第三十章免疫增殖病及检险 (Immunopretiferative Diseases and Medical Examination) 学习要点 ·免疫增殖病的概含 ·单克隆免疫球蛋白病M蛋白、本周蛋白的概念与性质 ·多发性骨随宿 血中和尿中出现M蛋白：血清中正常免疫球蛋白含量明显降低：骨髓中不成熟浆细围比 例升高：原发性溶骨损害或广泛性骨质硫松。 ·单克隆免疫球蛋白病的检险 血清蛋白区带电法对M蛋白定性整定 免技电袜与免疫固定电泳M蛋自的分类鉴定 免疫球蛋白定量判断病情，凳家治疗效果和预后 本周蛋白的检测保中游离免度球蛋白轻链检测 由免疫器官、免疫组织或免夜饵胞（淋巴饵胞、装细胞、单核巨噬细胞）异常增生（良 性或恶性)引起的机体病理极伤称为免疫增箱病(imunoproliferative diseases).该组 疾病多属血液病范睛，本章主煲探时与单克隆浆细胞恶性增殖相关的免疫增殖病及其检验。 第一节概述 (SumAry） 免疫增殖病的概念与分类 免技增殖病通常是指以浆细胞、淋巴细胞和巨常细胞异常增生为特任的疾病，其表现往 往有免夜功能异常及免疫球蛋白质和量的变化。关于免疫增殖病的分类。过去多按增殖细胞 的形老和疾病的修床表现，目前常以增殖细围的表面标志进行分类（表01）。 表30】免夜增箱病的分类 增殖细胞 疾病 T细胞 急性淋巴细胞白血病 淋巴母细胞瘤 部分丰何杰金淋巴痛
第三十章 免疫增殖病及检验 （Immunopretiferative Diseases and Medical Examination） 学习要点 ⚫ 免疫增殖病的概念 ⚫ 单克隆免疫球蛋白病 M 蛋白、本周蛋白的概念与性质 ⚫ 多发性骨髓瘤 血中和尿中出现 M 蛋白；血清中正常免疫球蛋白含量明显降低；骨髓中不成熟浆细胞比 例升高；原发性溶骨损害或广泛性骨质疏松。 ⚫ 单克隆免疫球蛋白病的检验 血清蛋白区带电泳 对 M 蛋白定性鉴定 免疫电泳与免疫固定电泳 M 蛋白的分类鉴定 免疫球蛋白定量 判断病情，观察治疗效果和预后 本周蛋白的检测 尿中游离免疫球蛋白轻链检测 由免疫器官、免疫组织或免疫细胞（淋巴细胞、浆细胞、单核巨噬细胞）异常增生（良 性或恶性）引起的机体病理损伤称为免疫增殖病（immunoproliferative diseases）。该组 疾病多属血液病范畴，本章主要探讨与单克隆浆细胞恶性增殖相关的免疫增殖病及其检验。 第一节 概 述 （Summary） 一、 免疫增殖病的概念与分类 免疫增殖病通常是指以浆细胞、淋巴细胞和巨噬细胞异常增生为特征的疾病，其表现往 往有免疫功能异常及免疫球蛋白质和量的变化。关于免疫增殖病的分类，过去多按增殖细胞 的形态和疾病的临床表现，目前常以增殖细胞的表面标志进行分类（表 30-1）。 表 30-1 免疫增殖病的分类 增殖细胞 疾病 T 细胞 急性淋巴细胞白血病 淋巴母细胞瘤 部分非何杰金淋巴瘤
s028ry镶合征 草样等菌病 B细胞 役性淋巴细胞白血病 原发性巨球蛋白血症 多发性骨醋墙 重链病 轻链病 burkitt淋巴箱及其它多数淋巴墙 传染性单核细胞增多症 裸饵脸 急性淋巴细散白血病 部分非利杰金淋巴瘤 组织-单核细嫩 急性单核细围白血病 急性组织细胞增多症 其他 毛细胞白血病 何杰金病 二、免疫球蛋白病的概念与分类 表0】中所列免疫增殖病。与免夜学检验最为密切的是B淋巴细胞异常增殖或其他导 致免疫球蛋白异常的疾病。略床上常将这类外周血中超常增高成尿中出现异常免疫球蛋白片 段的疾病称之为免疫球蛋白磷(imunoglobulinog烟thy》,免疫球蛋白电泳位置在球蛋白区 域（丙种球蛋白》，故亦称内种球蛋白病(garopathy》,但这不是一种单一的疾病。而是一 组复欢的病理现象。免疫球蛋白莉主要表现为高免疫球蛋白血症 (hyperimumoglobuline■ia),因免疫球蛋白增加，血清蛋自总量可超过l0oag/ml以上 这些超常增多的免疫球蛋白多数没有正常的生物活性，只增加血液的粘沛度，发生高血粘度 综合征。而正常的免疫球蛋白水平降低。 按属异常增加的免疫球蛋白的性质，可将免疫球蛋白病分为多克隆免夜球蛋白病和单克 隆免疫球蛋白病。单克隆免疫球蛋白病又可分为良性和恶性，除原发外，也可继发于某些良 性或恶性疾病（表30-2）。 表30-2单克隆免度球蛋白病的分类 分类 疾病 原发性都性单克隆免授球蛋白柄 多发性骨髓榴 原发性巨球蛋白血整 孤立性浆细胞瘤 重链病 淀粉样变性 受性淋巴细胞白血病
