第九章主要组织相容性复合体 Major histocompatibility complex 第一节LA分子的结构，分布与功能(Strueture,D1 stribution and Function of HLA Molecules) 一，LA分子的组织分布 二，LA分子的结构 三、。LA分子的功能 第二节MC的基因结构(Gene Map of the MHC) 一，LA复合体的结构 二、-2复合体的结构 第三节厘A复合体的遗传特征(Inheritance of the HLA) 一，高度多布性 二、共显性 三，单元型速传的连顿不平衡 第四节lA与唯宋医学(HLA and clinic Medicine) 一，LA与器官移植 二，LA与疾病关联 三，LA分子的异常表达和坠床疾病 四、LA与法医学 学习要点 ·C与皿A的基本概之 ·ⅢA分子的基本结构与抗原提里 ·用A分子的分类，分布与作用 ·ⅢA分子的生物学功能 ·用A复合体的基因组成 ·用A多态性 ·A与临床 20世纪40年代，Snel1等通过同类系小服(congemic1 ine mice)之间的移 植挂斥研究，爱现儿个不同的基因区域决定了移植物的被排斥与否（即组织相容 性》，其中最主要的一个区域藏是组织相容性-2(histocompat1h111ty-2,-2), 它所能引发的排斥反应比其他基因要强烈而迅速。以后发现，-2区域包含许多
1 第九章 主 要 组 织相容性 复合体 M a j or h i s t ocompatibili ty c o m plex 第一节 HLA 分 子 的 结 构 、 分 布 与 功 能 (Structure,Distribution and Function of HLA Molecules) 一、HLA 分子的组织分布 二、HLA 分子的结构 三、HLA 分子的功能 第二节 MHC 的基因结构（Gene Map of the MHC） 一、HLA 复合体的结构 二、H-2 复合体的结构 第三节 HLA 复合体的遗传特征（Inheritance of the HLA） 一、高度多态性 二、共显性 三、单元型遗传的连锁不平衡 第四节 HLA 与临床医学（HLA and clinic Medicine） 一、HLA 与器官移植 二、HLA 与疾病关联 三、HLA 分子的异常表达和临床疾病 四、HLA 与法医学 学习要点 ·MHC 与 HLA 的基本概念 ·HLA 分子的基本结构与抗原提呈 ·HLA 分子的分类、分布与作用 ·HLA 分子的生物学功能 ·HLA 复合体的基因组成 ·HLA 多态性 ·HLA 与临床 20 世纪 40 年代，Snell 等通过同类系小 鼠(congenic line mice)之间的 移 植排斥研究，发现几 个不同的基因区 域决定了移植物 的被排斥与否(即 组织相容 性 ),其 中 最 主 要 的 一个 区 域 就 是 组织 相 容 性 -2(histocompatibility-2,H-2), 它所能引发的排斥反应比其他基因要强烈而迅速。以后发现,H-2 区域 包含许多
紧密连镜的不同基因，其它动物也存在类似的基因区域，故把这粗紧密连镜的基 因群称为主要组枫相容性复合体（■ajor histocompatibi1 ity complex,MC), 其编码的抗凰称为主要组织相容性抗原。 人类的MHC主要是通过白细胞抗原的研究开根的，20世纪50年代，Dausset 用多次输血的受者血清，与其他人白细饱作极集试验，通过血清中的抗体确定 了白细雅表面存在的人类第一个粗织相容性抗原。经产妇血清（含抗体针对酌 儿表达的父亲抗原)的运用和国际实验室之间的静作研究，很快鉴定出许多种 不同的抗原特异性，这些抗原被命名为人类白细胞抗原(hunan1 eukocyte at1gen,肌A):通过家系和人群的遗传学分析，确定这些抗原也是由一组紧密 连领的基因所输到。以后逐渐证明LA即人类的HC,它在基因组成和蛋白质分 子结构与功隐等方而与小限的-2辈常相似 20世纪60年代Benacerraf通过程鼠和小鼠对各种合成多肚抗原产生抗体 的研究，发现决定个体免疫应答能力的暴因免疫应答基因(imnune response gene,Ir gene)就存在子HC内 Sne1I,Dausset和Benacerraf因他们在MC免疫速传学研究方面的开拓 性贡锐，荣赛1980年的诺贝尔医学和生理奖。 20世纪T0年代，Doherty和Zinkernage1发现，针对病毒的特异性细幽毒 性细胞在杀伤受感染的靶细散时，如果二种细围的H配型别相同则配细胞被杀 伤，如不同则不能杀伤，从而提出了T细胞在识别抗原时受HC限制的概念。 这一发现开拓了C功能研究的新时代，因而蒙离1996年的诺贝尔医学和生理 奚。 20世纪80年代以来一系列的研究揭示，HC分子的生物学本质就是抗原提 呈分子，所谓I?恭因主要就是抗解提呈能力的一种体现，因此1r基因的概念 现在已不太提起·而组凯相容性具不过是C速传多态性的一种刚产物面已， 因此无论是C还是LA,其字面上的含意均已无法反映其实质，但由于习惯或 尊重历史的原因面一直沿用至今。 H心基因区域除了上述决定组织相容性成抗原提呈功能的基因外，还有多个 其它基因。大多与免疫功能有美。 因此，C是指染色体上一组紧密连镇的基因群，遗传呈高度多态性，其编 码的产物不仅决定着月种异体之间的组织相容性，而且具有抗原提呈等功能： 2
