第十一章免支耐受 (Immunologie tolerance) 学习要点1，免夜耐受的颜念，特点及其生物学作用 2.免夜附受形成的重要机制 第一节概述 一、基本概念 免夜耐受是指免疫活性细鞋接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态( state of specific uresponsiveness)。它是免夜应答的一种重要类型。同幸特异性的免 疫抑制不问。 免夜耐受既可天然获得，亦可人工诱导。前者称天然耐受(natura】tolerance),后者 称获得耐受(acquired tolerance)。外来的或白身的抗原均可诱导免疫耐受，这些抗原移 附受原(tolerangen).针对自身抗原呈现的免疫耐受称自身附受(self tolerance》. 二，免疫耐受形成的条件 免疫耐受的形成主要受抗原因素和机体免授状方两方面的影响。 (一)抗原因素 耐受原是一个功能性定义，有许多因素可影响某抗原使之成为免疫冢或耐受原。例如牛 或人的丙种球蛋白(BG、WG)星大分子聚合状态时具免疫原性，而分子较小的非聚合单体 则是良好的耐受原，给动物注射这种附受原后，对以后再注入的聚合丙种球蛋白表现为无应 答。一般来说，分子量小的抗原其免疫原性差。而致耐受能力强。并随分子量大小而遥减或 递增。 此外，可溶性抗原常为致耐原，而颗粒性抗原则易于明起正相免疫应答。易被吞增细胞 迅速摄取的抗原常诱发免疫应答，而缓慢域不易棱谷噬细胞摄取的抗单则多为政耐单。抗原 表位密度高，即抗原分子表面具有许多相同重复的抗原决定截者，其致附原强。 一服情况下，抗源剂量越大所诱导的耐受越完全和持久。足以诱导耐受的抗单剂量随抗 原种类，动物的种属，品系及年龄、且参与效应细散类型等的不同而有所差异。小剂量抗原 引起T细胞附受，而大剂量抗原则明起T细胞和B细胞都耐受。 致耐受所需抗原量与个体的年龄有关，也与抗原的类别有关，即强免夜源性抗原大量注 入时能引起耐受，再雅续注入少量抗原，可延长耐受性：丰聚合性抗原初次注入少量即诱导
第十一章 免疫耐受 （Immunologic tolerance） 学习要点 1. 免疫耐受的概念，特点及其生物学作用 2. 免疫耐受形成的重要机制 第一节 概述 一、基本概念 免疫耐受是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态（a state of specific unresponsiveness）。它是免疫应答的一种重要类型，同非特异性的免 疫抑制不同。 免疫耐受既可天然获得，亦可人工诱导。前者称天然耐受（natural tolerance），后者 称获得耐受（acquired tolerance）。外来的或自身的抗原均可诱导免疫耐受，这些抗原称 耐受原（tolerangen）。针对自身抗原呈现的免疫耐受称自身耐受（self tolerance）。 二、免疫耐受形成的条件 免疫耐受的形成主要受抗原因素和机体免疫状态两方面的影响。 (一)抗原因素 耐受原是一个功能性定义，有许多因素可影响某抗原使之成为免疫原或耐受原。例如牛 或人的丙种球蛋白（BGG、HGG）呈大分子聚合状态时具免疫原性，而分子较小的非聚合单体 则是良好的耐受原。给动物注射这种耐受原后，对以后再注入的聚合丙种球蛋白表现为无应 答。一般来说，分子量小的抗原其免疫原性差，而致耐受能力强，并随分子量大小而递减或 递增。 此外，可溶性抗原常为致耐原，而颗粒性抗原则易于引起正相免疫应答。易被吞噬细胞 迅速摄取的抗原常诱发免疫应答，而缓慢或不易被吞噬细胞摄取的抗原则多为致耐原。抗原 表位密度高，即抗原分子表面具有许多相同重复的抗原决定簇者，其致耐原强。 一般情况下，抗原剂量越大所诱导的耐受越完全和持久。足以诱导耐受的抗原剂量随抗 原种类、动物的种属、品系及年龄、且参与效应细胞类型等的不同而有所差异。小剂量抗原 引起 T 细胞耐受，而大剂量抗原则引起 T 细胞和 B 细胞都耐受。 致耐受所需抗原量与个体的年龄有关，也与抗原的类别有关。即强免疫原性抗原大量注 入时能引起耐受，再继续注入少量抗原，可延长耐受性；非聚合性抗原初次注入少量即诱导