sezary 综合征 蕈样霉菌病 B 细胞 慢性淋巴细胞白血病 原发性巨球蛋白血症 多发性骨髓瘤 重链病 轻链病 burkitt 淋巴瘤及其它多数淋巴瘤 传染性单核细胞增多症 裸细胞 急性淋巴细胞白血病 部分非何杰金淋巴瘤 组织-单核细胞 急性单核细胞白血病 急性组织细胞增多症 其他 毛细胞白血病 何杰金病 二、免疫球蛋白病的概念与分类 表 30-1 中所列免疫增殖病，与免疫学检验最为密切的是 B 淋巴细胞异常增殖或其他导 致免疫球蛋白异常的疾病。临床上常将这类外周血中超常增高或尿中出现异常免疫球蛋白片 段的疾病称之为免疫球蛋白病（immunoglobulinopathy），免疫球蛋白电泳位置在球蛋白区 域（丙种球蛋白），故亦称丙种球蛋白病（gammopathy），但这不是一种单一的疾病，而是一 组复杂的病理现象。免疫球蛋白病主要表现为高免疫球蛋白血症 （hyperimmunoglobulinemia），因免疫球蛋白增加，血清蛋白总量可超过 100mg／ml 以上， 这些超常增多的免疫球蛋白多数没有正常的生物活性，只增加血液的粘滞度，发生高血粘度 综合征，而正常的免疫球蛋白水平降低。 按照异常增加的免疫球蛋白的性质，可将免疫球蛋白病分为多克隆免疫球蛋白病和单克 隆免疫球蛋白病。单克隆免疫球蛋白病又可分为良性和恶性，除原发外，也可继发于某些良 性或恶性疾病（表 30-2）。 表 30-2 单克隆免疫球蛋白病的分类 分类 疾病 原发性恶性单克隆免疫球蛋白病 多发性骨髓瘤 原发性巨球蛋白血症 孤立性浆细胞瘤 重链病 淀粉样变性 慢性淋巴细胞白血病
轻链病 恶性淋巴瘤 半分子病 篷发性单克隆免疫球蛋白病 丰淋巴系统肿瘤 单核细胞白血病 类风裎病 慢性类症 冷球蛋白直症 原发性巨球蛋白血柱性繁嫩 丘痰性粘蛋白沉积整 家族性牌性数血 免疫缺陷病 源发性良性单克隆免夜球蛋白病 一过性单克隆免疫球蛋白病 特续性单克降免疫球蛋白病 药物性单克隆免疫球蛋白病 第二节单克隆免疫球蛋白病的临味免疫学特任 (Clinical Inmnology Characteristic of Monoclonal Ismunoglobulinopathy) 正常免疫球蛋白由多株（克隆）浆细胞所产生，血清蛋白电冰时显示不均一的图形。单 克隆免疫球蛋白病时，单株浆细胞异常增殖，产生大量理化性质十分均一的免疫球蛋白蛋白， 称为单克隆蛋白 《onoclonal protein:P,M蛋白》，M蛋白多无免疫话性。所以又称副蛋白 (paraprotein),M蛋白可以是免疫球蛋白的任何一型，也可以是：或A轻佳中的任何一型。 游离于血清中的轻链可以从尿中挂出，称为本周蛋白(Bece-Jones protein).异常增高的 免疫球蛋自对于诊断免疫球蛋自病具有重要的临床意义。 多发性骨简榴 多发性骨随瘤(uultiple wyeloma)又称浆细胞骨特瘤(plasnocytona),为浆细胞异 常增生的恶性肿瘤。骨筒内有异常聚细胞（骨筒墙细胞》增殖，引起骨路破坏，伟有贫血、 骨功修损害和免疫功能障到。近年发病有增高趋势，发病年龄大多在0一0岁之间，男女 之比的为3：2。 多发性骨髓瘤是一种进行性疾病，预后不良。患者早期可无特殊雄状。仅表现为血沉增 快，血中检出《蛋白或不明原因蛋白尿。典型病人的临床表现和病理变化为：①骨骼破环。 骨随植细散增生、浸洞和破坏骨组织。透成骨德松和溶骨性病变。导致骨痛减不同部位的
轻链病 恶性淋巴瘤 半分子病 继发性单克隆免疫球蛋白病 非淋巴系统肿瘤 单核细胞白血病 类风湿病 慢性炎症 冷球蛋白血症 原发性巨球蛋白血症性紫癜 丘疹性粘蛋白沉积症 家族性脾性贫血 免疫缺陷病 原发性良性单克隆免疫球蛋白病 一过性单克隆免疫球蛋白病 持续性单克隆免疫球蛋白病 药物性单克隆免疫球蛋白病 第二节 单克隆免疫球蛋白病的临床免疫学特征 （Clinical Immunology Characteristic of Monoclonal Immunoglobulinopathy） 正常免疫球蛋白由多株（克隆）浆细胞所产生，血清蛋白电泳时显示不均一的图形。单 克隆免疫球蛋白病时，单株浆细胞异常增殖，产生大量理化性质十分均一的免疫球蛋白蛋白， 称为单克隆蛋白 （monoclonal protein，MP，M 蛋白），M 蛋白多无免疫活性，所以又称副蛋白 （paraprotein）。M 蛋白可以是免疫球蛋白的任何一型，也可以是κ或λ轻链中的任何一型。 游离于血清中的轻链可以从尿中排出，称为本周蛋白（Bence-Jones protein）。异常增高的 免疫球蛋白对于诊断免疫球蛋白病具有重要的临床意义。 一、 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤（multiple myeloma）又称浆细胞骨髓瘤（plasmocytoma），为浆细胞异 常增生的恶性肿瘤。骨髓内有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）增殖，引起骨骼破坏，伴有贫血、 肾功能损害和免疫功能障碍。近年发病有增高趋势，发病年龄大多在 50～60 岁之间，男女 之比约为 3：2。 多发性骨髓瘤是一种进行性疾病，预后不良。患者早期可无特殊症状，仅表现为血沉增 快，血中检出 M 蛋白或不明原因蛋白尿。典型病人的临床表现和病理变化为：①骨骼破坏。 骨髓瘤细胞增生、浸润和破坏骨组织，造成骨质疏松和溶骨性病变，导致骨痛或不同部位的