2 紧密连锁的 不同基 因,其它 动物也 存在类 似的基因 区域,故把这组 紧密连 锁的基 因群称为主要组织相容性复合体(major histocompatibi lity complex, MHC)。 其编码的抗原称为主要组织相容性抗原。 人类的 MHC 主要是通过 白细胞抗原的研 究开展的 。20 世纪 50 年 代，Dauss et 用多次输血 的受者 血清， 与其他人 白细胞 作凝集 试验，通 过血清 中的抗 体确定 了白细胞表 面存在 的人类 第一个组 织相容 性抗原 。经产妇 血清（ 含抗体 针对胎 儿表达的父 亲抗原 ）的运 用和国际 实验室 之间的 协作研究 ，很快 鉴定出 许多种 不 同 的 抗 原 特 异 性 。 这 些 抗 原 被 命 名 为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human l eukocyte antigen ,HLA）。通过 家系和人群的遗 传学分析，确定 这些抗原也是由 一组紧密 连锁的基因所编码。以后逐渐 证明 HLA 即人类 的 MHC，它在基因组成和 蛋白质分 子结构与功能等方面与小鼠的 H-2 非常相似。 20 世纪 60 年代 Benace rraf 通过豚鼠和 小鼠对各种合成 多肽抗原产生抗 体 的研 究 ，发 现决 定 个体 免 疫应 答能 力 的基 因 免疫 应 答基 因（ imnune response gene, Ir gene）就存在于 MHC 内。 Snell、Dausset 和 Bena cerraf 因他们 在 MHC 免疫遗传 学研究方面的开 拓 性贡献，荣获 1980 年的诺贝尔医学和生理奖。 20 世纪 70 年代 ，Doherty 和 Zinkernagel 发现，针对病 毒的特异性细胞 毒 性细胞在杀伤受感染的 靶细胞时，如果 二种细胞的 MHC 型别相同则靶 细胞被杀 伤，如不同则不能杀伤，从而提出了 T 细胞在 识别抗原时 受 MHC 限制 的概念。 这一发现开拓了 MHC 功 能研究的新时代 ，因而荣膺 199 6 年的诺贝尔医 学和生理 奖。 20 世纪 80 年代以来一系列 的研究揭示，MH C 分子的生物 学本质就是抗原 提 呈分子，所谓 I r 基因主要就 是抗原提呈能力的 一种体现，因 此 Ir 基 因的概念 现在已不太提起。而组织相容性只不过是 MHC 遗传多 态性的一种副产 物而已。 因此无论是 MHC 还是 HL A，其字面上的含意均已 无法反映其实质，但由 于习惯或 尊重历史的原因而一直沿用至今。 MHC 基因区域除了上述 决定组织相容性 或抗原提呈功能的 基因外，还有多 个 其它基因，大多与免疫功能有关。 因此，MHC 是指染色体 上一组紧密连锁的 基因群，遗传呈 高度多态性，其 编 码的产物不 仅决定 着同种 异体之间 的组织 相容性 ，而且具 有抗原 提呈等 功能
在免疫应答中起重要作用，阳C编码的蛋自被称为HC分子或MHC抗原，面且通 常是指经典的HCI类和Ⅱ类基因所编码的具有抗原提景功能的分子，因此HC 和C分子/抗原是两个不月的概急，分别指基因和蛋白分子。同样，皿A基因 或LA复合体是指人类的HC,而HLA分子或HLA抗原则指其编玛的蛋自分子， 但在实际使用当中，HC尤其是LA往往包含双重意义，医可指暴因，亦可指分 子，具体取决子上下文的内容，读者在风速有关文献和资料时应注意这一点。 障人的A和小鼠的-2，各种脊根动物都有各自的MC,如里程，恒河默， 狗、指，鱼、那鼠，大白鼠和鸡的MHC分别称为ChLA、RhLA,DLA、SLA、LA, GLA、Ag阳-1和B,甚至鱼类也有HC的类似物：本章主要讨论LA复合体和 它所编码的分子。 第一节LA分子的结构、分布与功能 A基因区域编码的各种分子中，经典的LAI类分子(LA-A,B、C》和I 类分子(LA-DR、DQ、DP),具有抗原提呈功能，常省略经典二字而简称为HLA 分子，亦即本节所讨论的对象。 一、HLA分子的组织分布 A1类分子广泛分布于绝大多数有核细胞表面，但在不同组织和细胞的表 达水平有所不同，某些特定的细胞也可极低甚至不表达经具LA】类分子，如母 -酚界面的溢养层细胞，某些分化阶段的精细融等，可能与局部的免疫靡免作用 有关。 LAⅡ类分子分布则局限于一定的细围群，主要是抗原提呈细幽（树突状细 胞、巨常细胞、B细胞)，活化的T细胞和胸腺上皮细胞表面亦可表达。 LA分子也可以可溶性形式(solub1eHLA,sLA)出现在血清、，尿液、脑 脊液等体液中，其原理尚不清楚，可能与免疫调节和局部组织损伤有关。 二、LA分子的结构 (一)LAI类分子 LAI类分子A、B、C的结构相奴，均是由轻、重两条多赋链借非共价健连 接组成的异二聚体糖蛋白。盈链即：链，分子量约44一47D,由LA【类基因
