第三节机体对药物的作用-药动学 药物体内过程示意图 作用部位 (受体) 组织存储 结合 游离 游离 结合 血浆 吸收 游离型药物 扭 结合型药物 代谢物 生物转化
第三节 机体对药物的作用-药动学 药物体内过程示意图 作用部位 （受体） 结合 游离 组织存储 游离 结合 吸 收 血浆 游离型药物 结合型药物 代谢物 排 泄 生物转化
生物膜的组成和功能 )生物膜的组成 生物膜是细胞膜和细胞器膜的统称，是细胞的重要组成 成分，包括核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等。 关于细胞膜的结构，Singer和Nicolson在1972年提出 了液态镶嵌模型的学说：大部分由不连续的、具液态特性的 双分子脂层组成，小部分由蛋白质或脂蛋白组成，并镶嵌在 脂质的基架中。膜成分中的蛋白质具有重要的生物学意义， ①表在性蛋白具有吞噬、胞饮作用；②内在性蛋白，贯穿整 个脂膜，组成生物膜的受体、酶、载体、离子通道等
一、生物膜的组成和功能 （一）生物膜的组成 生物膜是细胞膜和细胞器膜的统称，是细胞的重要组成 成分，包括核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等。 关于细胞膜的结构，Singer和Nicolson在1972年提出 了液态镶嵌模型的学说：大部分由不连续的、具液态特性的 双分子脂层组成，小部分由蛋白质或脂蛋白组成，并镶嵌在 脂质的基架中。膜成分中的蛋白质具有重要的生物学意义， ①表在性蛋白具有吞噬、胞饮作用；②内在性蛋白，贯穿整 个脂膜，组成生物膜的受体、酶、载体、离子通道等
药物的转运方式 1被动转运：又称顺流转运，包括简单扩散和滤过。大部 分药物通过简单扩散转运。 2主动转运：饱和性、竞争性、选择性。 3易化扩散：又称促进扩散，需载体介导。也有饱和性和竞 争性。但易化扩散是顺浓度梯度转运，不需消耗能量，区别于主 动转运。如氨基酸、葡萄糖进入红细胞、VB12从肠道吸收等。 4胞饮/吞噬作用：大分子量(>900)的药物进入细胞或 穿过组织屏障时，如蛋白质、破伤风毒素、肉毒梭菌毒素、抗原 脂溶性维生素等。 5离子对转运：高度解离的化合物如磺胺类和某些季铵盐化 合物等，在胃肠道与某些内源性化合物结合，如与有机阴离子粘 蛋白结合，形成中性离子对复合物，既有亲脂性，又有水溶性， 可通过被动扩散穿过脂质膜。这种方式称为离子对转运
（二）药物的转运方式 1 被动转运：又称顺流转运，包括简单扩散和滤过。大部 分药物通过简单扩散转运。 2 主动转运：饱和性、竞争性、选择性。 3 易化扩散：又称促进扩散，需载体介导。也有饱和性和竞 争性。但易化扩散是顺浓度梯度转运，不需消耗能量，区别于主 动转运。如氨基酸、葡萄糖进入红细胞、VB12从肠道吸收等。 4 胞饮/吞噬作用：大分子量（＞900）的药物进入细胞或 穿过组织屏障时，如蛋白质、破伤风毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、 脂溶性维生素等。 5 离子对转运：高度解离的化合物如磺胺类和某些季铵盐化 合物等，在胃肠道与某些内源性化合物结合，如与有机阴离子粘 蛋白结合，形成中性离子对复合物，既有亲脂性，又有水溶性， 可通过被动扩散穿过脂质膜。这种方式称为离子对转运