出耐受性，继铁注入大量抗单使耐受性增强：购腺幸依钱抗原高剂量易玫耐受，胸藤依赖抗 原用高、低刑量均可引起射受。 从注射途径对其影响看，抗原经静脉注射最易诱导耐受性，腹腔注射次之，皮下及肌肉 注射最难，有些半抗源经皮内注射能诱导抗体产生及迟发型变态反应，目通过口服侧发生耐 受性。 (二》机体因素 年龄与耐受易够程度密切相关，胚胎期与新生期的免疫系统接触抗原后，极易导致终生 或长期的附受性。这主要与免疫系统发育未成熟有关。体外实验证明未成熟免疫细胞核触某 特定抗原后，待其成熟再次接触该抗眼时产生特异性的无应答，而对其他无关抗原反应正常， 成熟的免疫细胞一般不易诱发受。 另外，边传因素也很重要。小鼠免疫附受诱导及隆持的希易程度随品系不问面异。自身 免疫病好发鼠（邓×NZ酒）F1品系难于诱导附受，所诱导出的耐受性裤持时间短。所有自 发产生类椒人类系统性红斑最疮《S风E)品系小鼠不易用半抗原或非聚合的免疫球蛋白诱导 耐受。 单独使川抗解一般不易对咸年机体诱发耐受性，而常需煲与各种免疫抑制措施联合应 用。常用的有效方法是全身淋巴组织里射，应用抗淋巴细胞直清(anti-lynphocyte serum, S),抗T用细幽抗体，环磷酰胺，环型素A,糖类皮质激素等免疫邦制药物。单纯免疫抑 制药物并不能诱导出抗原特异性的免疫耐受。这些药物必须与抗原联合应用，在免疫耐受形 成过程中起促进作用。降低耐受星剂量，阻斯抗原刺激后免疫活性纸脑的分化。 第二节免疫耐受的发生机制 一、中枢免疫耐受 1959年Burnet提出克隆排除学说(clonal deletion theory)是中都免疫附受形成的 重要机制。T、B细胞在中枢免技器官发育过程，TR/C分别与微环境基质细胞表面表达的 自身抗原肽：C分子及白身抗冢星高亲和力结合时引爱阴性选释，启动细胞调亡，政使克 隆消隐。T、B细胞在发育过程对自身抗原应答的不咸熟T、B细胞仍可使其克隆消失，诱导 免疫耐受产生。减少生后自身免疫病的发生。 《一)T细胞参与的中枢免疫耐受机制（胸腺内免疫耐受机0 鞠腺属于中据性免疫器官，是T细园发育成熟的主要场所。在T细胞对自身抗原产生免
出耐受性，继续注入大量抗原使耐受性增强；胸腺非依赖抗原高剂量易致耐受，胸腺依赖抗 原用高、低剂量均可引起耐受。 从注射途径对其影响看，抗原经静脉注射最易诱导耐受性，腹腔注射次之，皮下及肌肉 注射最难。有些半抗原经皮内注射能诱导抗体产生及迟发型变态反应，但通过口服则发生耐 受性。 （二）机体因素 年龄与耐受易感程度密切相关，胚胎期与新生期的免疫系统接触抗原后，极易导致终生 或长期的耐受性。这主要与免疫系统发育未成熟有关。体外实验证明未成熟免疫细胞接触某 特定抗原后，待其成熟再次接触该抗原时产生特异性的无应答，而对其他无关抗原反应正常。 成熟的免疫细胞一般不易诱发耐受。 另外，遗传因素也很重要。小鼠免疫耐受诱导及维持的难易程度随品系不同而异。自身 免疫病好发鼠（NZB×NZW）F1 品系难于诱导耐受，所诱导出的耐受性维持时间短。所有自 发产生类似人类系统性红斑狼疮（SLE）品系小鼠不易用半抗原或非聚合的免疫球蛋白诱导 耐受。 单独使用抗原一般不易对成年机体诱发耐受性，而常需要与各种免疫抑制措施联合应 用。常用的有效方法是全身淋巴组织照射，应用抗淋巴细胞血清（anti-lymphocyte serum， ALS），抗 TH 细胞抗体，环磷酰胺，环孢素 A，糖类皮质激素等免疫抑制药物。单纯免疫抑 制药物并不能诱导出抗原特异性的免疫耐受。这些药物必须与抗原联合应用，在免疫耐受形 成过程中起促进作用，降低耐受原剂量，阻断抗原刺激后免疫活性细胞的分化。 第二节 免疫耐受的发生机制 一、中枢免疫耐受 1959 年 Burnet 提出克隆排除学说（clonal deletion theory）是中枢免疫耐受形成的 重要机制。T、B 细胞在中枢免疫器官发育过程，TCR/BCR 分别与微环境基质细胞表面表达的 自身抗原肽：MHC 分子及自身抗原呈高亲和力结合时引发阴性选择，启动细胞凋亡，致使克 隆消除。T、B 细胞在发育过程对自身抗原应答的不成熟 T、B 细胞仍可使其克隆消失，诱导 免疫耐受产生，减少生后自身免疫病的发生。 （一） T 细胞参与的中枢免疫耐受机制(胸腺内免疫耐受机制) 胸腺属于中枢性免疫器官，是 T 细胞发育成熟的主要场所。在 T 细胞对自身抗原产生免