3 在免疫应答中起重要作用。MHC 编码的蛋白被称 为 MHC 分子或 M HC 抗原，而且通 常是指经典的 MHC Ⅰ类 和Ⅱ类基因所编 码的具有抗原提 呈功能的分子。因此 MHC 和 MHC 分子 /抗原是两个不 同的概念，分别 指基因和蛋白分 子。同样，HL A 基因 或 HLA 复合体是指人类 的 MHC，而 HLA 分子或 HLA 抗原则 指其编码的蛋白 分子。 但在实际使用当中，MHC 尤其 是 HLA 往往包含 双重意义，既可指基 因，亦可指分 子，具体取决于上下文的内容，读者在阅读有关文献和资料时应注意这一点。 除人的 HLA 和小鼠的 H- 2，各种脊椎动物都有 各自的 MHC，如猩猩、恒河 猴、 狗、猪、兔、豚鼠、大白鼠和鸡的 MHC 分别称为 ChLA、R hLA、DLA、SLA、RLA、 GpLA、AgBH-1 和 B，甚至鱼 类也有 MHC 的类似物 。本章主要讨论 HLA 复合体和 它所编码的分子。 第一节 HLA 分子的结 构、分布与功能 HLA 基因区域编码的各种分子中，经典的 HLAⅠ 类分子（HLA-A、B、C）和Ⅱ 类分子（KLA-DR、DQ、D P），具有抗原提 呈功能，常省略 经典二字而简称 为 HLA 分子，亦即本节所讨论的对象。 一 、 H LA 分子的组织分布 HLAⅠ类分子广泛分 布于绝大多 数有核细胞表 面，但在不同 组织和细胞的 表 达水平有所不同，某些特定的 细胞也可极低甚 至不表达经典 HLAⅠ类分子，如母 -胎界面的滋养层细胞、某些分化阶段的精细胞等，可能与局部的免疫豁免作用 有关。 HLAⅡ类分子分布则 局限于一定 的细胞群，主 要是抗原提呈 细胞（树突状 细 胞、巨噬细胞、B 细胞），活化的 T 细胞和胸腺上皮细胞表面亦可表达。 HLA 分子也可以可 溶性形式（so luble HLA, sH LA）出现在 血清、尿液、 脑 脊液等体液中，其原理尚不清楚，可能与免疫调节和局部组织损伤有关。 二 、 H LA 分子的结构 （一） HL AⅠ类分子 HLAⅠ类分子 A、B、C 的结构相似，均是 由轻、重两条多 肽链借非共价键 连 接组成的异二聚体糖蛋白。重链即 α 链,分子 量约 44～47 KD，由 HLAⅠ类基因
编码：轻桂称为B:微球蛋白(B:fCr0 globulin,Bm),分子量约为12KD, 由15号染色体上一个非LA基因所偏码。B:序列高度保守。在不问物种之间 差别极小。可相互替代。Bn对于HLA【类分子的组装，表达及功能是必不可少 的。 :随可分为5个忽分，即胞外区的91,92、g3三个结构域（每个结构 线均含约90个氢基酸残基)，跨膜区和围聚区。▣链与B:m共同组成的LAI 类分子可分为4个区域（图9-1）. 1。肚结合区由©1和：2两个结构域组成，它们共同构成抗原肽结合槽， 是与所提呈的抗星肽结合的区域。 2.免疫球蛋白样区由重链的ā3结构域和日，n组成。a3结构域与兔授 球蛋白恒定区结构域具有同簿性，故称1g样区，B通与43通过非共价键的形 式相连，维持整个L4-【类分子立体结构的稳定性。ā3结构域是 与CD8分子的结合部位. 3.跨膜区和胞装区跨膜区由25个疏水性氨基酸残基组成，以：螺旋的 结构穿过胞膜类脂双层而将LA【类分子信定在细雕膜上。胞质区位于链的 C末端，由30一40个氨基酸残基组成，的半数为极性氨基酸，可能与其能膜蛋 白和细粒骨架蛋白之间的相互作用有关。 通过LA【类分子蛋自品体的【射线衍射分析等技术，对HLA分子的三隆结 构及抗原肽结合部位的了解己经达到了2A水平。从图-1可以看到，LA【类 分子的抗原肽结合区由2条螺旋和8条互相平行的B片层所构成，其中ū1和 @2结构域各提供1条▣螺旋和4条单片层。2条a螺旋及其成部的单片层共同 构成了一个沟槽状的结构，是容纳所提星抗原肽的部位，被称为抗原肽结合槽 (cleft成roove)。HLAI类分子的抗原肽结合槽两端呈半封闭状态，只能容 的较短的多散，一般为9肽。 图9-1HA1类分子结构 (二)LA-Ⅱ类分子 LA-Ⅱ类分子DR、DQ、DP的结构相似，均是由两条相似的肽链以妻共价键 结合形成的异二聚体糖蛋白分子，9链分子量约32~34D,B链分子量约为 29一32KD。二者均为糖蛋白，由HLAⅡ类基因编码。▣链和B佳均由二个胞外结 4
4 编码；轻链称为 β2 微 球蛋白（β2 microglobulin, β2 m），分子量约 为 12KD， 由 15 号染色体上一个 非 HLA 基因所编码 。β2 m 序列高度 保守，在不同 物种之间 差别极小，可相 互替代。β2 m 对于 HLAⅠ类分 子的组装 、表达及功能是 必不可少 的。 α 链可分为 5 个部分， 即胞外区的 α1、α2、α3 三个 结构域（每个结 构 域均含约 90 个氨基酸残基），跨膜区和胞浆 区。α 链与β2 m 共同组 成的 HLAⅠ 类分子可分为 4 个区域（图 9-1）。 1．肽结合区 由α1 和 α 2 两 个结构域组成 ，它们共同 构成抗原肽结合 槽， 是与所提呈的抗原肽结合的区域。 2．免疫球蛋白样区 由重链的α3 结构域和β2 m 组成。 α3 结构域与免 疫 球蛋白恒定区结构域具有同源性，故 称 Ig 样区。β2 m 与α3 通过非共 价键的形 式相连，维持整个 HLA-Ⅰ类分子立体结构的稳定性。α3 结构域是 与 CD8 分子的结合部位。 3．跨膜区和胞浆区 跨膜区由 25 个疏水性氨基酸残基 组成，以α螺旋 的 结构穿过胞膜类脂双层 而将 HLA-Ⅰ类 分子锚定在细胞 膜上。胞质区位 于α链的 C 末端，由 30～40 个 氨基酸残基组成 ，约半数为极性 氨基酸，可能与 其他膜蛋 白和细胞骨架蛋白之间的相互作用有关。 