艾滋病疗法评价及疗效预测 作者:刘坤邵定夫张亚兰 (206年“高教”杯全国赛B题国家一等奖) 摘要 艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一,虽然有一些针对艾滋病的疗法,但迄今 为止还没有关于这些疗法疗效的评价和预测方法,因此合理评价艾滋病疗法及预测其疗 效有着重要的意义。 在处理问题(1)时,本文首先将CD4与HV之间的相互作用与人类战争类比,利用 阶常系数微分方程组建立了模型Ⅰ,即“战争模型”。基于该模型,给出了病人接受 治疗后体内CDA与HIⅤ含量的变化规律。接着利用曲线拟合方法,建立了模型Ⅱ,给出 了CD4与HIⅤ含量的变化趋势曲线。另外,还建立了基于BP神经网络的预测模型ⅢI, 对测试期后的CDA和HIV含量变化进行了预测。三个模型得出的结论均为:应该从第38 周起停止用药。 在处理问题(2)时,本文提出了“药物效用力”概念,基于超调量和峰值时间指标, 建立了模型Ⅳ,即药效评价模型。将病人分为25岁以下、25岁至45岁、45岁以上等 三个年龄段,得到这些年龄段病人的最优疗法分别是第4种、第3种和第4种。接着, 本文用BP神经网络预测了这几种最优疗法继续使用的疗效,发现采用第4种疗法的第 类病人应该在第40周停药,另外两类病人可以在一段时间内继续使用他们的最优疗 法。另外,考虑到治疗方案可能是多种疗法的组合,因此建立了以疗效最大为目标函数 的规划模型V。从中得出在治疗期内最佳的治疗方案为:第一类和第三类病人一直使用 第4种疗法;第二类病人使用第3种疗法31周,使用第四种疗法9周。 问题(3)要求考虑病人的经济承受能力。本文建立了以疗效最大和花费最少为目标 函数的双目标规划模型Ⅵ。利用偏好系数加权法,将双目标转化为单目标。在考虑了病 人的经济承受能力之后,提出了合理的约束条件,并以我国为例,求解出在治疗期间内 的最佳治疗方案为:第一类病人使用第3种疗法16周,使用第4种疗法24周;第二类 病人使用第1种疗法34周,使用第3种疗法3周,使用第4种疗法3周:第三类病人 使用第1种疗法16周,使用第3种疗法24周。 最后,本文对治疗时用药量的选择进行了讨论,提出了药物量的最优选择模型,基 于该模型的特点,建议用大系统总体优化方法和模拟退火混合遗传算法求解该模型。 关键词:战争模型BP神经网络疗效预测疗效评价最优化
1 艾滋病疗法评价及疗效预测 作者：刘坤 邵定夫 张亚兰 （2006 年“高教”杯全国赛 B 题 国家一等奖） 摘 要 艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，虽然有一些针对艾滋病的疗法，但迄今 为止还没有关于这些疗法疗效的评价和预测方法，因此合理评价艾滋病疗法及预测其疗 效有着重要的意义。 在处理问题(1)时，本文首先将 CD4 与 HIV 之间的相互作用与人类战争类比，利用 一阶常系数微分方程组建立了模型Ⅰ,即“战争模型”。基于该模型，给出了病人接受 治疗后体内 CD4 与 HIV 含量的变化规律。接着利用曲线拟合方法，建立了模型Ⅱ，给出 了 CD4 与 HIV 含量的变化趋势曲线。另外，还建立了基于 BP 神经网络的预测模型Ⅲ， 对测试期后的 CD4 和 HIV 含量变化进行了预测。三个模型得出的结论均为：应该从第 38 周起停止用药。 在处理问题(2)时，本文提出了“药物效用力”概念，基于超调量和峰值时间指标， 建立了模型Ⅳ，即药效评价模型。将病人分为 25 岁以下、25 岁至 45 岁、45 岁以上等 三个年龄段，得到这些年龄段病人的最优疗法分别是第 4 种、第 3 种和第 4 种。接着， 本文用 BP 神经网络预测了这几种最优疗法继续使用的疗效，发现采用第 4 种疗法的第 一类病人应该在第 40 周停药，另外两类病人可以在一段时间内继续使用他们的最优疗 法。另外，考虑到治疗方案可能是多种疗法的组合，因此建立了以疗效最大为目标函数 的规划模型Ⅴ。从中得出在治疗期内最佳的治疗方案为：第一类和第三类病人一直使用 第 4 种疗法；第二类病人使用第 3 种疗法 31 周，使用第四种疗法 9 周。 问题(3)要求考虑病人的经济承受能力。本文建立了以疗效最大和花费最少为目标 函数的双目标规划模型Ⅵ。利用偏好系数加权法，将双目标转化为单目标。在考虑了病 人的经济承受能力之后，提出了合理的约束条件，并以我国为例，求解出在治疗期间内 的最佳治疗方案为：第一类病人使用第 3 种疗法 16 周，使用第 4 种疗法 24 周；第二类 病人使用第 1 种疗法 34 周，使用第 3 种疗法 3 周，使用第 4 种疗法 3 周；第三类病人 使用第 1 种疗法 16 周，使用第 3 种疗法 24 周。 最后，本文对治疗时用药量的选择进行了讨论，提出了药物量的最优选择模型，基 于该模型的特点，建议用大系统总体优化方法和模拟退火混合遗传算法求解该模型。 关 键 词： 战争模型 BP 神经网络 疗效预测 疗效评价 最优化