自爱性骨折：②贫血。恶性增殖的骨简密细胞代替了骨筒中的正常成分，引起贫血、粒细胞 和血小板减少：③高粘滞综合征，大量产生的V蛋白使血液粘度增加，引起血流缓慢，组织 淤血和缺氧：①骨功能损害，可直接沉积于骨小管中，适成肾小管上皮细胞淀粉样变性，发 生肾病综合征，严重时导致骨功能衰喝：⑤感染，正常多克隆免疫球蛋自减少及中性较细胞 减少，易发生细两性感染。其至败血柱：@醋外浸润，骨鞋瘤细胞随外浸润其他组织，可使 肝、牌、淋巴结肿大，浸润脊制可引起感觉运动功能障得甚至藏嘴等。感染和骨功能衰湖是 木病的重要死因。 根据血清中M蛋白的类别不同，可将浆细围骨髓檀分成不月类型，其中多为型的占 50%,其次为Ig型占25%，1gD型占1%，1gW型和1正型罕见.少数骨制瘤悲者由两个 克隆的案细胞同时恶变，可出现双M蛋白，如两个I类蛋白并存或IG与I域类W蛋白并 存，这种双M蛋白血症患者在临床上多表现为巨球蛋白血醒成淋巴瘤。部分惠者由于恶变的 案细胞合域功能不全，只合成与分2某类免技球蛋白分子的部分片段，如轻筑或重链，从而 表现为轻链病或重链病。不同类型多发性骨筒箱的发生率和临床特点有所不月（表03） 表30-3不同类型的多发性骨髓榴 类型 发生率(%) 本周蛋白尿阳性(%) 临床特点 IgG 50-60 50-70 典型症状 IgA 20-25 50-70 高粘综合征多见 IgD 1-2 90 骨精外病变多见，溶骨病变多见， 常有淀松样变 IgE 0.01 少见 非分混型 1-5 无 溶骨病变较少，神轻系饶损害 较多见 多发性骨随箱的特点可以概括为：①血中和尿中出现大量M蛋白：②血请中正常免疫球 蛋白含量明显降低：③滑筒中可见大量不成熟的浆细胞，这是本病的基本病理特狂：④原发 性溶骨损害或广泛性骨质魂松。 二、 原发性巨球蛋白血 单发性巨球蛋白血建(primary macroglobulinemia)又称aldenstrem巨球蛋白病， 是一种作有血清[山增如的B细胞增殖病，病因不明。本病与多发性骨随瘤不同，骨损害不 常见，肾脏视害亦较多发性骨随缩少见。惠者临床表现除体重减轻，乏力、就血和肝、廓、 淋巴结肿大，反复感染等一般醒状外，主要表现为1W过多所致的血液高粘滑综合征，如粘
自发性骨折；②贫血。恶性增殖的骨髓瘤细胞代替了骨髓中的正常成分，引起贫血、粒细胞 和血小板减少；③高粘滞综合征，大量产生的 M 蛋白使血液粘度增加，引起血流缓慢，组织 淤血和缺氧；④肾功能损害，可直接沉积于肾小管中，造成肾小管上皮细胞淀粉样变性，发 生肾病综合征，严重时导致肾功能衰竭；⑤感染，正常多克隆免疫球蛋白减少及中性粒细胞 减少，易发生细菌性感染，甚至败血症；⑥髓外浸润，骨髓瘤细胞髓外浸润其他组织，可使 肝、脾、淋巴结肿大，浸润脊髓可引起感觉运动功能障碍甚至截瘫等。感染和肾功能衰竭是 本病的重要死因。 根据血清中 M 蛋白的类别不同，可将浆细胞骨髓瘤分成不同类型，其中多为 IgG 型约占 50％，其次为 IgA 型占 25％，IgD 型占 1％，IgM 型和 IgE 型罕见。少数骨髓瘤患者由两个 克隆的浆细胞同时恶变，可出现双 M 蛋白，如两个 IgM 类蛋白并存或 IgG 与 IgM 类 M 蛋白并 存，这种双 M 蛋白血症患者在临床上多表现为巨球蛋白血症或淋巴瘤。部分患者由于恶变的 浆细胞合成功能不全，只合成与分泌某类免疫球蛋白分子的部分片段，如轻链或重链，从而 表现为轻链病或重链病。不同类型多发性骨髓瘤的发生率和临床特点有所不同（表 30-3） 表 30-3 不同类型的多发性骨髓瘤 类型 发生率（％） 本周蛋白尿阳性（％） 临床特点 IgG 50～60 50－70 典型症状 IgA 20～25 50－70 高粘综合征多见 IgD 1～2 90 骨髓外病变多见，溶骨病变多见， 常有淀粉样变 IgE 0.01 少见 非分泌型 1～5 无 溶骨病变较少，神经系统损害 较多见 多发性骨髓瘤的特点可以概括为：①血中和尿中出现大量 M 蛋白；②血清中正常免疫球 蛋白含量明显降低；③骨髓中可见大量不成熟的浆细胞，这是本病的基本病理特征；④原发 性溶骨损害或广泛性骨质疏松。 二、 原发性巨球蛋白血症 原发性巨球蛋白血症（primary macroglobulinemia）又称 Waldenstrem 巨球蛋白病， 是一种伴有血清 IgM 增加的 B 细胞增殖病，病因不明。本病与多发性骨髓瘤不同，骨损害不 常见，肾脏损害亦较多发性骨髓瘤少见。患者临床表现除体重减轻、乏力、贫血和肝、脾、 淋巴结肿大、反复感染等一般症状外，主要表现为 IgM 过多所致的血液高粘滞综合征，如粘