疫附受的过程中，胸腺起着至关置要的作用。T细胞的克隆排除就发生在胸腺，其过程 主要是通过免麦细散的阴性选择机制实现的。前T细胞从骨髓进入胸腺，在病腺皮质内发生尘 TCR基因重排，经过阳性选择获得配限制性，即凡能试别机制上皮细胞分子的T细胞 可以存货，反之则死亡。存活的T细胞移行至胸腺筒质后与基质中的巨常细胞、树突状细胞 等抗原呈递细胞接触，凡能识别A代所携带的白身抗原的前T细围，即发生两亡而被南法（阴 性透择)。成熟的T细胞从而形成免疫耐受 《二》B细胞参与的中区免疫时受机制 B细粒在骨首中发育成熟。未成熟的B雏胞仅表达■，主要通过“克隆排除”和“克 隆无能”两种不问机制形成对自身的附受。该过程取决于抗原与B细胞受体的亲和力及所接 触多肽抗原的性质。 1,CRW)与自身细败膜抗原交联导致“克隆持鷺” 未成热B细胞的BR()与B细胞表面白身抗原具有高案和力，二者交联产生种制信 号，自止其分化为成熟的B饵胞。并诱导其腾亡而被清除。 2,CR与可溶性抗原接触导致细鞋“无逢 未成熟B细胞通过黑与可溶性抗原相互作用，不产生“克隆除”面转变为“无能 B细胞，这种B细胞合成的I停蒲在细胞内面不能表达在细园表面，从而使信号传导受凰 而不被澄话 另外B细胞还可通过“受体偏相”引起免疫耐受， 二、外周免疫附受 并不是所有的自身反应性T,B淋巴细胞在发有早期军核清除威转变为“无能”T、B 淋巴细胞，其中少部分自身反应性T、B淋巴细胞修正常发育成熟并迁移至外周组织，所以 正常的成年个体外圆组织中有自身反应性T、B淋巴细幽。对组织特异性抗原应答T,B细围 的，在中慰免疫器官中不能被清除，可发育成熟输至外周但处于克隆不活化状态，外周耐受 针对白身抗原及非自身抗原形成耐受的机制不羽，自身反应性淋巴细胞虽能识测白身抗原， 但并不引起自身免疫病： 《一)T细胞参与的外周免疫耐受机制 1.对自身抗原的不识别 体内存在一些生理性内皮屏障，可以将自身反应性T细幽与某些自身抗原组织隔离开。 形成免疫学上的特殊部位，如陶腺、睾丸、赣等。 2.缺乏淋巴红胞激活信号
疫耐受的过程中，胸腺起着至关重要的作用。T 细胞的克隆排除就发生在胸腺，其过程 主要是通过免疫细胞的阴性选择机制实现的。前 T 细胞从骨髓进入胸腺，在胸腺皮质内发生 TCR 基因重排，经过阳性选择获得 MHC 限制性，即凡能识别机制上皮细胞 MHC 分子的 T 细胞 可以存货，反之则死亡。存活的 T 细胞移行至胸腺髓质后与基质中的巨噬细胞、树突状细胞 等抗原呈递细胞接触，凡能识别 APC 所携带的自身抗原的前 T 细胞，即发生凋亡而被淘汰（阴 性选择）。成熟的 T 细胞从而形成免疫耐受。 （二）B 细胞参与的中枢免疫耐受机制 B 细胞在骨髓中发育成熟。未成熟的 B 细胞仅表达 mIgM，主要通过“克隆排除”和“克 隆无能”两种不同机制形成对自身的耐受。该过程取决于抗原与 B 细胞受体的亲和力及所接 触多肽抗原的性质。 1．BCR(mIgM)与自身细胞膜抗原交联导致“克隆排除” 未成熟 B 细胞的 BCR(mIgM)与 B 细胞表面自身抗原具有高亲和力，二者交联产生抑制信 号，阻止其分化为成熟的 B 细胞，并诱导其凋亡而被清除。 2．BCR 与可溶性抗原接触导致细胞“无能” 未成熟 B 细胞通过 BCR 与可溶性抗原相互作用，不产生“克隆排除”而转变为“无能” B 细胞，这种 B 细胞合成的 IgM 停滞在细胞内而不能表达在细胞表面，从而使信号传导受阻 而不被激活。 另外 B 细胞还可通过“受体编辑”引起免疫耐受。 二、外周免疫耐受 并不是所有的自身反应性 T、B 淋巴细胞在发育早期都被清除或转变为“无能” T、B 淋巴细胞，其中少部分自身反应性 T、B 淋巴细胞能正常发育成熟并迁移至外周组织，所以 正常的成年个体外周组织中有自身反应性 T、B 淋巴细胞。对组织特异性抗原应答 T、B 细胞 的，在中枢免疫器官中不能被清除，可发育成熟输至外周但处于克隆不活化状态，外周耐受 针对自身抗原及非自身抗原形成耐受的机制不同，自身反应性淋巴细胞虽能识别自身抗原， 但并不引起自身免疫病。 （一）T 细胞参与的外周免疫耐受机制 1． 对自身抗原的不识别 体内存在一些生理性内皮屏障，可以将自身反应性 T 细胞与某些自身抗原组织隔离开， 形成免疫学上的特殊部位，如胸腺、睾丸、脑等。 2．缺乏淋巴细胞激活信号