、问题的背景 艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一,从1981年发现以来的20多年间,它已 经吞噬了近3000万人的生命 艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”,英文简称AIDS,它是由艾滋病毒 (医学全名为“人体免疫缺损病毒”,英文简称HIV)引起的。这种病毒破坏人的免疫 系统,使人体丧失抵抗各种疾病的能力,从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4 细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用,当CD4被HIV感染而裂解时,其数量会急剧 减少,HIⅤ将迅速增加,导致AIDS发作 艾滋病治疗的目的,是尽量减少人体内HIV的数量,同时产生更多的CD4,至少要 有效地降低CD4减少的速度,以提高人体免疫能力。 迄今为止人类还没有找到能根治AIDS的疗法,目前的一些AIDS疗法不仅对人体 有副作用,而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗 二、问题的提出与重述 现在得到了美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。ACTG320(见附件 1)是同时服用 zidovud ine(齐多夫定), lamud ine(拉美夫定)和 indinavir(茚地那韦) 3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HⅤ的浓度(每毫升血液里的数量) 193A(见附件2)是将1300多名病人随机地分为4组,每组按下述4种疗法中的一种 服药,大约每隔8周测试的CDA4浓度(这组数据缺HIV浓度,它的测试成本很高)。4 种疗法的日用药分别为:600 mg zidovud ine或400 mg didanosine(去羟基苷),这两种药 按月轮换使用;600 mg zidovud ine加225 mg zalcitabine(扎西他滨);600 mg zidovud ine 加400 mg didanosine;600 mg zidovudine加400 mg didanosine,再加400 mg nevirapine (奈韦拉平)。 请你完成以下问题 (1)利用附件1的数据,预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间(继续 治疗指在测试终止后继续服药,如果认为继续服药效果不好,则可选择提前终止治疗)。 (2)利用附件2的数据,评价4种疗法的优劣(仅以CD4为标准),并对较优的疗 法预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间。 (3)艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下:600mg zidovud ine1.60美元,400 mg didanosine0.85美元,225 mg zalcitabine185美元,400mg nevirapine120美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用,对(2)中的评价和预测(或 者提前终止)有什么改变
2 一、问题的背景 艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从 1981 年发现以来的 20 多年间，它已 经吞噬了近 3000 万人的生命。 艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”，英文简称 AIDS，它是由艾滋病毒 （医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称 HIV）引起的。这种病毒破坏人的免疫 系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命。人类免疫系统的 CD4 细胞在抵御 HIV 的入侵中起着重要作用，当 CD4 被 HIV 感染而裂解时，其数量会急剧 减少，HIV 将迅速增加，导致 AIDS 发作。 艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内 HIV 的数量，同时产生更多的 CD4，至少要 有效地降低 CD4 减少的速度，以提高人体免疫能力。 迄今为止人类还没有找到能根治 AIDS 的疗法，目前的一些 AIDS 疗法不仅对人体 有副作用，而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的 AIDS 疗 法。 二、问题的提出与重述 现在得到了美国艾滋病医疗试验机构 ACTG 公布的两组数据。 ACTG320（见附件 1）是同时服用 zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和 indinavir（茚地那韦） 3 种药物的 300 多名病人每隔几周测试的 CD4 和 HIV 的浓度（每毫升血液里的数量）。 193A（见附件 2）是将 1300 多名病人随机地分为 4 组，每组按下述 4 种疗法中的一种 服药，大约每隔 8 周测试的 CD4 浓度（这组数据缺 HIV 浓度，它的测试成本很高）。