膜出血、视力减退。以及一些神经症状，如头痛，弦晕、婚隔，全身抽搐甚至昏送。由于血 液粘滑度增加，血浆容积增加，可导致静愁扩张，老年患者可出现心力衰渴。由于有些【山 分子具有冷球蛋白的特征，患者可件有雷诺现象：还有约40%的患者可出现本周蛋白尿。 骨随中B淋巴细雅增生显多态性，有含】gM的菜细监和浆细胞样淋巴细鞋。还有多量 SIg的淋巴细胞。血液中增多的1山主要为19S五素体，也有更大的聚合物可达27S至 315,少数患者也有为75单体的。直清1山含量一般均超过3g/八，占血清总蛋白的30%以 上。患者血清有时呈胶冻状，不易分离出血清，为实验室检查带来困难。 三、重链病 由于浆细胞爱生突变和异常增殖，合成免疫球蛋自的功能发生障得，只产生免技球蛋自 的重链域有缺陷的重链，不能与轻鞋装配成完整的免疫球蛋白分子，导政血清中和尿中出现 大量游离的无免疫功能的重链，称为重链病(heavy chain diseases)。根据重链类里的不 同可透行免疫分型，常见的有Y、a、:三型。 1.重链瑞多发于0岁以上男性，主要表现为发热、贫血、淋巴结、肝、牌肿大， 反复感染，类制淋巴瘤。其主要免疫学特征为！直和尿中出现Y类游离重链，多为Y1和Y 2,但无本周蛋白，外周血中可见常淋巴细围或家细胞：正常免疫球蛋自水平降低。对细 菌性扰原很少产生抗体。 2.▣重鼓病可分为肠型和韩型。以肠型多见，表现为腹痛、慢性服驾、吸收不良、 体重明显减轻，低钙血雄，肠系膜淋巴结肿大。但一般不累及肝牌和浅表淋巴结。小肠活检 有浆细胞、淋巴细胞和网凯细胞浸润。随疾刺进展，浆细胞变得更不成然并扩展到国有层， 韩型较少见，表现为肺部病变与听吸困难，并可见城隔淋巴结肿大。@重链病的主要免疫学 特征是血清和尿中出现低浓度的：类游离重链，以©，亚类重鲑多见，。但无本周蛋白。空肠 液标本中亦可检出a链，血清蛋白电涨分析，于B和▣区之间出现明显增大的较宽的蛋白带， 3.“重链病多见于慢性淋巴细胞白血病的病人。格床表现主要为肝碑肿大，但周围 淋巴结肿大不常见，有的可见骨解损害和淀粉样变性。主要免疫学特狂是骨筒中出现空泡素 细成者淋巴细围，血清中出现含量较低的μ类游离重链，尿中可有本周蛋白。 多发性骨随榴、原发性巨球蛋白血整和重链病的病理特点和临床表现有许多相似之处， 三种疾剩的鉴别要点见表304。 表30-4三种单克摩免疫球蛋白树的鉴别要点
膜出血、视力减退，以及一些神经症状，如头痛、眩晕、嗜睡、全身抽搐甚至昏迷，由于血 液粘滞度增加、血浆容积增加，可导致静脉扩张，老年患者可出现心力衰竭。由于有些 IgM 分子具有冷球蛋白的特征，患者可伴有雷诺现象；还有约 40％的患者可出现本周蛋白尿。 骨髓中 B 淋巴细胞增生呈多态性，有含 IgM 的浆细胞和浆细胞样淋巴细胞，还有多量 SmIgM＋的淋巴细胞。血液中增多的 IgM 主要为 19S 五聚体，也有更大的聚合物可达 27S 至 31S，少数患者也有为 7S 单体的。血清 IgM 含量一般均超过 3g/L，占血清总蛋白的 30％以 上。患者血清有时呈胶冻状，不易分离出血清，为实验室检查带来困难。 三、 重链病 由于浆细胞发生突变和异常增殖，合成免疫球蛋白的功能发生障碍，只产生免疫球蛋白 的重链或有缺陷的重链，不能与轻链装配成完整的免疫球蛋白分子，导致血清中和尿中出现 大量游离的无免疫功能的重链，称为重链病（heavy chain diseases）。根据重链类型的不 同可进行免疫分型，常见的有γ、α、μ三型。 1． 重链病 多发于 40 岁以上男性，主要表现为发热、贫血、淋巴结、肝、脾肿大， 反复感染，类似淋巴瘤。其主要免疫学特征为：血和尿中出现γ类游离重链，多为γl 和γ 2，但无本周蛋白，外周血中可见异常淋巴细胞或浆细胞；正常免疫球蛋白水平降低，对细 菌性抗原很少产生抗体。 2． α重链病 可分为肠型和肺型。以肠型多见，表现为腹痛、慢性腹泻、吸收不良、 体重明显减轻，低钙血症，肠系膜淋巴结肿大，但一般不累及肝脾和浅表淋巴结。小肠活检 有浆细胞、淋巴细胞和网织细胞浸润。随疾病进展，浆细胞变得更不成熟并扩展到固有层。 肺型较少见，表现为肺部病变与呼吸困难，并可见纵膈淋巴结肿大。α重链病的主要免疫学 特征是血清和尿中出现低浓度的α类游离重链，以α1 亚类重链多见，但无本周蛋白。空肠 液标本中亦可检出α链。血清蛋白电泳分析，于β和α区之间出现明显增大的较宽的蛋白带。 3． μ重链病 多见于慢性淋巴细胞白血病的病人。临床表现主要为肝脾肿大，但周围 淋巴结肿大不常见，有的可见骨骼损害和淀粉样变性。主要免疫学特征是骨髓中出现空泡浆 细胞或者淋巴细胞，血清中出现含量较低的μ类游离重链，尿中可有本周蛋白。 多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症和重链病的病理特点和临床表现有许多相似之处， 三种疾病的鉴别要点见表 30-4。 表 30-4 三种单克隆免疫球蛋白病的鉴别要点