现己知成熟T细散的藏话需要双信号，若其中一个信号缺失，则会导致免疫耐受：①缺 乏第一信号由特异抗原与自身℃1类域Ⅱ类抗原的复合物激发的信号为第一信号。正常 情况下白身组织细散一般不表达K1山类分子，不能将白身抗原呈递给白身反应性T细围， 因此不能引起自身免夜应容。如果自身组织细胞异常表达CII类分子，则有可能导致自 身免疫病，②缺乏协同刺徽因子(costimulator)激发的信号，缺乏足够的激活信号测导责 免疫不应答。正常情况下。白身组织仅表达低水平的静同制藏分子，所以尽管白身反应性T 细胞能识别自身抗原，但缺乏第二信号也不能被激话。即一些针对胸腺内不表达的白身抗原 (如器官特异抗解)的自身反应性T细型克隆存在于正常机体，但因修有这些自身抗原的细 園表面通常有具有KⅡ类抗原，因此不能激活相应T细敢克隆， 3.克屋无能及免技忽视 体内有一些组织特异性抗原，其浓度不足以诱导初始T细胞产生附受，既不能导致应答 克隆的清除成无能，这种自身反应性T细胞克隆与相应组织特异性抗鼎并存，不导致自身免 技病的状布，成为免枝忽视(inmumologica】ignorance): 造成克隆无能及免疫忽视的原因可能很多，其一，可能是由于大多数组织特异性抗原浓 度太低，不足以活化T,B细幽。其二，可能是自身抗浓度适宜，但缺乏第二信号，使细鞋 不能充分话化。景克隆无能状态，多数克降发生调亡，白消除。 4,具有潜在白身反应性的T淋巴细围被邦制 某些白身反应性的T淋巴细胞可出现一种依懒T细胞的种制现象。白身反应性的T细胞 一旦被激话，立即又核种制，其机制可能为①某线细散因子对T细胞的种制作用T细園核 抗原渐活后不仅可分化为效应细胞，还可分化为具有调节功能的细胞，后者可分是某些具有 抑制作用的细胞因子，如山一0能抑制巨常细围的活化及协同刺潘分子的表达：转化生长因 子B(TGF)能抑制淋巴细胞增生.②D4'h细胞亚群的作用Thl和Th2亚群所分瓷的饵胞 因子普不问，作用也不相月。其中T2分瓷的L-10可干扰代表面物月刺激因子的表达。 是1变为“无能”状态，丧失免疫效应。④Ts细胞的作用某些抗星侧撒机体，使Ts细 胞呈优势活化，该细胞亚群分泌的-B可抑制凸及CT功脆能，强烈掉制T、B淋巴细胞的 增殖反应，从而抑制免疫反应的进程。 (二》B细胞参与的外周免疫耐受 1.部分成热的B细胞在外周被排除 动物实验证明，所有成熟的B细胞均可通过调亡而被清除，外周器官的B细胞被抗源话
现已知成熟 T 细胞的激活需要双信号，若其中一个信号缺失，则会导致免疫耐受：①缺 乏第一信号 由特异抗原与自身 MHCⅠ类或Ⅱ类抗原的复合物激发的信号为第一信号。正常 情况下自身组织细胞一般不表达 MHC II 类分子，不能将自身抗原呈递给自身反应性 T 细胞， 因此不能引起自身免疫应答。如果自身组织细胞异常表达 MHC II 类分子，则有可能导致自 身免疫病。②缺乏协同刺激因子（costimulator）激发的信号。缺乏足够的激活信号则导致 免疫不应答。正常情况下，自身组织仅表达低水平的协同刺激分子，所以尽管自身反应性 T 细胞能识别自身抗原，但缺乏第二信号也不能被激活。即一些针对胸腺内不表达的自身抗原 （如器官特异抗原）的自身反应性 T 细胞克隆存在于正常机体，但因带有这些自身抗原的细 胞表面通常有具有 MHCⅡ类抗原，因此不能激活相应 T 细胞克隆。 3．克隆无能及免疫忽视 体内有一些组织特异性抗原，其浓度不足以诱导初始 T 细胞产生耐受，既不能导致应答 克隆的清除或无能。这种自身反应性 T 细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，不导致自身免 疫病的状态，成为免疫忽视（immunological ignorance）。 造成克隆无能及免疫忽视的原因可能很多，其一，可能是由于大多数组织特异性抗原浓 度太低,不足以活化 T，B 细胞。其二，可能是自身抗原浓度适宜，但缺乏第二信号，使细胞 不能充分活化，呈克隆无能状态，多数克隆发生凋亡，自消除。 4．具有潜在自身反应性的 T 淋巴细胞被抑制 某些自身反应性的 T 淋巴细胞可出现一种依赖 T 细胞的抑制现象。自身反应性的 T 细胞 一旦被激活，立即又被抑制，其机制可能为某些细胞因子对 T 细胞的抑制作用 T 细胞被 抗原激活后不仅可分化为效应细胞，还可分化为具有调节功能的细胞，后者可分泌某些具有 抑制作用的细胞因子，如 IL-10 能抑制巨噬细胞的活化及协同刺激分子的表达；转化生长因 子(TGF-)能抑制淋巴细胞增生。CD4+ Th 细胞亚群的作用 Th1 和 Th2 亚群所分泌的细胞 因子普不同，作用也不相同。其中 Th2 分泌的 IL-10 可干扰 APC 表面协同刺激因子的表达， 是 Th1 变为“无能”状态，丧失免疫效应。Ts 细胞的作用 某些抗原刺激机体，使 Ts 细 胞呈优势活化，该细胞亚群分泌的 TGF-可抑制 Th 及 CTL 功能，强烈抑制 T、B 淋巴细胞的 增殖反应，从而抑制免疫反应的进程。 （二） B 细胞参与的外周免疫耐受 1．部分成熟的 B 细胞在外周被排除 动物实验证明，所有成熟的 B 细胞均可通过凋亡而被清除。外周器官的 B 细胞被抗原活
