青霉素、普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等对肝脏的毒 性，这是由于这些药物对肝细胞引起了化学损伤从而使肝组织出现变 性和坏死。细胞内所含的酶被释放到血液中，如谷氨酸氨基转移酶就 可以见到大量的增加。 (4)干扰代谢功能：有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响 破坏其动态平衡，使相应的生理功能受到损害，这是较为常见的药物 毒性作用。 (5)影响免疫功能：药物对机体免疫功能的影响可分为两个方面： 一方面是激发不同寻常的免疫反应，如变态反应、自身免疫反应。这 些过强的免疫反应，可对机体产生程度不同的损害，重者可危及生命： 另一方面则是抑制免疫反应，使免疫监视功能低下，导致机体对感染 或其他疾病抵抗能力下降。 第三节影响药物毒性作用的因素 在对新药进行毒性评价时，可能受多方面因素的干扰，从而影响 试验的准确性严重时甚至可能使试验结果失真，导致错误论。影响药
需氧生理过程所致。如一些刺激性的气体（氮芥子气等）吸入后，可 造成肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻；一氧化碳由于极易与具有 携氧能力的血红蛋白结合，从而使血红蛋白丧失携氧能力；能引起高 铁血红蛋白生成量过多的一些物质（如芳香胺、偶氮化合物等），造 成红细胞内血红蛋白的再生不足，同样亦可使血液输氧能力明显降低； 表面活性剂和肼的衍生物能加剧红细胞的破坏而溶血，使血红蛋白失 去运输氧的能力。 （2）抑制酶系统活性而产生损害作用：进入机体内的药物，有些 对酶系统具有直接作用，或影响其生成，或改变它的活性，从而使酶 所参与的生化反应受到种种影响使机体有关的生理功能受到干扰，这 是许多药物对机体产生毒性作用的原因。 （3）损伤组织细胞结构：有些药物对机体的毒性并不首先引起细 胞功能的改变（如糖原含量或某些酶浓度的改变），而是直接损伤组 织细胞结构，如青霉素、普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等对肝脏的毒 性，这是由于这些药物对肝细胞引起了化学损伤从而使肝组织出现变 性和坏死。细胞内所含的酶被释放到血液中，如谷氨酸氨基转移酶就 可以见到大量的增加。 （4）干扰代谢功能：有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响， 破坏其动态平衡，使相应的生理功能受到损害，这是较为常见的药物 毒性作用。 （5）影响免疫功能：药物对机体免疫功能的影响可分为两个方面: 一方面是激发不同寻常的免疫反应，如变态反应、自身免疫反应。这 些过强的免疫反应，可对机体产生程度不同的损害，重者可危及生命； 另一方面则是抑制免疫反应，使免疫监视功能低下，导致机体对感染 或其他疾病抵抗能力下降。 第三节 影响药物毒性作用的因素 在对新药进行毒性评价时，可能受多方面因素的干扰，从而影响 试验的准确性严重时甚至可能使试验结果失真，导致错误论。影响药
