河北医科大学：《天然药物化学》课程教学资源（课件讲稿）立体构型的测定方法 Determination of Organic Stereoisomers（2021版）

河北医科大学药学院 第一节化学法 Determination of Configurations by Chemical Methods 一、转化成已知构型的化合物 Determination of Configurations by Changing to Known-Compounds 天然药物化学室李力更教授

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 3 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 5 第一节 化 学 法 Determination of Configurations by Chemical Methods 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 6 一、转化成已知构型的化合物 Determination of Configurations by Changing to Known-Compounds

河北医科大学药学院 (一)待测分子与已知分子手性中心4个相对 应的原子为相同时的化学关联 原理：通过发生不断裂连接手性中心化学键的 反应，使待测分子转变成已知构型分子。 roactions B unknown known 。对几何异构体的构型也可按相同原理测定。 北底科大学学 7 例：熔点114C的4,4,4三氯代丁-2-烯-1-酸， 其顺反构型未知。 HOOC H bp286 COOH bp 72C bp15.50 ◆水解后得到熔点286℃的反-丁烯二酸。 ◆被还原时得到熔点72℃的反-2-丁烯-1酸 ★最终确定未知化合物为反式构型； 天然药物化学室李力更教授

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 4 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 7 （一）待测分子与已知分子手性中心4个相对 应 的 原 子 为 相 同 时 的 化 学 关 联 原理：通过发生不断裂连接手性中心化学键的 反应，使待测分子转变成已知构型分子。 ☞ 对几何异构体的构型也可按相同原理测定。 A B D E C A B D F C reactions unknown known 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 8 例：熔点114℃的4,4,4-三氯代丁-2-烯-1-酸， 其顺反构型未知。 ★ 最终确定未知化合物为反式构型。 C C H COOH Cl3C H C C H COOH HOOC H C C H COOH H3C H H2SO4 / H2O 1. Zn / AcOH 2. Na/Hg bp 286C o bp 72C o C C H COOH H HOOC C C H COOH H H3C bp 138C o bp 15.5C o ？ ▶水解后得到熔点286℃的反-丁烯二酸。 ▶被还原时得到熔点72℃ 的反-2-丁烯-1-酸

河北医科大学药学院 例：若(+)-甘油醛构型已知，则可通过下列 化学过程测知(+)-酒石酸的构型。 COOH COOH 产 。没有断裂手性碳上共价键，(+)-酒石酸与 (+)-甘油醛具有相对应的手性碳构型。 大子特学民 然物化学变李力更 例：已知(+)-乳酸构型，用化学转化方法测定 （小1苯基乙醇的构型。 小1蒸乙 天然药物化学室李力更教授

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 5 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 9 例：若(+)-甘油醛构型已知，则可通过下列 化学过程测知 (+)-酒石酸的构型。 ☞ 没有断裂手性碳上共价键，(+)-酒石酸与 (+)-甘油醛具有相对应的手性碳构型。 H OH COOH HO H COOH H OH COOH CH2 COOH H OH COOH CH2NH2 HNO2 H OH COOH CH2OH H OH CHO CH2OH HgO (+)-酒石酸 (+)-苹果酸 (-)-异丝氨酸 (-)-甘油酸 (+)-甘油醛 * * * * * * ？ 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 10 例：已知(+)-乳酸构型，用化学转化方法测定 (-)-1-苯基乙醇的构型。 H OH CH3 COOH * H OH CH3 COOEt * H OCH3 CH3 * OH H OCH3 CH3 * H OH CH3 * H OH CH3 * (+)-乳酸 (-)-1-苯基乙醇 (+) ？

河北医科大学药学院 例：S()四咪唑的构型就是通过已知(S(+) 苯基乙二胺构型后，通过下列过程确定的 S苯基乙二胺 S小四咪 2 。产物分子构型与待测分子构型一致！ 北医税大持学辰 化学转化法的局限： 必须要建立相互关联的两 个化合物，其直接连在手性碳 上相对应的原子应是相同的。 ●或：通过很多化学转化步骤 ·或：通过断裂手性碳上共价键达到化学关联 ●或：找到复杂构型的关联化合物 天然药物化学室李力更教授

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 6 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 11 例：(S)-(-)-四咪唑 的构型就是通过已知 (S)-(+)- 苯基乙二胺构型后，通过下列过程确定的。 H2N H2N H CS2 NaOH / H2O N N H HS H N H N S NaOH / H2O BrCH2CH2Br (S)-(+)-苯基乙二胺 (S)-(-)-四咪唑 * * * ？ ☞ 产物分子构型与待测分子构型一致！ 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 12 化学转化法的局限： ▶或：通过很多化学转化步骤 ▶或：通过断裂手性碳上共价键达到化学关联 ▶或：找到复杂构型的关联化合物 必须要建立相互关联的两 个化合物，其直接连在手性碳 上相对应的原子应是相同的

河北医科大学药学院 ★并不是所有的待测分子 都能找到具有关联关系的已 知构型的分子！ (二)通过非对映体的化学关联 两个转化后的最终产物之间彼此为已 知对映体构型，因而建立了关联关系。 。见下页例 北底科大宁巧学风 无物化学室李力更教 天然药物化学室李力更教授

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 7 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 13 ★ 并不是所有的待测分子 都能找到具有关联关系的已 知构型的分子！ 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 14 （二）通过非对映体的化学关联 两个转化后的最终产物之间彼此为已 知对映体构型，因而建立了关联关系。 ☞ 见下页例

河北医科大学药学院 例：利用已知（小扁桃酸构型确定(+2苯基 乳酸的构型。 Ph COOH PhMg!HO- 对对映体 ONH OPh PhMgl HO NaBH HO +2掌基乳 （三)通过断裂手性碳上共价键的化学关联 通过使手性碳上化学键的断裂，可以引起 构型的保留或转变。 ★只有动态立体化学清楚 的化学反应，才能用于此类 方法进行构型的测定。 。见下页例 河北大学药学 天然药物化学室李力更教授