化后，其表面的Fs分子表达上调，激活的T细胞高表达FsL分子，其可与活化的B 细胞表而的Fas结合，诱导B细胞调亡，从而清楚部分被抗原即获得B细胞，推持自身的免 疫耐受。 2.缺乏Th细胞的辅助作月 胸腺依赖抗原《自然界大多数抗原均属此类)激发免疫应答均需细胞巨单细形的参 与，若缺乏辅助细围，免疫活性细鞋单魏不能作出有效应容。 3成熟B雏散处于“无能”状布 成熟的自身反应性B细胞就别低水平自身抗原时，T细胞已被诱导产生附受，从面使B 细型缺乏细胞的辅助不能充分活化。因而不能产生免疫应答。 4成熟B雏藏的受体编辑(receptor editing) 在骨筒中，B细胞发育过程中基因的重排是随即发生的，所产生的自身反应性B细胞大 部分已到亡或转变为对自身抗原无应容能力的B细胞，少部分进入体外淋巴器官的自身 反应性B淋巴细幽。有些是通过【g基因的二次重排来实现白身耐受的。二次重持可发生于 重链D与其5”端上游的其他Y区之间，也可发生在可与其3·端下游的其他J段之间. 二次重排也可发生在轻链V区，通过二次重抖使自身反应性B细型转而识别“非己”抗源失 去白身反应性。 表11-1T细胞与B细胞耐受特征 T细胞 B细胞 克隆清除 蛋白质抗原胸粮内诱导 蛋白质抗原及丰蛋白质抗冢导部位 机制：不成熟T细胞与抗原高亲和 骨简或同围尚不背定 力结合导致和序性细胞死亡(PCD) 机制、：程序性细胞死亡(PD) 克降不应答 代缺乏协国制激因子 多价抗原与不成熟B细数结合 抗原性质 可溶性蛋白质静林或口服无性剂 大剂量多糖类抗原多聚蛋白质抗原 参与 (重复表位)无TH参与 耐受期限 期限长 期限短 抗原时受剂量 剂量低 剂量高 (三)抑制细围的作用 1.Ts细胞的作用 T0年代G©rshon等首先提出Ts细型的现象，将附受动物的牌或胸藤饵胞转输给同品系 正常动物后，使后者获得耐受性。又称为传染性耐受(1 nfectious tolerance)。知果在转 输前将牌细胞用抗Ty一1血清加补体处理，去除T细胞，则受体动物不会发生过雕性受
化后，其表面的 Fas 分子表达上调。激活的 T 细胞高表达 FasL 分子，其可与活化的 B 细胞表面的 Fas 结合，诱导 B 细胞凋亡，从而清楚部分被抗原即获得 B 细胞，维持自身的免 疫耐受。 2． 缺乏 Th 细胞的辅助作用 胸腺依赖抗原（自然界大多数抗原均属此类）激发免疫应答均需 Th 细胞巨噬细胞的参 与，若缺乏辅助细胞，免疫活性细胞单独不能作出有效应答。 3.成熟 B 细胞处于“无能”状态 成熟的自身反应性 B 细胞识别低水平自身抗原时，T 细胞已被诱导产生耐受，从而使 B 细胞缺乏 Th 细胞的辅助不能充分活化，因而不能产生免疫应答。 4.成熟 B 细胞的受体编辑（receptor editing） 在骨髓中，B 细胞发育过程中基因的重排是随即发生的，所产生的自身反应性 B 细胞大 部分已凋亡或转变为对自身抗原无应答能力的 B 细胞。少部分进入体外淋巴器官的自身 反应性 B 淋巴细胞，有些是通过 Ig 基因的二次重排来实现自身耐受的。二次重排可发生于 重链 VDJ 与其 5’端上游的其他 V 区之间，也可发生在 VDJ 与其 3’端下游的其他 J 段之间。 二次重排也可发生在轻链 V 区，通过二次重排使自身反应性 B 细胞转而识别“非己”抗原失 去自身反应性。 表 11-1 T 细胞与 B 细胞耐受特征 T 细胞 B 细胞 克隆清除 蛋白质抗原胸腺内诱导 机制：不成熟 T 细胞与抗原高亲和 力结合导致和序性细胞死亡（PCD） 蛋白质抗原及非蛋白质抗原导部位 骨髓或周围尚不肯定 机制、：程序性细胞死亡（PCD） 克降不应答 APC 缺乏协同刺激因子 多价抗原与不成熟 B 细胞结合 抗原性质 可溶性蛋白质静脉或口服无佐剂 参与 大剂量多糖类抗原多聚蛋白质抗原 （重复表位）无 TH 参与 耐受期限 期限长 期限短 抗原耐受剂量 剂量低 剂量高 (三)抑制细胞的作用 1．Ts 细胞的作用 70 年代 Gershon 等首先提出 Ts 细胞的现象。将耐受动物的脾或胸腺细胞转输给同品系 正常动物后，使后者获得耐受性，又称为传染性耐受（infectious tolerance）。如果在转 输前将脾细胞用抗 Thy-1 血清加补体处理，去除 T 细胞，则受体动物不会发生过继性耐受