疾病 多发性骨随瘤 单发性巨球蛋白血整 重链 病 溶骨性政变 多见 少见 不 见 淋巴结肿大 少见 多见 多 见 肝群肿大 少见 多见 多 见 肾功能障圆 ++ + - 红细胞沉降率 中度增加 高度增加 正 轻度抛加 视力障阴 血清蛋白总量 增加 增加 正 常 尿蛋白 本周蛋自十+ 本同蛋自十 链 M蛋白 1G或1M为主，其他少见 I Y链 肿宿细鞋 浆细胞 淋巴细胞 浆 细胞 四， 良性单克隆免疫球蛋白病 良性单克隆免疫球蛋白病(benign monoclonal garmopathy)系指正常人血请中出现M 蛋白，但不体有装细胞透性增殖的疾病。本病一般无症状，可发生于的0岁以上(5%)或 70岁以上(8%)的正常人群中，这些病人只有很少数最终（有长达24年者）出现多发性 骨醋墙。本病血清M蛋白水平一般不太高，不超过0g/1。不景进行性增加：血中抗体 水平及活性正常：血中及尿中没有游离的轻链及重链。临床上不作淋巴样细胞恶性增生的症 状，不出现骨损害、贫血等，骨情中案细胞数不超过骨链饵胞总数的10%，且形态正常。 因少数患者有可能转变为恶性单克隆免疫球蛋白病，应该对他们进行追踪观察。如血及尿中 出现多量本周蛋白，则很可能是一个危险的信号。良性和恶性单克隆免疫球蛋白病的鉴别见 表30-5， 表305恶性与良性单克隆免疫球蛋白病的鉴别诊断 恶性单克隆免疫球蛋白病 良性单克隆免疫球 蛋白病本 建状 骨随瘤成淋巴箱的雄状 无症状碱原有基础疾病的
疾病 多发性骨髓瘤 原发性巨球蛋白血症 重链 病 溶骨性改变 多见 少见 不 见 淋巴结肿大 少见 多见 多 见 肝脾肿大 少见 多见 多 见 肾功能障碍 ＋ ＋ ＋ － 红细胞沉降率 中度增加 高度增加 正常或 轻度增加 视 力 障 碍 ＋ ＋ ＋ － 血清蛋白总量 增加 增加 正 常 尿蛋白 本周蛋白＋＋ 本周蛋白＋ H 链 M 蛋白 IgG 或 IgA 为主，其他少见 IgM α或 μ或 γ链 肿瘤细胞 浆细胞 淋巴细胞 浆 细胞 四、 良性单克隆免疫球蛋白病 良性单克隆免疫球蛋白病（benign monoclonal gammopathy）系指正常人血清中出现 M 蛋白，但不伴有浆细胞恶性增殖的疾病。本病一般无症状，可发生于的 50 岁以上（5％）或 70 岁以上（8％）的正常人群中，这些病人只有很少数最终（有长达 24 年者）出现多发性 骨髓瘤。本病血清 M 蛋白水平一般不太高，不超过 20mg／ml，不呈进行性增加；血中抗体 水平及活性正常；血中及尿中没有游离的轻链及重链。临床上不伴淋巴样细胞恶性增生的症 状，不出现骨损害、贫血等。骨髓中浆细胞数不超过骨髓细胞总数的 10％，且形态正常。 因少数患者有可能转变为恶性单克隆免疫球蛋白病，应该对他们进行追踪观察。如血及尿中 出现多量本周蛋白，则很可能是一个危险的信号。良性和恶性单克隆免疫球蛋白病的鉴别见 表 30-5。 表 30-5 恶性与良性单克隆免疫球蛋白病的鉴别诊断 恶性单克隆免疫球蛋白病 良性单克隆免疫球 蛋白病* 症状 骨髓瘤或淋巴瘤的症状 无症状或原有基础疾病的
建状 贫血 儿乎都出现 一般无，但可因其地疾病而 伴发 骨损害 浮骨性损害很普者 除转移性骨疾病外不常 见 骨：像 聚细胞>10%，形药正常或异常 浆细胞<10%，形态一粒 正常 M蛋自 常高于20g/儿1，随璃情而增高 低于20z/1,保持稳 定 正常1z 降低 增高或正常 游离轻链 常出现在血清和尿中 一般星阴性 包括原发性和雅发性 五、其他免疫球蛋白病 (一)冷球蛋白血理 许多血清蛋白具有遇冷星可逆性沉淀、凝胶或结品的特性，如冷纤裤蛋白原、C反应蛋 白与白蛋白的复合物和肝素沉淀蛋白等。冷球蛋白(cryoglobulin)是指温度低于30℃时 号自发形成沉淀、加温后又可溶解的免疫球蛋白。当血中含有冷球蛋白时称为冷球蛋白血症 (cryoglobulinenia),常继发于某线原发性疾病，例如感染、自身免疫柄和某些免疫增雅 病等的病理过程中。 冷球蛋白血建可分为三型：①单克隆型〔【型)，约占总数的5%，其冷球蛋白为一个 克隆的免疫球蛋白，主要是1W类，偶有1G,竿有1或木周蛋白。多见于多发性骨随瘤， 原发性巨球蛋白直症暖慢性淋巴性白直病，实质上是一种特殊类型的M蛋白直症。②混合单 克降重（Ⅱ型），的占总数的25%，其冷球蛋白主要是1山（类风深因子），偶有1gG或1gA, 是具有抗自身IgG活性的单克隆免疫球蛋白，常与自身IG℃段上的抗原决定族相结合， 呈I州-IG复合物状态，多见于类风湿性关节夷、干燥综合征，淋巴增殖疾病和慢性感染等。 ③混合多克隆型（川型），的占总数的50%，其冷球蛋白为多类型、多克降的免疫球蛋白混 合物，例如I-【G成1g-G-IgA等。伴发疾病的范围较广，例如系统性红斑灵德、类风 翟性关节炎，干燥综合征、，传染性单核细胞增多症，巨细围病毒感染、病毒性肝炎、链球西 感染后骨炎与心内膜烫、麻风、黑热病等。 冷球蛋白血建的临床表现多变，除原发疾病的临床表现外，部分病例(50%的【型和 15%的Ⅱ型和型惠者)可无柱状，其他塘者可有因为冷球蛋自遇冷沉淀所引起的高血粘度、 红细胞凝集、血栓形成等病理现象，包括雷诺现象（寒冷性肢璃紫细）、皮状损害《繁装