通过 HLAⅠ类分子蛋白 晶体的 X 射线衍 射分析等技术，对 HLA 分子的三维 结 构及抗原肽结合部位的了解已经达到了 2Å 水平 。从图 9- 1 可以看到 ，HLAⅠ类 分子的抗原肽结合区由 2 条 螺旋和 8 条互相平行 的β片层所构成 ，其中 α1 和 α2 结构域各提供 1 条 α螺旋和 4 条β 片层。2 条α螺 旋及其底部的β 片层共同 构成了一个 沟槽状 的结构 ，是容纳 所提呈 抗原肽 的部位， 被称为 抗原肽 结合槽 （cleft 或 groove）。 HLAⅠ类分子的 抗原肽结合槽两 端呈半封闭状态 ，只能容 纳较短的多肽，一般为 9 肽。 （二） HL A-Ⅱ类分子 HLA-Ⅱ类分子 DR、DQ、DP 的结构相似 ，均是由两条相 似的肽链以非共 价键 结合形成的异二聚体糖蛋白分子。α 链分子量约 32～ 34KD，β 链分 子量约为 29～32KD，二者均为糖蛋白，由 H LAⅡ类基因编码。α 链和β链均由二 个胞外结 图 9-1 HLA I 类分子结构
构域(：1、a2或B1、B2,均含釣90个氨基酸残基)及跨膜区，髓质区4 个部分组成，构成的LAⅡ类分子在立体结构上与A1类分子银相似，也可 分为四个区域（图9-2）。 1,肚结合区由81和B1两个结构域粗成，它门构成抗原傲结合槽，是 与所提呈的抗原肽结合的部位。 2,免夜球蛋白样区由日2和B2两个结构域组成，与1g恒定区具有同 源性，故称Ig样区。1g样区参与LAⅡ类分子构象的形成和推持，B2是与CD4 分子结合的部位。 3,跨膜区和型质区两条随均穿越细型膜，它门各有25个氨基酸残基组 成跨膜区，并借此将HLA-Ⅱ类分子错定在细围膜上，两条替的園质部分各含10一 15个氨基酸残基： 肌A-Ⅱ类分子的三推结构与LAI类分子很相似，也是由2条g螺旋和8 条互相平行的B片层所组成：不同的是由a链的▣1结构域和B链的B1结构城 分别提供一个▣螺旋和4条B片层，而且抗原肚结合槽的两精呈开战状态，可 以容的较长的抗原肤。LAⅡ类分子提呈的抗原然一般为13一18肽，通常有一 段9个氢基酸残基组成的9肽核心结合序列(core binding%sequence》位于抗 原肽结合槽内。 HLA-Ⅱ类分子结构的另一个特点是二个Ⅱ类分子常可以结合在一起形成4 条肽链的双2聚体(d1 er of d1er》,它们的二个抗原赋结合槽反向地连接在 一起·这种复合分子可与2个TC-CD3和2个CD4分子结合，可增强结合和有 助于发生受体的多聚作用。 图9-2H用A1类分子结构 三、HLA分子的功能 LA分子的功能主要基于其抗原提呈作用，通过抗原提呈作用可以参与T 细散的发有成熟和启动免疫应答，肌A分子的另一作用是作为杀伤细盟抑制性受 体（苏1R)的配体，可以参与免疫调节。 1、提里抗原和府动免疫应答 5
5 构域（α1、α2 或 β 1、β2，均含约 90 个氨基酸 残基）及跨膜区 、胞质区 4 个部分组成，构成的 HL A Ⅱ类分子在立体结构上与 HLA Ⅰ类分子很相 似，也可 分为四个区域（图 9-2）。 1．肽结合区 由α1 和 β 1 两个结构域组 成，它们构成抗原肽结 合槽，是 与所提呈的抗原肽结合的部位。 2．免疫球蛋白样区 由α2 和 β 2 两个结构域组 成，与 I g 恒定区具 有同 源性，故称 Ig 样 区。Ig 样 区参与 HLAⅡ类分 子构象的形成和 维持，β 2 是与 CD4 分子结合的部位。 3．跨膜区和胞质区 两条链均穿越细 胞膜，它们各有 25 个氨基酸残 基组 成跨膜区，并借此将 HLA-Ⅱ类 分子锚定在细胞膜 上，两条链的胞 质部分各含 10～ 15 个氨基酸残基。 HLA-Ⅱ类分子的三维结 构与 HLAⅠ 类分子很相似， 也是由 2 条α螺旋 和 8 条互相平行的β片层所 组成。不同的 是由α链的α1 结 构域和β链的β 1 结构域 分别提供一个α螺旋和 4 条β片层， 而且抗原肽结合 槽的两端呈开放 状态，可 以容纳较长的抗原肽。H LAⅡ类分子提呈 的抗原肽一般为 13～18 肽， 通常有一 段 9 个氨基酸残基组成的 9 肽核心结合 序列（core binding sequence ）位于抗 原肽结合槽内。 HLA-Ⅱ类分 子结构 的另一 个特点 是二个Ⅱ 类分子 常可以 结合在 一起形 成 4 条肽链的双 2 聚体（dim er of dimer）,它们的二个抗 原肽结合槽反向 地连接在 一起。这种复合分子可与 2 个 TCR-CD3 和 2 个 CD4 分子结合，可增强结合和有 助于发生受体的多聚作用。 三、 HLA 分子 的功能 HLA 分子的 功能主 要基于 其抗原 提呈作用 ，通过 抗原提 呈作用 可以参 与 T 细胞的发育成熟和启动免疫应答。HLA 分子的另一作用 是作为杀伤细胞 抑制性受 体（KIR）的配体，可以参与免疫调节。 1、提呈抗原和启动免疫应答 图 9-2 HLA II 类分子结构