Ts细胞的作用通常是抗原特异性的，它可能是通过阻止抗原星递，阻断Th细胞的功能。 抑制B细胞分化以及阻断B细围分化为抗体分瓷细围等环节发挥作用。 2自然抑制细胞的作用 自然抑制(natural suppressor,S》细图主要物制T细胞参与的免疫应答，无抗原特 异性，这些细胞可能在新生与成年动物的耐受诱导中均起作用。5细胞形态上为大顾粒淋 巴细胞(1 arge granularlymphocytes,.LGL),见于胚胎及新生期、出生后数天内消失，抗 原不能诱导，表面无T、B细胞特有的标志，对B细型无却制作用，成年动物愿财后，先是 5细胞的再观，盟射后短期内导入抗原。继之便出现Ts细围。盟射促使骨醋移植物存活， 可能与此种机制有关。 及巨噤细胞的抑制作用 己有文现献报告邦制性单核-巨噬细数亚群的存在。其拘制作用可能是由花生四烯酸代 谢产物所介导。因阿司匹林和消炎痛能逆抑制作用。我国学者发现耐受动物的腹粒巨常细胞 有抑制同系正常动物混合淋巴饵胞反应的作用，此作用并有抗原特异性。在对塑组中，正常 动物的巨常细胞却能增强抗原特异性的混合淋巴细围反应。 (三)其他 除了以上刚述的机制外，细胞、Th2、淋巴样C在免疫附受的发生和维护中均发挥 着重要作用。 三、验特型/抗鞋特型料路的作用 《一)免度网格学学说的提出 免夜网铬学说是J聊(192》根据现代免度学对抗体分子独特型的认识而提出的。这 一学说认为在抗源刺撒发生之前，机体处于一种相对的免疫稳定款态，当抗原进入机体后打 酸了这种平衡。导致了特异抗体分子的产生，当达到一定量时将引起抗1g分子特型的免 技应答。即抗抗体的产生。因此抗体分子在识别抗原的同时，也能被其地抗体分子所识别， 在同一动物体内一组抗体分子上鞋特型决定簇可被另一组抗组特型抗体分子所识别。而一组 淋巴细胞表面抗原受体分子亦可被另一组淋巴细胞表面抗独特型抗体分子所识别。这样在体 内就形成了淋巴细粮与抗体分子所组成的网络结构。网络学说认为：这种抗体的产生在免疫 应答的调节中起着重要作用。使受抗原刺量增殖的克隆受到抑制，面不至于无休止地进行增 殖，藉以维持免疫应答的稳定平衡。 《二》鞋特型网路细数
Ts 细胞的作用通常是抗原特异性的，它可能是通过阻止抗原呈递，阻断 Th 细胞的功能。 抑制 B 细胞分化以及阻断 B 细胞分化为抗体分泌细胞等环节发挥作用。 2.自然抑制细胞的作用 自然抑制（natural suppressor,NS）细胞主要抑制 T 细胞参与的免疫应答，无抗原特 异性。这些细胞可能在新生与成年动物的耐受诱导中均起作用。NS 细胞形态上为大颗粒淋 巴细胞（large granularlymphocytes,LGL），见于胚胎及新生期、出生后数天内消失，抗 原不能诱导，表面无 T、B 细胞特有的标志、对 B 细胞无抑制作用，成年动物照射后，先是 NS 细胞的再现，照射后短期内导入抗原，继之便出现 Ts 细胞。照射促使骨髓移植物存活， 可能与此种机制有关。 3.巨噬细胞的抑制作用 已有文现献报告抑制性单核-巨噬细胞亚群的存在。其抑制作用可能是由花生四烯酸代 谢产物所介导。因阿司匹林和消炎痛能逆抑制作用。我国学者发现耐受动物的腹腔巨噬细胞 有抑制同系正常动物混合淋巴细胞反应的作用，此作用并有抗原特异性。在对照组中，正常 动物的巨噬细胞却能增强抗原特异性的混合淋巴细胞反应。 (三)其他 除了以上阐述的机制外，Nk 细胞、Th2、淋巴样 DC 在免疫耐受的发生和维护中均发挥 着重要作用。 三、独特型/抗独特型网络的作用 （一）免疫网络学学说的提出 免疫网络学说是 Jerne（1972）根据现代免疫学对抗体分子独特型的认识而提出的。这 一学说认为在抗原刺激发生之前，机体处于一种相对的免疫稳定状态，当抗原进入机体后打 破了这种平衡，导致了特异抗体分子的产生，当达到一定量时将引起抗 Ig 分子独特型的免 疫应答，即抗抗体的产生。因此抗体分子在识别抗原的同时，也能被其他抗体分子所识别。 在同一动物体内一组抗体分子上独特型决定簇可被另一组抗独特型抗体分子所识别。而一组 淋巴细胞表面抗原受体分子亦可被另一组淋巴细胞表面抗独特型抗体分子所识别。这样在体 内就形成了淋巴细胞与抗体分子所组成的网络结构。网络学说认为：这种抗体的产生在免疫 应答的调节中起着重要作用。使受抗原刺激增殖的克隆受到抑制，而不至于无休止地进行增 殖，藉以维持免疫应答的稳定平衡。 （二）独特型网络细胞