症状 贫血 几乎都出现 一般无，但可因其他疾病而 伴发 骨损害 溶骨性损害很普遍 除转移性骨疾病外不常 见 骨髓像 浆细胞＞10％，形态正常或异常 浆细胞＜10％，形态一般 正常 M 蛋白 常高于 20g/Ll，随病情而增高 低于 20g/L，保持稳 定 正常 Ig 降低 增高或正常 游离轻链 常出现在血清和尿中 一般呈阴性 *包括原发性和继发性 五、其他免疫球蛋白病 （一） 冷球蛋白血症 许多血清蛋白具有遇冷呈可逆性沉淀、凝胶或结晶的特性，如冷纤维蛋白原、C 反应蛋 白与白蛋白的复合物和肝素沉淀蛋白等。冷球蛋白（cryoglobulin）是指温度低于 30℃时 易自发形成沉淀、加温后又可溶解的免疫球蛋白。当血中含有冷球蛋白时称为冷球蛋白血症 （cryoglobulinemia），常继发于某些原发性疾病，例如感染、自身免疫病和某些免疫增殖 病等的病理过程中。 冷球蛋白血症可分为三型：①单克隆型（Ⅰ型），约占总数的 25％，其冷球蛋白为一个 克隆的免疫球蛋白，主要是 IgM 类，偶有 IgG，罕有 IgA 或本周蛋白。多见于多发性骨髓瘤、 原发性巨球蛋白血症或慢性淋巴性白血病，实质上是一种特殊类型的 M 蛋白血症。②混合单 克隆型（Ⅱ型），约占总数的 25％，其冷球蛋白主要是 IgM（类风湿因子），偶有 IgG 或 IgA， 是具有抗自身 IgG 活性的单克隆免疫球蛋白，常与自身 IgG Fc 段上的抗原决定簇相结合， 呈 IgM-IgG 复合物状态。多见于类风湿性关节炎、干燥综合征、淋巴增殖疾病和慢性感染等。 ③混合多克隆型（Ⅲ型），约占总数的 50％，其冷球蛋白为多类型、多克隆的免疫球蛋白混 合物，例如 IgM-IgG 或 IgM-IgG-IgA 等。伴发疾病的范围较广，例如系统性红斑狼疮、类风 湿性关节炎、干燥综合征、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、病毒性肝炎、链球菌 感染后肾炎与心内膜炎、麻风、黑热病等。 冷球蛋白血症的临床表现多变，除原发疾病的临床表现外，部分病例（50％的Ⅰ型和 15％的Ⅱ型和Ⅲ型患者）可无症状，其他患者可有因为冷球蛋白遇冷沉淀所引起的高血粘度、 红细胞凝集、血栓形成等病理现象，包括雷诺现象（寒冷性肢端紫绀）、皮肤损害（紫癜
坏死，被病)、寒冷性尊麻德，关节痛、感爱麻木等，以及深血管受累所涉及的骨、酵、肝 和脾等卷官损害。 (二》淀看样变性 淀粉样变性(a雪1o1os1s)是组织器官中有淀粉样纤维沉积的一种病理现象，比较少 见，常可累及小动脉、骨小球，肝、睐和肾上腺等不同组织和器官。本病多伴发其他免疫增 殖病，慢性感染或白身免疫病等，所有病例血液中都可出现《蛋白，但不能作为本病的修断 依据，临味上怀疑为淀粉样变性塘者，其确诊仍需要依赖恰当的组织活检。 淀粉样变性的发病机制尚未完全明了，但一般认为主要是由于合成免疫球蛋白轻链的速 传基因发生突变或免疫球蛋白降解，形成的轻链成轻链片段与其他类型的淀粉样纤维一起弥 散出血管，与其他物质共月沉积于组织中，导数淀粉样变性。 通过氨基酸序列分析发现淀粉样纤推有三种类型：①米自免疫球蛋白轻链（特别是可变 区)的淀粉样纤维，可分为：和入型，其中A型比x型更易形成淀粉样纤维。此型常见于原 发性淀粉样燮性和骨髓榴病人。②与轻链无美，而是由一种与各型免麦球置白不同的核称为 淀静样蛋白A(a町1oidA)所组成的淀粉样纤谁。淀粉样蛋白A分子量约为8KD(76个氨 基酸)，有人认为，该蛋白可能是由于案细胞产生的免疫球蛋白经过吞噬细鞋溶酶体酶的蛋 白水解作用而转变成的。气裂见于摆发性淀粉样变性病人。③主要由正常和异常前白蛋白复 合物，其次由B:微球蛋白组成的淀粉样纤维，常见于家族性淀粉样变性。 第三节单克隆免变球蛋白病的检验 (Monoclooal Inrunoglobulinopathy Medical Exanination) 单克屋免疫球蛋白病的实验室诊断主要依靠血液学和免疫学方法，其检测手爱较多，一 般应呆用两件以上的检测方法互相印证。当临床上考虑为多发性骨制宿、巨球蛋白血症或其 它浆细胞恶变疾病时，一般先以血清蛋白区带电冰，免疫缘蛋白定量检测成保本一周蛋白定 性作为初筛实验。如果发现有异常球蛋白区带，继而进行免疫电泳或免疫固定电泳、免疫球 蛋白亚型定量和血清及尿中轻链定量及比值计算等检测做进一步定量分析和免疫球蛋白分 类鉴定：备床诊斯时还要结合相关实验室魔料，如骨随检查、影像学及病理学检查等资料才 能对疾病作出正确的诊断。注意作追踪观察。以助病情、疗效的了解和顶后的推断。 一，血清蛋白区带电冰