T细胞的抗冢受体TC服不能直接识别醉离抗原，蛋自抗原只有经过加工处理 以HC-抗原肽的形式表达于细胞表面才能被T胞识别。MC识别和结合抗原 肽并将之表达干细胞表面的过程即其抗原提呈作用，这在免疫应答的发生过程 中是必不可少的第一步。 HLA-】类分子主要提景内源性抗原供CD8+Te细胞所识别，HLA-Ⅱ类分子主 要提星外源性抗原供CD4+Tb细胞所识别， 个体之间不月的A分子对月一抗源的提呈能力可有差异，最锋表现为对 此抗原的免疫应答能力有差异，此即LA速传多态性决定个体间免疫应答能力 差异的主要原因。 2,参与T细型发有成熟和功能性TCR库的形成 未成熟T细围在胸服微环境的作用下发生阳性选择和阴性选择，最终发有 为成熟的T细胞.使最终形成的外周TCg岸(repertoine)具有识别自身HC 和对自身抗原耐受的双重特性。肌A分子则在阳性选择和阴性进择中起重要作 用。 3、免疫调节作用 服细胞及某些T细胞表达的桑伤细胞掉制性受体，对这些细胞的功能 具有负调节作用，也是N置细胞识别正常与异常细胞的机制之一。经典HLA【类 分子和事经典【类分子均可作为IR的配体而参与免疫调节作用，有发跳还认 为LAI类分子在IR的选择性表达方面有教导(education)作用， 四、LA分子与抗原肽的相互作用 LA分子的抗原肚结合情容纳并结合其所提呈的抗原肽，抗原肽上部分氨基 酸线基与LA分子发生直接结合，其它的一些氨基酸线基则突向C-抗原肽复 合物的表面提供与TCR之间的结合。肽结合槽是以一些袋状结构(po心ket》容 纳并结合抗原肚伸向LA分子的那些侧链基团。这些袋找结构中有部分对所接 钠的抗原肽侧链要求有较严格的结构互补并与之紧密结合，因此就决定了某 种LA分子所俺结合的抗原：必颈在特定的位置是某些特定的氨基酸残基，这 些氨基酸残基就象猫一样将抗原肽结合于肌A分子上，核称为锚定残基(am©hOT res1due),而抗原肽上的这个氢基酸位置就称为错定位。HLA】类分子的情定 6
6 T 细胞的抗原受体 TCR 不能直接识别游 离抗原，蛋白抗 原只有经过加工 处理 以 MHC-抗原肽的形 式表达于细胞表 面才能被 T 细胞识别。 MHC 识别和 结合抗原 肽并将之表 达于细 胞表面 的过程即 其抗原 提呈作 用，这在 免疫应 答的发 生过程 中是必不可少的第一步。 HLA-Ⅰ类分子主要提呈 内源性抗原供 CD 8+Tc 细胞所识别 ，HLA-Ⅱ类分 子主 要提呈外源性抗原供 CD4+Th 细胞所识别。 个体之间不同的 HLA 分子对同一抗原 的提呈能力可有 差异，最终表现 为对 此抗原的免疫应答能力有差异，此即 HLA 遗传多态性 决定个体间免疫 应答能力 差异的主要原因。 2、参与 T 细胞发育成熟和功能性 TCR 库的形成 未成熟 T 细胞在胸腺微环境的作用下发生阳性选择和阴性选择，最终发育 为成熟的 T 细胞。使最终形 成的外周 TCR 库（repe rtoine）具有识 别自身 MHC 和对自身 抗原耐受 的双重 特性。HL A 分子 则在阳 性选择和 阴性选 择中起 重要作 用。 3、免疫调节作用 NK 细胞及某些 T 细胞表达的杀伤 细胞抑制性受体 ，对这些细胞的 功能 具有负调节作用，也是 NK 细胞识别正常与 异常细胞的机制 之一。经 典 HLAⅠ类 分子和非经典Ⅰ类分子均可作为 KIR 的配体而参与免 疫调节作用。有 发现还认 为 HLAⅠ类分子在 KIR 的选择性表达方面有教导（education） 作用。 四 、 H LA 分子与抗原肽的 相互作用 HLA 分子的抗原肽结合 槽容纳并结合其 所提呈的抗原肽 。抗原肽上部分 氨基 酸残基与 HL A 分子发生直接 结合，其它的一 些氨基酸残基则 突向 MHC-抗原肽复 合物的表面提供与 TCR 之间的结合。 肽结合槽是以一 些袋状结构（po cket）容 纳并结合抗原肽伸向 HLA 分子的那些 侧链基团。这些 袋状结构中有部 分对所接 纳的抗原肽 侧链要 求有较 严格的结 构互补 并与之 紧密结合 ，因此 也就决 定了某 种 HLA 分子所能结合的抗原肽必须在特定的位置是某些特定的氨基酸残基，这 些氨基酸残基就象锚一样将抗原肽结合于 HLA 分子上，被称为锚 定残基（anchor residue） ,而抗原肽 上的这 个氨基酸 位置就称 为锚定 位。HLAⅠ 类分子 的锚定
位一般是抗原肽的P2和P9的位置，HLAⅡ类分子较复染，可散布在抗原肽的 各个部位。情定位以外的氨基酸残基则可有较大的随意性。（图9-3） 图93抗原肽与用A分子的结合及罐定点示意图 因此 性识别，但并 不是严格一一对应的特异性关系，而是一种肌A分子能识别和结合一群带有一 定序列转征的抗累肽。通过HLA分子中洗酸出来的抗原肽分析和肽-LA分子结 合试验等方法，很多LA分子所结合抗原款的这种序列特征已经测知，如 L.A-A*0201为XLXXXXXX1./W(X代表任意氨基酸残基)，且A-B2705为 XRXXXXXXL/F,LA-DRB10405为IXXIXNXXE,这种共同序列特征被称为共同基 序(consensus motif). 由此可知，同一蛋白抗原分子上被不同LA分子所提星的肽段（即表位） 是不同的。这在T细鞋胜表位疫苗的研究和应用中须予以注意。 第二节业组C的基因结构 一、HLA复合体的结构 HLA复合体是挖今所知人类多恋性最丰富的遗传系统，定位于第6号染色体 短臂6p21.31区，全长约3600kb.根据人类基因组计划1999年完成的6号染色 体全序列分析和基因定位的结果，3600Kb的区域内共确认有224个暴因座位， 其中128个为功能性基因（有编码产物表达），估计钩40%的基因与免疫系统有 关，另外96个为假基因。 根据各位点基因及其编码产物的分布和功能不同，可将LA复合体分为三 个区城，即【类基因区，Ⅱ类基因区和川类基因区。（哥9-4） 图94HLA复合体基因组成示意图 HLA复合体中各种基因可概括为五大类：()经典LAI类基因A,B、C和 经典的LAI类基因DR,Dq、DP,其编码的LAI类和Ⅱ类抗原提呈分子是本章 叙述的重点：24Ⅲ类基因C4A、C4B,Bf和C2,编码补体的一些成分；非 经典的HLAI类基因E、F、G和Ⅱ类基因D0,DM,它们编码的分子结构与经典