二、药物的体内过程 (一)吸收(absorption) 「1玀念：指药物从用药部位进入血液循环的过程。 除静脉注射给药是直接进入血液循环外，其他给药途径都要经 过吸收过程。 一般的给药方法都要经过细胞膜的转运。大多数药物均属异 物，吸收的方式多是被动转运，以简单扩散居多，只有少数生理 的营养代谢物质或类似物，如某些嘧啶或单糖，是通过机体内的 载体转运而吸收的。 首过效应(first pass effect)：内服药物从胃肠道吸收，经 门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进 行首次代谢，使进入全身循环的药量减少的现象称为首过效应， 也称首过消除(first pass elimination)或第一关卡效应。不 同药物的首过效应强度不同，首过效应强的药物河使生物利用度 明显降低，若治疗全身性疾病，则不宜内服给药
二、药物的体内过程 （一）吸收（absorption） 1 概念：指药物从用药部位进入血液循环的过程。 除静脉注射给药是直接进入血液循环外，其他给药途径都要经 过吸收过程。 一般的给药方法都要经过细胞膜的转运。大多数药物均属异 物，吸收的方式多是被动转运，以简单扩散居多，只有少数生理 的营养代谢物质或类似物，如某些嘧啶或单糖，是通过机体内的 载体转运而吸收的。 首过效应（first pass effect）：内服药物从胃肠道吸收，经 门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进 行首次代谢，使进入全身循环的药量减少的现象称为首过效应， 也称首过消除（first pass elimination）或第一关卡效应。不 同药物的首过效应强度不同，首过效应强的药物可使生物利用度 明显降低，若治疗全身性疾病，则不宜内服给药
3影吸收的因素 给药途径、剂型、药物的理化性质对药物吸收过程 都有明显的影响。 ①给药途径相同时，不同剂型的吸收速度不同：如注射 剂中，水针>油针>混悬液>胶体溶液>固体； ②合并用药：促进或延缓药物的吸收，根据用药目的而 选择，如局麻时使用延缓剂，普鲁卡因+0.1N0.2o肾上 腺素，使血管收缩； ③给药途径：静注>吸入>直肠>肌注>皮下注射>黏 膜>皮肤
3 影响吸收的因素 给药途径、剂型、药物的理化性质对药物吸收过程 都有明显的影响。 ① 给药途径相同时，不同剂型的吸收速度不同：如注射 剂中，水针＞油针＞混悬液＞胶体溶液＞固体； ② 合并用药：促进或延缓药物的吸收，根据用药目的而 选择，如局麻时使用延缓剂，普鲁卡因+0.1~0.2%肾上 腺素，使血管收缩； ③ 给药途径：静注＞吸入＞直肠＞肌注＞皮下注射＞黏 膜＞皮肤
分布 1定义：分布是指药物从全身循环转运到各器官、组织的过程。 大多数药物在动物体内的分布是不均匀的，且处于动态平衡 状态，各组织、器官的浓度与血浆浓度一般均呈平行关系。如碘 主要分布于甲状腺。了解药物的分布特性，对指导临床用药有 定的意义。 2影响药物分布的因素： 了①与血浆蛋白结合，是决定药物在体内分布的重要因素之一。 药物与血浆蛋白的结合是可逆的，药物在血浆中以两 种形式存在，即游离型和结合型，且处于动态平衡，当游离型药 物被分布代谢，结合型药物转化为游离型；结合后的药物分子量 增大，限制了它的分布，也影响其从体内的消除结合率高的药物 半衰期长，消除缓慢。 ②体内屏障。血脑屏障能组织水溶性化合物如青霉素的通透， 而对脂溶性的物质如硫喷妥钠、SD等则可通透；但炎症可改变 其通透性，如脑膜炎时药物容易进入。胎盘屏障是将母体与胎儿 血液隔开的屏障，某些药物能到达胎儿体内，有引起胎儿中毒或 畸形的危险，故孕畜用药要慎重