坏死、溃疡）、寒冷性荨麻疹、关节痛、感觉麻木等，以及深血管受累所涉及的肾、脑、肝 和脾等器官损害。 （二）淀粉样变性 淀粉样变性（amy1oidosis）是组织器官中有淀粉样纤维沉积的一种病理现象，比较少 见，常可累及小动脉、肾小球、肝、脾和肾上腺等不同组织和器官。本病多伴发其他免疫增 殖病、慢性感染或自身免疫病等，所有病例血液中都可出现 M 蛋白，但不能作为本病的诊断 依据，临床上怀疑为淀粉样变性患者，其确诊仍需要依赖恰当的组织活检。 淀粉样变性的发病机制尚未完全明了，但一般认为主要是由于合成免疫球蛋白轻链的遗 传基因发生突变或免疫球蛋白降解，形成的轻链或轻链片段与其他类型的淀粉样纤维一起弥 散出血管，与其他物质共同沉积于组织中，导致淀粉样变性。 通过氨基酸序列分析发现淀粉样纤维有三种类型：①来自免疫球蛋白轻链（特别是可变 区）的淀粉样纤维，可分为κ和λ型，其中λ型比κ型更易形成淀粉样纤维。此型常见于原 发性淀粉样变性和骨髓瘤病人。②与轻链无关，而是由一种与各型免疫球蛋白不同的被称为 淀粉样蛋白 A（amyloid A）所组成的淀粉样纤维。淀粉样蛋白 A 分子量约为 8KD（76 个氨 基酸），有人认为，该蛋白可能是由于浆细胞产生的免疫球蛋白经过吞噬细胞溶酶体酶的蛋 白水解作用而转变成的。此型见于继发性淀粉样变性病人。③主要由正常和异常前白蛋白复 合物，其次由β2 微球蛋白组成的淀粉样纤维，常见于家族性淀粉样变性。 第三节 单克隆免疫球蛋白病的检验 （Monoclonal Immunoglobulinopathy Medical Examination） 单克隆免疫球蛋白病的实验室诊断主要依靠血液学和免疫学方法，其检测手段较多，一 般应采用两种以上的检测方法互相印证。当临床上考虑为多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症或其 它浆细胞恶变疾病时，一般先以血清蛋白区带电泳、免疫球蛋白定量检测或尿本－周蛋白定 性作为初筛实验。如果发现有异常球蛋白区带，继而进行免疫电泳或免疫固定电泳、免疫球 蛋白亚型定量和血清及尿中轻链定量及比值计算等检测做进一步定量分析和免疫球蛋白分 类鉴定。临床诊断时还要结合相关实验室资料，如骨髓检查、影像学及病理学检查等资料才 能对疾病作出正确的诊断。注意作追踪观察，以助病情、疗效的了解和预后的推断。 一、血清蛋白区带电泳
蛋白质根据其分子量及所带电荷的不同，在电场作用下袜动的速度和方向也不同。根据 形成的不问区带并与正常的电冰图语进行比较分析，可了解特测样本（血清、城等）中的各 种蛋白质的组分。将这些区带电袜图罐扫描，还可计算出各种蛋白的含量和百分比： 血清区修电冰是测定M蛋白的一种定性实验，常采用乙酸纤推素厦电冰，正常人血清电 冰可分为白蛋白、4：a:B:,B:和Y球蛋白儿个区带，Y区带较宽且流，扫描图显示 一（楼蛋白峰，单克隆免疫球蛋白增高时常在Y区（有时在和B区）呈现浓密张窄的蛋白 区带，即M区带，经扫描显示为一高尖的蛋白峰（高：宽>2：1）：M区带的电球位置可大 致反应出免疫球蛋白的类型。多克隆免疫球蛋白增高时《如自身免疫性疾病、慢性感染、肝 病等)，丫区带宽而浓密，扫描图上显示一宽大蛋白峰（图01）。有些轻链病、重链病的“ 蛋白峰并不明显，而溶血标本，陈旧标本和富含类风湿因子的血清标本有时却可出现类拟M 蛋白峰的电泳区带，遇到这些可疑情况时，应进一步做免疫电泳等分析加以区别 团30-】血清蛋白区带电林及扫描图晴示意图 二。免夜电泳 免疫电淋是将琅脂糖电淋和免疫双向扩收相结合的一项技术，血清标本先行区带电淋分 成区带。继而用各种特异性抗血清进行免疫扩酸，观察血清的电冰迁移位置与抗原特异性。 阳性样本的M蛋白将在适当的部位形成异常沉淀弧，根据抗血清的种类，电泳位置及沉淀弧 的形状可以对M蛋自的免技球蛋自类型和其轻歧型加以鉴定。 正常人血清免疫电泳时出现的沉淀线是平滑均匀的氧形，而。蛋白所形成的沉淀线或沉 淀弧较宽，这是由于某一克隆的g大量增殖面其他的g分子产生减少所致。当电泳时，这 些均一的1黑分子电冰速度相月，因而在局部形成抗原过剩。在免疫扩散后，形成一个过量 区，星现凸出的弓形或船形。不同的病种出现不月的电冰图形。图302为【41型骨随榴 的免疫电泳图。 图30-21AA型背镜榴免疫电冰图游示意图 进行免疫电袜时，尤其需注意抗原与抗体之间的此例，否则因抗原浓度过高。沉淀氢带 偏近抗体槽，以改响分析。可通过透择高效价抗血清、稀棒抗原、或多次应用抗血清加以 避免，有时某些M蛋白（如I动成【域）的四领结构会阻碍经链抗源决定簇与其相应抗直清
蛋白质根据其分子量及所带电荷的不同，在电场作用下泳动的速度和方向也不同。根据 形成的不同区带并与正常的电泳图谱进行比较分析，可了解待测样本（血清、尿等）中的各 种蛋白质的组分。将这些区带电泳图谱扫描，还可计算出各种蛋白的含量和百分比。 血清区带电泳是测定 M 蛋白的一种定性实验，常采用乙酸纤维素膜电泳。正常人血清电 泳可分为白蛋白、α1、α2、β1、β2 和γ球蛋白几个区带，γ区带较宽且淡，扫描图显示 一低矮蛋白峰。单克隆免疫球蛋白增高时常在γ区（有时在α和β区）呈现浓密狭窄的蛋白 区带，即 M 区带，经扫描显示为一高尖的蛋白峰（高：宽＞2：1）。M 区带的电泳位置可大 致反应出免疫球蛋白的类型。多克隆免疫球蛋白增高时（如自身免疫性疾病、慢性感染、肝 病等），γ区带宽而浓密，扫描图上显示一宽大蛋白峰（图 30-1）。有些轻链病、重链病的 M 蛋白峰并不明显，而溶血标本、陈旧标本和富含类风湿因子的血清标本有时却可出现类似 M 蛋白峰的电泳区带，遇到这些可疑情况时，应进一步做免疫电泳等分析加以区别。 