7 位一般是抗原肽的 P2 和 P9 的位置 ，HLAⅡ类分子较 复杂，可散布在 抗原肽的 各个部位。锚定位以外的氨基酸残基则可有较大的随意性。(图 9-3) 因此，每一种 HL A 分子对所能结合 的抗原肽有一定 的专一性识别，但并 不是严格一一对应的特异性关系，而是一种 HLA 分子能识别和结合一群带有一 定序列特征的抗原肽。通过 HL A 分子中洗脱 出来的抗原肽分 析和肽-HL A 分子结 合试验等方法，很多 HLA 分子所结合抗原肽的这种序列特征已经测知，如 HLA-A*0201 为 XLXXXXXXL/V （ X 代 表 任 意 氨 基 酸 残 基 ）， HLA-B*2705 为 XRXXXXXXL/F，HLA-DRB1 *0405 为 IXXIXNXXE，这种共 同序列特征被称 为共同基 序（consensus motif）。 由此可知，同一蛋白抗原分子上被不同 HLA 分子所提 呈的肽段（即表 位） 是不同的，这在 T 细胞肽表位疫苗的研究和应用中须予以注意。 第二节 MHC 的基 因结构 一、 HLA 复合 体的结构 HLA 复合体是迄今所知 人类多态性最丰 富的遗传系统，定位于第 6 号染 色体 短臂 6p21.31 区，全长约 3600k b。根据人类基因组计 划 1999 年完成的 6 号染色 体全序列分析和基因定位的结果，3600K b 的区域 内共确认 有 224 个基 因座位， 其中 128 个 为功能性基因（ 有编码产物表达 ），估计 约 40%的基因与免 疫系统有 关，另外 96 个为假基因。 根据各位点基因及其编码产物的分布和 功能不同，可将 HLA 复合体分 为三 个区域，即Ⅰ类基因区、Ⅱ类基因区和Ⅲ类基因区。（图 9-4） HLA 复合体中各种基因可概括为五大类：⑴经典 HLA Ⅰ类基因 A、B、 C 和 经典的 HLAⅡ类基因 DR、DQ、DP，其编 码的 HLAⅠ类和 Ⅱ类抗原提呈分 子是本章 叙述的重点；⑵H LA Ⅲ类基因 C4A、C4B、Bf 和 C2，编码补体 的一些成分 ；⑶非 经典的 HLAⅠ类基 因 E、F、 G 和Ⅱ类基 因 DO、DM，它 们编码的分子结 构与经典 图 9-3 抗原肽与 HLA 分子的结合及锚定点示意图 图 9-4 HLA 复合体基因组成示意图
的A基因根相叙，但功能不同：《0其它基因，在命名、分布，结构与功能等 方面均与经典的LA【类和Ⅱ类基因不同，种类较多，有的在免疫系统具有重要 功能。在本章只作简单叙述(5)假基因，目前未知其有基因表达产物。 经典LAI类恭因常简称为LA【类基因，包括A、B、C、三个座位，编 码产物分别为LA-A、B、C分子的a蛙《重链) 经奥LAⅡ类基因常商称为HLAI类基因，包括R、DQ、DP三个区域， 每个区域又可包含若干个A和B基因。其中DR区域主要包含DRA和DRB1两个 功能基因，分别编码LA-DR分子的a链和月链·DR区域还可存在DR2、B3、 4,B5,B6,B7,8、B9基因位点，以不同的单元型组合存在于不同的个体。 其中DRB5、DRB3、DRB4为功能基因，也可编码B链与DRA基因编码的a佳构成 D吸分子，与DRB1编码的D服分子可表达在同一个细胞上，表现的抗原型分别为 DR51、DR52和DR53,DQ区线包括DQA1,DQB1,DQA2、DQ2、QB3五个位点， 阻只有DQA1和DQB1为功能基因，分则编码DQ分子的a链与B链：DP区域也包 括DPA1,DPB1、DPA2、DPA3、DPB2五个位点，DPAI和DPBI为功能基因，分别 编码DP分子的：链和B链， LA基因区域中其它与免疫有关的基因有：低分子量多肽(10 olecular--e1 tht polypept1de,LP)包括LP2和LMP7、抗原加工相关转运 transporter associated with antigens processing.TAP)TAPI TAP2. TAP相关蛋白(TAP-assoc1 ated prote1n,蔺移tapas1n),编码的分子参与内源 性抗原的加工提是。HLA-DA、LA-DMB、HLA-DOA、HLA-D0B黯码的分子参与外 源性抗原的加工提星。事经典HLAI类基因LA-E、F、G编马的产物为KIR的 配体，参与N置细胞识别异己和免疫负博节，CI类链相关基因《Cc1assI chain-related,MIC)家族包括MICA和MICB,是NK及z分T饵胞的活化受体 N区G2D的配体，肿箱坏死因子基因TNF、.1TA和LTB。转录调节基因家族成员I- B、ZNF173。热休克蛋自基因5P70-1、HsP70-2和5P-HOM,21羟化醇基因 CYP21A和CYP21B等. 二、日-2复合体的结构 H-2复合体位于小佩的17号荣色体上，长约1500Kb。H-2与人类LA是研 究的最多的二种C,H-2的有关研究常被用米帮助探索人类的LA基因和分子 8