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 8 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 15 例：利用已知(-)-扁桃酸构型确定(+)-2-苯基 乳酸的构型。 H OH COOH Ph * H OH CONH2 Ph * CH3MgI H OH COCH3 Ph * PhMgI H OH Ph HO CH3 Ph * * (-)-扁桃酸 (+) HO CH3 COOH Ph * HO CH3 CONH2 Ph * HO CH3 COPh Ph * PhMgI HO CH3 Ph H OH Ph * * (+)-2-苯基乳酸 (-) NaBH4 ？ 一对对映体 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 16 （三）通过断裂手性碳上共价键的化学关联 通过使手性碳上化学键的断裂，可以引起 构型的保留或转变。 ☞ 见下页例 ★ 只有动态立体化学清楚 的化学反应，才能用于此类 方法进行构型的测定

河北医科大学药学院 1.利用Baeyer--Villiger重排 一重排基团构型保持 用过氧酸氧化后生成酯再水解，分子内 重排，构型保持。 例：使(+)2-苯基-2甲基丁酸与（小2-苯基2-丁 醇建立关联。 COOH M,1. HC -CH 2.(CHa)zCd Ph (--2-phenyl-2-butanol 2.利用Beckmann重排 一重排基团构型保持不变 例：(+)2苯基丙酸与小1苯基乙胺建立关联 Ph Ph 学中 2-phen 河北科大学学 天然药物化学室李力更教授 0

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 9 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 17 1. 利用 Baeyer-Villiger 重排 —— 重排基团构型保持 例：使(+)-2-苯基-2-甲基丁酸与(-)-2-苯基-2-丁 醇建立关联。 * C COOH H5C2 CH3 Ph 1. SOCl2 2. (CH3 )2Cd C C H5C2 CH3 Ph O CH3 Baeyer-Villiger rearrangement C OH H5C2 CH3 Ph (+)-2-phenyl-2-methyl￾butyric acid (-)-2-phenyl-2-butanol * * 用过氧酸氧化后生成酯再水解，分子内 重排，构型保持。 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 18 2. 利用 Beckmann 重排 —— 重排基团构型保持不变 例： (+)-2-苯基-丙酸与 (-)-1-苯基乙胺建立关联。 * C COOH H3C H Ph (+)-2-phenyl￾propaneoic acid C COCH3 H3C H Ph C C H3C H Ph H3C N OH C NHCOCH3 H3C H Ph C NH2 H3C H Ph B. rearr. (-)-2-phenyl￾ethylamine * * * *

河北医科大学药学院 3.利用Stevens重排 一重排基团构型保持不变 反应历程： - R*：在重排过程中构型保持。 。见下页例 河北医税大学持学 天收物物化学教研室李力更教烟 例：（小1苯基乙胺与小3苯基丁酸建立关联 Ph )-2-phemyl 河北大学药学民 天然药物化学室李力更教授 10

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 10 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 19 3. 利用 Stevens 重排 —— 重排基团构型保持不变 反应历程： R* ：在重排过程中构型保持。 * N CH3 CH3 R CH2 R` Br + - NaOR`` R N CH R` H3C CH3 + CH R` R (CH3 ) * 2N * ☞ 见下页例 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 20 例： (-)-1-苯基乙胺与 (-)-3-苯基丁酸建立关联。 C CH3 H NH2 Ph (-)-2-phenyl￾ethylamine Br + 1. HCHO / HCOOH - 2. PhCOCH2Br C CH3 N(CH3 ) H 2 Ph CH2COPh NaOH C CH3 H CHCOPh Ph N(CH3 )2 Zn/Hg AcOH C CH3 H CH2COPh Ph 1. H2NOH 2. SOCl2 C CH3 H CH2CONHPh Ph H2O/H+ C CH3 H CH2COOH Ph * * * * * * (-)-3-phenylbutanoic acid

河北医科大学药学院 4.利用Claisen重排 基团同面迁移 Claisen重排动态立体化学历程清楚 为基团的同面迁移。 例：若已知A的构型，则B的构型也可确定 二、赤/苏式、顺/反等相对构型的测定 Determining to erythrolthreo or cis/trans Configurations 22 天然药物化学室李力更教授

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 11 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 21 4. 利用 Claisen 重排 —— 基团同面迁移 Claisen重排动态立体化学历程清楚， 为基团的同面迁移。 例：若已知A的构型，则B的构型也可确定。 O H CH CH2 Heat CH2 H O CH A B * * 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 22 二、赤/苏式、顺/反等相对构型的测定 Determining to erythro/threo or cis/trans Configurations

河北医科大学药学院 在天然产物如甾体、糖、萜、生物 碱等化合物的结构研究中，erythro-threo (赤式-苏式)、cis-trans（顺式-反式) 等相对构型的测定是非常重要的。 河北医税大学持学 两物化学李力更长 若分子中的一些手性因素已知其相 对构型(erythro/threo,cis/trns),则 只要测知其中一个手性碳原子的绝对构 型，其它所有的手性碳原子的绝对构型 即可被推知。 河北大学药学 天然药物化学室李力更教授 12

河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 12 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 23 在天然产物如甾体、糖、萜、生物 碱等化合物的结构研究中，erythro-threo （赤式-苏式）、cis-trans（顺式-反式） 等相对构型的测定是非常重要的。 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 24 若分子中的一些手性因素已知其相 对构型（erythro/threo，cis/trans），则 只要测知其中一个手性碳原子的绝对构 型，其它所有的手性碳原子的绝对构型 即可被推知