（二）分布 1 定义：分布是指药物从全身循环转运到各器官、组织的过程。 大多数药物在动物体内的分布是不均匀的，且处于动态平衡 状态，各组织、器官的浓度与血浆浓度一般均呈平行关系。如碘 主要分布于甲状腺。了解药物的分布特性，对指导临床用药有一 定的意义。 2 影响药物分布的因素： ① 与血浆蛋白结合，是决定药物在体内分布的重要因素之一。 药物与血浆蛋白的结合是可逆的，药物在血浆中以两 种形式存在，即游离型和结合型，且处于动态平衡，当游离型药 物被分布代谢，结合型药物转化为游离型；结合后的药物分子量 增大，限制了它的分布，也影响其从体内的消除结合率高的药物， 半衰期长，消除缓慢。 ② 体内屏障。血脑屏障能组织水溶性化合物如青霉素的通透， 而对脂溶性的物质如硫喷妥钠、SD等则可通透；但炎症可改变 其通透性，如脑膜炎时药物容易进入。胎盘屏障是将母体与胎儿 血液隔开的屏障，某些药物能到达胎儿体内，有引起胎儿中毒或 畸形的危险，故孕畜用药要慎重
③ 体液的pH和药物的理化性质。在生理情况下，细 胞内液pH约7.0，细胞外液约7.4，弱酸性药物在较 碱的细胞外液中解离较多，易自细胞内向细胞外转运； 弱碱性药物则相反，容易进入细胞内。 了④血液和组织间的浓度梯度（因为药物分布主要以被动扩散方 式进行)： 了⑤局部组织的血流量。血流量大的器官浓度也较大，如肝、肾、 肺等； 了⑥药物对组织的亲和力。药物对组织的选择性分布往往是 药物对某些细胞成分具有特殊亲和力并发生结合的结果。如碘 在甲状腺的浓度可比其它组织约高达一万倍。汞、砷、锑等也 多沉积在肝、肾等内脏组织细胞中，因此在汞、砷或锑等药物 中毒时，这些器官往往首先受到损害
③ 体液的pH和药物的理化性质。在生理情况下，细 胞内液pH约7.0，细胞外液约7.4，弱酸性药物在较 碱的细胞外液中解离较多，易自细胞内向细胞外转运； 弱碱性药物则相反，容易进入细胞内。 ④ 血液和组织间的浓度梯度（因为药物分布主要以被动扩散方 式进行）； ⑤ 局部组织的血流量。血流量大的器官浓度也较大，如肝、肾、 肺等； ⑥ 药物对组织的亲和力。药物对组织的选择性分布往往是 药物对某些细胞成分具有特殊亲和力并发生结合的结果。如碘 在甲状腺的浓度可比其它组织约高达一万倍。汞、砷、锑等也 多沉积在肝、肾等内脏组织细胞中，因此在汞、砷或锑等药物 中毒时，这些器官往往首先受到损害
生物转化 1定义：药物在体内经化学变化生成更有利于排泄的代谢产物的 过程，称为生物转化。也称为代谢。 2转化的方式：第一步包括氧化、还原、水解反应，第二步为结 合反应。在各种酶的催化下完成的，参与生物转化的酶主要是肝 脏的微粒体药物代谢酶系，简称药酶。 ·3转化的结果：①大多数药物药理活性降低或消失—灭活；② 部分药物经第一步转化后的产物才具有活性（百浪多息）或作用 加强（水合氯醛)—代谢活化；③少数药物经第一步转化后， 使毒性增强，甚至产生“三致”作用和细胞坏死等作用—生物 毒性作用（致死性合成），如苯并芘本身无毒，转化生成的环氧 化物则有很强的致癌作用。 4转化的部位：主要是肝脏，另外血浆、肾、肺、脑、皮肤、胃 肠黏膜、胃肠道的微生物等也能进行部分药物的生物转化。 5转化的意义：不同药物在体内的生物转化过程不尽相同，有些 药物不经过转化而以原形内排出，生物转化可保护机体免除药物 的蓄积而产生中毒现象