8 的 HLA 基因很相似，但功能不同；⑷其它基因，在命名、分布、结构与功能等 方面均与经典的 HLAⅠ 类和Ⅱ类基因不 同，种类较多，有的在免疫系统 具有重要 功能，在本章只作简单叙述(5)假基因，目前未知其有基因表达产物。 经典 HLA Ⅰ类基因常简称为 HL A Ⅰ类基因，包括 A、 B、C、三个座位 ，编 码产物分别为 HLA-A、B、C 分子的α链（重链） 经典 HLA Ⅱ类基因常简称为 H LA Ⅱ类基因， 包括 DR、DQ、DP 三个区 域， 每个区域又可包含若干个 A 和 B 基因。其中 DR 区域主要包含 DRA 和 DRB1 两个 功能基因，分别编码 HLA-DR 分子的α链和β链。DR 区域 还可存在 DR B2、B3、 B4、B5、B6、B7、B8、B 9 基因位点， 以不同的单元型 组合存在于不同 的个体。 其中 DRB5、DRB3、DRB 4 为功能基因，也可编码β链与 DRA 基因编码的 α链构成 DR 分子，与 DRB 1 编码的 DR 分子可表 达在同一个细胞 上，表现的抗原 型分别为 DR51、DR52 和 DR53。D Q 区域包括 DQA1、DQB1、DQA2、D QB2、DQB3 五 个位点， 但只有 DQA1 和 DQB1 为 功能基因，分别编码 DQ 分子的α链与β 链。DP 区域也包 括 DPA1、DPB1、DPA 2、DPA3、DPB 2 五个位点，D PA1 和 DP B1 为功能基 因，分别 编码 DP 分子的α链和β链。 HLA 基 因 区 域 中 其 它 与 免 疫 有 关 的 基 因 有 ： 低 分 子 量 多 肽 （ low molecular-weight polypeptide, LMP） 包括 LMP 2 和 LMP7、抗原加工 相关转运 体（transporter associa ted with antigens proce ssing, TAP）TAP1 和 TAP2、 TAP 相关蛋白（TAP-ass ociated prote in,简称 tapasi n），编码的分子 参与内源 性抗原的加工提呈。HLA -DMA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA- DOB 编码的分 子参与外 源性抗原的加工提呈 。非经典 HLA I 类基因 HLA -E、F、G 编码的产物 为 KIR 的 配体，参与 NK 细胞识别 异己和免疫负调 节。MHC I 类链 相关基因（MHC cl ass I chain-related，MIC） 家族包括 MIC A 和 MICB， 是 NK 及部 分 T 细胞的 活化受体 NKG2D 的配体。肿 瘤坏死因子基因 TNF、LTA 和 LTB。 转录调节基因家 族成员 I- κB、ZNF173。热休克蛋 白基因 HSP 70-1、HSP70- 2 和 HSP- HOM，21 羟 化酶基因 CYP21A 和 CYP21B 等。 二 、 H -2 复合体的结构 H-2 复合体位于小鼠 的 17 号染 色体上，长约 1 500Kb。H-2 与人类 HLA 是研 究的最多的二种 MHC，H-2 的有关研究 常被用来帮助探 索人类的 HLA 基 因和分子
的结构与功能。与人类的LA非常相似，-2也分为【类、Ⅱ类和Ⅲ类基因区域。 其经具的I类基因H-2K、H-2D、H-2C相当于人类的LA-A、B、C基因：其非经 具的I类基因-2Q、H-2T和-2相当干人类的LA-E、F、G.而其经典Ⅱ类基 因-2A和H-2E相当于人类的经典目类基因，其幸经典的Ⅱ类基因H-2DM和H-20 相当于人类的非经典Ⅱ类基因。其Ⅲ类基因C4A,C4B、Bf和C2也和人类相似， 第三节 LA复合体的速传转在 一、高度多态性 多态性(polymorphis■)是LA复合体最最著的道传特点，指一个基因座 位在人群中存在多个等位基因(a11e1e》。等位基因指的是在人群中以较稳定频 率#在的一些基因变异体。LA多态性的检出和命名的方式主要有二大类，其依据分别 是各等位基因的序列或其编码分子的抗单性， 1,血清学和组胞学方法检出的抗原特异性 根据不可等位基因编码的HA分子在抗原特异性上整异，用血清学和细胞学方法（见 27章)，检出了大量的等位基因（表型），将之金名为A特异性(specificity)或称为型。 表9一-1是目前已武别的各种皿A特异性。 表9-1.血清学和细胞学方法检定的抗原特异性列表(2000) DR DQ P
9 的结构与功能。与人类 的 HLA 非常相似 ，H-2 也分为Ⅰ 类、Ⅱ类和Ⅲ类 基因区域。 其经典的Ⅰ类基因 H-2K、H-2D、H-2C 相当 于人类的 HLA-A、B、C 基因 ；其非经 典的Ⅰ类基因 H-2Q、H-2T 和 H-2M 相当于人类的 HLA -E、F、G。而其经 典Ⅱ类基 因 H-2A 和 H-2E 相当于 人类的经典Ⅱ类 基因，其非经典 的Ⅱ类基因 H-2D M 和 H-2O 相当于人类的非经典Ⅱ类基因。其Ⅲ类基因 C4A、C4B、Bf 和 C2 也和 人类相似。 第三节 HLA 复合体的遗传特征 一、 高度多态性 多态性（polymorphism）是 HLA 复合体最显著的遗传特点，指一个基因座 位在人群中存在多个等位基因（allele）。等位基因指 的是在人群中以 较稳定频 率存在的一些基因变异体。HLA 多态性的检出和命名的方式主要有二大类，其依据分别 是各等位基因的 DNA 序列或其编码分子的抗原性。 1、血清学和细胞学方法检出的抗原特异性 根据不同等位基因编码的 HLA 分子在抗原特异性上差异，用血清学和细胞学方法（见 27 章），检出了大量的等位基因（表型），将之命名为 HLA 特异性（specificity）或称为型。 表 9-1 是目前已识别的各种 HLA 特异性。 表 9-1. 血清学和细胞学方法检定的抗原特异性列表（2003） A B C D DR DQ DP