鞋特型决定颜存在于Ig的Y区，也可存在于各类T细胞及R即g的V区，因此在体 内形成由驰特型(1dia-tym,Id)和抗粒特型(ant1Id)组成的免疫网络。 机体对某一特定抗原应答不只表现为抗原反应细围的应答，而是通过鞋特型联结起来的 一个魔大的免寝网铬整体反应，它们通过连续不斯的识别过程，产生促进成抑制作用，以维 持机体免疫应答的相对稳定状态， (三)鞋特型/抗独特型网铬的作用 柱特型理论为人工调控免疫应答提供新的思路，特别是处于超敏状态下如过敏症、自身 免疫病和器官移植，己有利用抗1抗体的抑制作用进行实险治疗成功的报导， 每个T,B细围克隆均具有其勉特性。B细围表面及分泌的免疫球蛋白超变区抗原结合 部位是独特型的物质基础。免疫球蛋自的独特型结构本身具有抗原性，被相应细胞克屋武别 面产生抗独特型抗体(anti-idiotypic antibodies),对原先的免疫应答可起负测节作用. 问样原理，抗魏特型抗体可选一步诱导抗一抗魏特型等一系列连镜反应。对免疫应答起“自 限”作用。T、B雏胞参与的免疫应答均受独特型网铬的调节。 抗独特型抗体所引起的耐受性，仅针对抗体的独特型部分，机体对抗原其他决定族的免 疫应容依然存在。 第三节免麦耐受与路床医学 一、免疫耐受的建立与隆持 免及耐受的维持取读于多种因素，其中耐受原的铁存在是最重要的因素。由于体内不 断产生新的免疫活细胞，杆续存在的附受原可使新生的免疫活性细胞不断呈免疫附受状 态。 一旦体内的附受原消失，则已建立起来的免玫附受性也将逐渐消退，对特异抗原可重新 出现免夜应容。 多次重复注财时受源可使附受状态廷长，特铁时间长短与使川抗单次数有关。 抗原的性质与附受性推特时间也有关。一些有生命的财受原，如活的淋巴细胞、利毒等 能在体内繁殖，此种抗原在体内持续时间长，因而诱导的耐受性亦不易消退。在一些无生命 的抗原中，分解缓慢的抗原较分解迅速的枕原所诱导的耐受性特线时同长。 (二)机体因素 免疫系统处于表成熟状态时，如的儿，新生期，经适当的免疫抑制错植后，所诱导的免 疫耐受性维持时间长
独特型决定簇存在于 Ig 的 V 区，也可存在于各类 T 细胞及 BCR 即 Ig 的 V 区。因此在体 内形成由独特型（idio-type，Id）和抗独特型（anti Id）组成的免疫网络。 机体对某一特定抗原应答不只表现为抗原反应细胞的应答，而是通过独特型联结起来的 一个庞大的免疫网络整体反应，它们通过连续不断的识别过程，产生促进或抑制作用，以维 持机体免疫应答的相对稳定状态。 （三）独特型/抗独特型网络的作用 独特型理论为人工调控免疫应答提供新的思路，特别是处于超敏状态下如过敏症、自身 免疫病和器官移植，已有利用抗 Id 抗体的抑制作用进行实验治疗成功的报导。 每个 T、B 细胞克隆均具有其独特性。B 细胞表面及分泌的免疫球蛋白超变区抗原结合 部位是独特型的物质基础。免疫球蛋白的独特型结构本身具有抗原性，被相应细胞克隆识别 而产生抗独特型抗体（anti-idiotypic antibodies），对原先的免疫应答可起负调节作用。 同样原理，抗独特型抗体可进一步诱导抗-抗独特型等一系列连锁反应。对免疫应答起“自 限”作用。T、B 细胞参与的免疫应答均受独特型网络的调节。 抗独特型抗体所引起的耐受性，仅针对抗体的独特型部分，机体对抗原其他决定簇的免 疫应答依然存在。 第三节 免疫耐受与临床医学 一、免疫耐受的建立与维持 免疫耐受的维持取决于多种因素，其中耐受原的持续存在是最重要的因素。由于体内不 断产生新的免疫活细胞，持续存在的耐受原可使新生的免疫活性细胞不断呈免疫耐受状 态。 一旦体内的耐受原消失，则已建立起来的免疫耐受性也将逐渐消退，对特异抗原可重新 出现免疫应答。 多次重复注射耐受原可使耐受状态延长，持续时间长短与使用抗原次数有关。 抗原的性质与耐受性维持时间也有关。一些有生命的耐受原，如活的淋巴细胞、病毒等 能在体内繁殖，此种抗原在体内持续时间长，因而诱导的耐受性亦不易消退。在一些无生命 的抗原中，分解缓慢的抗原较分解迅速的抗原所诱导的耐受性持续时间长。 （二）机体因素 免疫系统处于未成熟状态时，如胎儿、新生期，经适当的免疫抑制措施后，所诱导的免 疫耐受性维持时间长