图 30-1 血清蛋白区带电泳及扫描图谱示意图 二、免疫电泳 免疫电泳是将琼脂糖电泳和免疫双向扩散相结合的一项技术。血清标本先行区带电泳分 成区带，继而用各种特异性抗血清进行免疫扩散，观察血清的电泳迁移位置与抗原特异性。 阳性样本的 M 蛋白将在适当的部位形成异常沉淀弧，根据抗血清的种类、电泳位置及沉淀弧 的形状可以对 M 蛋白的免疫球蛋白类型和其轻链型加以鉴定。 正常人血清免疫电泳时出现的沉淀线是平滑均匀的弧形，而 M 蛋白所形成的沉淀线或沉 淀弧较宽，这是由于某一克隆的 Ig 大量增殖而其他的 Ig 分子产生减少所致。当电泳时，这 些均一的 Ig 分子电泳速度相同，因而在局部形成抗原过剩，在免疫扩散后，形成一个过量 区，呈现凸出的弓形或船形。不同的病种出现不同的电泳图形。图 30-2 为 IgA λ型骨髓瘤 的免疫电泳图。 图 30-2 IgAλ型骨髓瘤免疫电泳图谱示意图 进行免疫电泳时，尤其需注意抗原与抗体之间的比例，否则因抗原浓度过高，沉淀弧带 偏近抗体槽，以致影响分析。可通过选择高效价抗血清、稀释抗原、或多次应用抗血清加以 避免。有时某些 M 蛋白（如 IgA 或 IgM）的四级结构会阻碍轻链抗原决定簇与其相应抗血清
结合，因而误诊为重鼓病。这时需在血清标本中加人2-流基乙醇(1041/1血清)作还原 处理后再作试验，否则轻结不能校出。将血请与尿液标本一同进行免疫电读分析，可以观黎 到血清中同时存在的M蛋白和轻链以及尿中存在的本周蛋白（图303）。作瓣离轻链分析时， 由于轻鼓分子量小，扩散速度快，应每隔10m观察一次结果，并注意标本浓度不宜过高， 否则难以获得清意结果。 图0-？G型什简菌伴⅓型本周蛋白尿免夜电冰图陆示意图 免疫电泳分析是一项经典的定性实验，但由于影响沉淀线形态的因素较多，扩散时所需 抗血清量较大。结果列斯需有丰富的实验室经验，现已逐新被免疫圆定电冰替代， 三、免疫固定电泳 免疫固定电沫是血清区带电读与免疫沉淀反应结合的一项定性实验。血清行区带电袜 后，分别在电泳条上加入不同类型的单克隆抗体，相应的抗原将与抗体在某一区带形成抗原 抗体复合物，经漂洗和染色可清晰地显示出抗原抗体反应蒂（图304）。与免疫电泳相比免 疫固定电泳具有更高的灵敏性，特别是在免疫电泳结果似是面非时，该技术有着明显的优越 性。M蛋白在免夜固定电冰中显示失窄而界限分明的区带，而多克隆增生或正常血清Y球蛋 白显示为宽、你散面深染的区带。 图30免疫州定电冰图带不意图 四、血清免疫球蛋白定量 免夜球蛋白的定量检测，既有助于免疫球蛋白病的确定豫断，又是判新病情程度，观察 治疗效果和预后的带标。定量测定的方法有单向免疫扩散法与免授浊度法，前者较为简便， 后者准确迅速，是目前广泛采用的方法。5性单克隆免疫球蛋白病常呈现某一类免技球蛋白 的显著增高，而正常的免疫球蛋白，包括与M蛋白同类的免疫球蛋白的含量则显著降低。在 良性免疫球蛋白病的血清标本中，M蛋白的升高幅度一般不象恶性免疫球蛋白病那么高。M 蛋白以外的免疫球蛋白含量一般仍在正常范围之内，多克隆免疫球蛋白病患者的血清中常有
结合，因而误诊为重链病。这时需在血清标本中加人 2-巯基乙醇（10μl／ml 血清）作还原 处理后再作试验，否则轻链不能检出。将血清与尿液标本一同进行免疫电泳分析，可以观察 到血清中同时存在的 M 蛋白和轻链以及尿中存在的本周蛋白（图 30-3）。作游离轻链分析时， 由于轻链分子量小，扩散速度快，应每隔 10min 观察一次结果，并注意标本浓度不宜过高， 否则难以获得满意结果。 图 30-3 IgGκ型骨髓瘤伴κ型本周蛋白尿免疫电泳图谱示意图 免疫电泳分析是一项经典的定性实验，但由于影响沉淀线形态的因素较多，扩散时所需 抗血清量较大，结果判断需有丰富的实验室经验，现已逐渐被免疫固定电泳替代。 三、免疫固定电泳 免疫固定电泳是血清区带电泳与免疫沉淀反应结合的一项定性实验。血清行区带电泳 后，分别在电泳条上加入不同类型的单克隆抗体，相应的抗原将与抗体在某一区带形成抗原 抗体复合物，经漂洗和染色可清晰地显示出抗原抗体反应带（图 30-4）。与免疫电泳相比免 疫固定电泳具有更高的灵敏性，特别是在免疫电泳结果似是而非时，该技术有着明显的优越 性。M 蛋白在免疫固定电泳中显示狭窄而界限分明的区带，而多克隆增生或正常血清γ球蛋 白显示为宽、弥散而深染的区带。 图 30-4 免疫固定电泳图谱示意图 四、血清免疫球蛋白定量 免疫球蛋白的定量检测，既有助于免疫球蛋白病的确定诊断，又是判断病情程度，观察 治疗效果和预后的指标。定量测定的方法有单向免疫扩散法与免疫浊度法，前者较为简便， 后者准确迅速，是目前广泛采用的方法。恶性单克隆免疫球蛋白病常呈现某一类免疫球蛋白 的显著增高，而正常的免疫球蛋白，包括与 M 蛋白同类的免疫球蛋白的含量则显著降低。在 良性免疫球蛋白病的血清标本中，M 蛋白的升高幅度一般不象恶性免疫球蛋白病那么高， M 蛋白以外的免疫球蛋白含量一般仍在正常范围之内。多克隆免疫球蛋白病患者的血清中常有