Al B BM9(21) Cwl Del DRI 001 DPvl A2 B703 5021) Cw2 Dw2 DR103 DQ2 DPv2 A203 B8 s1(5) Cw3 [w3 DR2 003 DPv3 A210 B12 5102 Cwd Dwd DR3 0Q4 DPvd A3 B13 5103 Cws Dw5 DR4 DQ5(1)DPv5 A9 B14 52(5) Cw6 Dw6 DR5 DQ6(1)DPv6 A10 B15 53 Cw7 Dw7 DR6 Da7(3) A11 B16 5422) Cw8 .8 啸7 D98(3) A23(9)B18 5522) C9(3) Dw9 DR8 Da9(3) 21(9) 21 56(22) Cwl0(w3) Dwl0 DR9 A2403 22 7(17) w11(7) R10 A25(10B27 58(17) Dw12 D佛115) B2708 59 w13 D啸125) A26(10 B35 BE0(40) Dw14 R13(6) B37 E防1(40) Dwl5 DR14(6) A28 38(16P2(15) w16 R1403 A29(19 E3(15) w17(a7) DR1404 的(1654(14) wl8(6) 152 A3019 B55(14) w19(a6) R162) B3901 E57 w20 DR17(3) A31(19B3902 70 Dw21 DR18(3) B40 71(70) 22 A32(19 B4005 B72(700 Dw23 D51 B41 B73 24 DR52 A33(19B42 B75(15) w25 DR53 B44(12 76(15 [26 A34(10) 77(15) B45(12B78 A36 81 A43 B46 A66(10B47 B48 A68(28 A69(28 A74(19 A80 2、分子生物学方法验出的等位基因 根据不月等位基因之间NA序列的差异，用各种路1分型技术（见2？章）可以直接确 定等位基因。由于许多等位基因可以表现为同一种血清学抗原特异性。因此等位基因水平的 多态性比抗原水平要高的多《见表9-2)，等位基因的命名也是与它所属的抗原型联系在一 10
10 A1 A2 A203 A210 A3 A9 A10 A11 A23(9) A24(9) A2403 A25(10 ) A26(10 ) A28 A29(19 ) A30(19 ) A31(19 ) A32(19 ) A33(19 ) A34(10 ) A36 A43 A66(10 ) A68(28 ) A69(28 ) A74(19 ) A80 B7 B703 B8 B12 B13 B14 B15 B16 B18 B21 B22 B27 B2708 B35 B37 B38(16 ) B39(16 ) B3901 B3902 B40 B4005 B41 B42 B44(12 ) B45(12 ) B46 B47 B48 B49(21) B50(21) B51(5) B5102 B5103 B52(5) B53 B54(22) B55(22) B56(22) B57(17) B58(17) B59 B60(40) B61(40) B62(15) B63(15) B64(14) B65(14) B67 B70 B71(70) B72(70) B73 B75(15) B76(15) B77(15) B78 B81 Cw1 Cw2 Cw3 Cw4 Cw5 Cw6 Cw7 Cw8 Cw9(w3) Cw10(w3) Dw1 Dw2 Dw3 Dw4 Dw5 Dw6 Dw7 Dw8 Dw9 Dw10 Dw11(w7) Dw12 Dw13 Dw14 Dw15 Dw16 Dw17(w7) Dw18(w6) Dw19(w6) Dw20 Dw21 Dw22 Dw23 Dw24 Dw25 Dw26 DR1 DR103 DR2 DR3 DR4 DR5 DR6 DR7 DR8 DR9 DR10 DR11(5) DR12(5) DR13(6) DR14(6) DR1403 DR1404 DR15(2) DR16(2) DR17(3) DR18(3) DR51 DR52 DR53 DQ1 DQ2 DQ3 DQ4 DQ5(1) DQ6(1) DQ7(3) DQ8(3) DQ9(3) DPw1 DPw2 DPw3 DPw4 DPw5 DPw6 2、分子生物学方法验出的等位基因 根据不同等位基因之间 DNA 序列的差异，用各种 DNA 分型技术（见 27 章）可以直接确 定等位基因。由于许多等位基因可以表现为同一种血清学抗原特异性，因此等位基因水平的 多态性比抗原水平要高的多（见表 9-2），等位基因的命名也是与它所属的抗原型联系在一