二，免疫耐受的终止 已建立了耐受性的个体如无抗原的再度刻激，免夜附受性随着体内抗原棱清除面自行消 退。重新出现特异抗原的免疫应答，此即为免疫耐受性的自发算止。机体白身免疫耐 受是通过多种机制共同作用面成的。故免变附受的酸坏也涉及根多因素。 《一)中枢性免疫附受的终止 某生特定型别的C分子可能阻得T细围在陶腺中的选择过程，导致自身反应性T 细胞不能通过明性选释而被请除，或某些调节性T细散不使通过阳性选择而存活，丧失 对自身反应性T细胞的种制性调节作用。另外，还有的C分子可能对微生物抗原特异性的 T细胞进行阴性选择，使机体丧失清除致病微生物的能力，导致自身组织受提并发生性质改 变，从而破坏自身耐受。 《二)外周性附受的破坏 1,隐蔽性自身抗源的释放：某生因素是隐蔽抗解释放，导致自身抗原被专眼℃提星 给白身反应性T细幽。引起白身免疫应答。 2.与自身抗原交叉反应的外来抗原的侵入：正常情况下，自身反应性T细胞对所针对 的自身抗原表残为不应答。某些情况下，某种与自身抗源有交义反应的外米微生物抗原可被 呈递给白身反应性T细幽。使后者被激话，白身耐受遭破环，机体对白身抗原产生免疫应答。 3.细胞因子产生异常：细因子（如L-2)产生异常，可使克隆无能的T细雕逆转为 白身反应性T雏胞，并可能诱导白身免疫应容的发生。 4,免疫调竹功能素乱：各种免疫调节机制异常可修导致白身免疫应答。如T1和T2 细围调节功能条乱（工，】细胞功能缺陷或12细胞作用过强），可陵引起免疫偏离，导致免疫 耐受的破坏 5.多克隆淋巴细胞的激活：多克隆刺徽物可以通过膜表面分子的相互作用，可非特异 性地激活许多T,B饵胞克隆。如饵茵脂多糖1PS在剩激大量B细胞克隆活化的问时，还可 引起“无能”的自身反应性日细胞克隆激活，诱导自身附受的破坏和自身免疫应答的发生。 《(三)人工终止免疫耐受 使用各种模报抗原物质，可特异地破坏已建立的耐受性。 1,注射化学结构改变的耐受原。如通过理化及生物因素使抗原结构改变 2注射置换载体的新抗原
二、免疫耐受的终止 已建立了耐受性的个体如无抗原的再度刺激，免疫耐受性随着体内抗原被清除而自行消 退，重新出现对特异抗原的免疫应答，此即为免疫耐受性的自发终止。机体自身免疫耐 受是通过多种机制共同作用而成的，故免疫耐受的破坏也涉及很多因素。 （一） 中枢性免疫耐受的终止 某些特定型别的 MHC 分子可能阻碍 T 细胞在胸腺中的选择过程，导致自身反应性 T 细胞不能通过阴性选择而被清除，或某些调节性 T 细胞不能通过阳性选择而存活，丧失 对自身反应性 T 细胞的抑制性调节作用。另外，还有的 MHC 分子可能对微生物抗原特异性的 T 细胞进行阴性选择，使机体丧失清除致病微生物的能力，导致自身组织受损并发生性质改 变，从而破坏自身耐受。 （二）外周性耐受的破坏 1．隐蔽性自身抗原的释放：某些因素是隐蔽抗原释放，导致自身抗原被专职 APC 提呈 给自身反应性 T 细胞，引起自身免疫应答。 2．与自身抗原交叉反应的外来抗原的侵入：正常情况下，自身反应性 T 细胞对所针对 的自身抗原表现为不应答。某些情况下，某种与自身抗原有交叉反应的外来微生物抗原可被 呈递给自身反应性 T 细胞，使后者被激活，自身耐受遭破坏，机体对自身抗原产生免疫应答。 3．细胞因子产生异常：细胞因子（如 IL-2）产生异常，可使克隆无能的 T 细胞逆转为 自身反应性 T 细胞，并可能诱导自身免疫应答的发生。 4．免疫调节功能紊乱：各种免疫调节机制异常可能导致自身免疫应答。如 TH1 和 TH2 细胞调节功能紊乱（TH1 细胞功能缺陷或 TH2 细胞作用过强），可能引起免疫偏离，导致免疫 耐受的破坏。 5．多克隆淋巴细胞的激活：多克隆刺激物可以通过膜表面分子的相互作用，可非特异 性地激活许多 T、B 细胞克隆。如细菌脂多糖 LPS 在刺激大量 B 细胞克隆活化的同时，还可 引起“无能”的自身反应性 B 细胞克隆激活，诱导自身耐受的破坏和自身免疫应答的发生。 （三）人工终止免疫耐受 使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏已建立的耐受性。 1. 注射化学结构改变的耐受原。如通过理化及生物因素使抗原结构改变 2. 注射置换载体的新抗原
将耐受原的半抗原都分连接到另一载体上，形成新抗原。例如，事先以SA-P诱发家 兔产生耐受性，将P连接至5A上，若将其注射至耐受家兔，可使其再度出现抗WP抗体， 即原有的特异性免疫耐受性终止。 3注射与附受原有交叉反应的抗原 具有共同航原决定餐的各种抗原物顺能够诱导交叉反应。人体对白身抗原有免疫耐受 性，楼受交叉抗冢刺激后，可能导致自身耐受性的终止，而出现自身免疫性
将耐受原的半抗原部分连接到另一载体上，形成新抗原。例如，事先以 BSA-DNP 诱发家 兔产生耐受性，将 DNP 连接至 HSA 上，若将其注射至耐受家兔，可使其再度出现抗 DNP 抗体， 即原有的特异性免疫耐受性终止。 3. 注射与耐受原有交叉反应的抗原 具有共同抗原决定簇的各种抗原物质能够诱导交叉反应。人体对自身抗原有免疫耐受 性，接受交叉抗原刺激后，可能导致自身耐受性的终止，而出现自身免疫性