（三）生物转化 1 定义：药物在体内经化学变化生成更有利于排泄的代谢产物的 过程，称为生物转化。也称为代谢。 2 转化的方式：第一步包括氧化、还原、水解反应，第二步为结 合反应。在各种酶的催化下完成的，参与生物转化的酶主要是肝 脏的微粒体药物代谢酶系，简称药酶。 3 转化的结果：①大多数药物药理活性降低或消失——灭活；② 部分药物经第一步转化后的产物才具有活性（百浪多息）或作用 加强（水合氯醛）——代谢活化；③少数药物经第一步转化后， 使毒性增强，甚至产生“三致”作用和细胞坏死等作用——生物 毒性作用（致死性合成），如苯并芘本身无毒，转化生成的环氧 化物则有很强的致癌作用。 4 转化的部位：主要是肝脏，另外血浆、肾、肺、脑、皮肤、胃 肠黏膜、胃肠道的微生物等也能进行部分药物的生物转化。 5 转化的意义：不同药物在体内的生物转化过程不尽相同，有些 药物不经过转化而以原形内排出，生物转化可保护机体免除药物 的蓄积而产生中毒现象
四)排泄 (1定义：药物的代谢产物或原型通过各种途径从体内排 出的过程。 ·2排泄途径：大多数药物通过生物转化和排泄两个过程 从体内消除，但极性药物和低脂溶性的化合物主要是从 排泄消除；少数药物则主要以原形排泄，如青霉素、氧 氟沙星等。 ·3排泄器官：肾脏是最重要的排泄器官，另外某些药物 也主要由胆汁排出；此外，乳腺、肺、唾液、汗腺也可 排泄少部分药物。 了思考题：在肝脏或肾脏有疾患的时，应如何调整 给药方案？为什么？
（四）排泄 1 定义：药物的代谢产物或原型通过各种途径从体内排 出的过程。 2 排泄途径：大多数药物通过生物转化和排泄两个过程 从体内消除，但极性药物和低脂溶性的化合物主要是从 排泄消除；少数药物则主要以原形排泄，如青霉素、氧 氟沙星等。 3 排泄器官：肾脏是最重要的排泄器官，另外某些药物 也主要由胆汁排出；此外，乳腺、肺、唾液、汗腺也可 排泄少部分药物。 思考题：在肝脏或肾脏有疾患的时，应如何调整 给药方案？为什么？
三、药动学的基本概念 了1血药浓度：指血浆中的药物浓度。血药浓度随时间的变化，可 反映作用部位的浓度变化，及药物在体内吸收、分布、转化、排 泄的总的变化规律。因血样的采集比较容易，对机体的损伤小， 所以常用血药浓度来研究药物在体内的变化规律。 另外，可通过血药浓度的测定，间接预测组药浓度，为残留 研究和休药期的确定提供理论依据。 (2消除半衰凯half-life time):是指体内药物浓度或药量下降 一半所需的时间，又称血浆半衰期、生物半衰期，简称半衰期， 用t1/2B或t1/2Ke表示。 半衰期与剂量无关。是药动学的重要参数，是反映药物从体 内消除快慢的一种指标，有重要的实际意义，为了保持血中的有 效药物浓度，半衰期是指定给药间隔时间的重要依据，也是预测 连续多次给药时体内药物达到稳态浓度和停药后从休内消除时间 的主要参数
三、药动学的基本概念 1 血药浓度：指血浆中的药物浓度。血药浓度随时间的变化，可 反映作用部位的浓度变化，及药物在体内吸收、分布、转化、排 泄的总的变化规律。因血样的采集比较容易，对机体的损伤小， 所以常用血药浓度来研究药物在体内的变化规律。 另外，可通过血药浓度的测定，间接预测组药浓度，为残留 研究和休药期的确定提供理论依据。 2 消除半衰期(half-life time)：是指体内药物浓度或药量下降 一半所需的时间，又称血浆半衰期、生物半衰期，简称半衰期， 用t1/2β或t1/2Ke表示。 半衰期与剂量无关。是药动学的重要参数，是反映药物从体 内消除快慢的一种指标，有重要的实际意义，为了保持血中的有 效药物浓度，半衰期是指定给药间隔时间的重要依据，也是预测 连续多次给药时体内药物达到稳态浓度和停药后从体内消除时间 的主要参数