4 种疗法的日用药分别为：600mg zidovudine 或 400mg didanosine（去羟基苷），这两种药 按月轮换使用；600 mg zidovudine 加 2.25 mg zalcitabine（扎西他滨）；600 mg zidovudine 加 400 mg didanosine；600 mg zidovudine 加 400 mg didanosine，再加 400 mg nevirapine （奈韦拉平）。 请你完成以下问题： （1）利用附件 1 的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续 治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，则可选择提前终止治疗）。 （2）利用附件 2 的数据，评价 4 种疗法的优劣（仅以 CD4 为标准），并对较优的疗 法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。 (3) 艾滋病 药品的主 要供给商对 不发达国家 提供的药品 价格如下：600mg zidovudine 1.60 美元，400mg didanosine 0.85 美元，2.25 mg zalcitabine 1.85 美元，400 mg nevirapine 1.20 美元。如果病人需要考虑 4 种疗法的费用，对（2）中的评价和预测（或 者提前终止）有什么改变
三、基本假设 1、一种疗法测试的病人每天服药的时间和药量都严格一致 2、同一年龄段病人(问题分析中体现年龄分段)对同一疗法的药物反应相同 3、病人在测试期内被体外HIV病毒感染的概率为0。 4、患者体内除HIⅤ病毒外,没有其他入侵CD4细胞的病毒。 5、HIⅤ病毒只入侵CD4细胞,而不再入侵其它细胞。 6、药物进入体内后只与HIV病毒和CD4细胞相作用。 7、疗法的费用在测试时间内保持不变 8、药物的供应量充足,即不会出现供不应求的情况。 9、病人均积极配合治疗 10、假定题目要求研究的测试期为40周 四、主要变量符号说明 为了便于描述问题,我们用一些符号来代替问题中涉及的一些基本变量,如表1所 示。其他一些变量将在文中陆续说明。 表1主要变量符号说明一览表 符号 时间 问题1中第t周测得的CD4含量。 问题1中第t周测得的HIV。 超调量,疗法的评价指标 y(1) 问题2、3中,第t周测得的CD4含量 测试期总时长 疗法每日所需的费用 全国人均收入 全国最低生活保证金平均水平 五、问题的分析 题目的第一问要求我们利用附件1的数据预测该种疗法的治疗效果。从附件1中我 们可以看出,三百多名病人的检测次数、时间、数据的完整程度都有很大差别,直接进 行分析是不可能的。但是,可以认为开始接受测试的时间都是相同的,这样,我们决定 将检测时间相同的数据进行汇总分析,从中寻找出疗法的规律 第二问要求对四种疗法进行比较评价。和第一问一样,每个病人的检测次数、时间
3 三、基本假设 1、一种疗法测试的病人每天服药的时间和药量都严格一致。 2、同一年龄段病人（问题分析中体现年龄分段）对同一疗法的药物反应相同。 3、病人在测试期内被体外 HIV 病毒感染的概率为 0。 4、患者体内除 HIV 病毒外，没有其他入侵 CD4 细胞的病毒。 5、HIV 病毒只入侵 CD4 细胞，而不再入侵其它细胞。 6、药物进入体内后只与 HIV 病毒和 CD4 细胞相作用。 7、疗法的费用在测试时间内保持不变。 8、药物的供应量充足，即不会出现供不应求的情况。 9、病人均积极配合治疗。 10、假定题目要求研究的测试期为 40 周。 四、主要变量符号说明 为了便于描述问题，我们用一些符号来代替问题中涉及的一些基本变量，如表 1 所 示。其他一些变量将在文中陆续说明。 表 1 主要变量符号说明一览表 符号 意义 t 时间 x t 1 ( ) 问题 1 中第 t 周测得的 CD4 含量。 x t 2 ( ) 问题 1 中第 t 周测得的 HIV。 p 超调量，疗法的评价指标。 y t() 问题 2、3 中，第 t 周测得的 CD4 含量。 T 测试期总时长 s 疗法每日所需的费用 k 全国人均收入 0 k 全国最低生活保证金平均水平 五、问题的分析 题目的第一问要求我们利用附件 1 的数据预测该种疗法的治疗效果。从附件 1 中我 们可以看出，三百多名病人的检测次数、时间、数据的完整程度都有很大差别，直接进 行分析是不可能的。但是，可以认为开始接受测试的时间都是相同的，这样，我们决定 将检测时间相同的数据进行汇总分析，从中寻找出疗法的规律。 第二问要求对四种疗法进行比较评价。和第一问一样，每个病人的检测次数、时间
等都有差异,所以还是要将检测时间相同的数据进行汇总分析。另外,不同年龄段的病 人CD4的含量情况不同,所以必须分年龄段进行处理。而且,我们应该能够建立一个 优化模型,找到一种疗效最好的疗法搭配方案 第三问实质上就是对于第二问的扩展。我们可以建立一个以疗效最好和药费最少为 目标函数的双目标规划模型,从中得出最优的疗法方案 六、问题1的模型建立与求解 我们首先将附件一中的数据利用 EXCEL进行处理,将数据汇总之后,将同一周进 行测试的病人的CD4和HⅤ的含量指标取平均值(数据见附录1)。根据得出来的数据, 以测试时间为横坐标,得出来的指标平均值为纵坐标,我们绘制出了图1: 一CD40.02乘以10个/u 专一HⅣ单位不详) 20 测试时间 图1 其中,CD4的数值较HIV要大得多,因此,我们在绘图时,将原数据乘以0.02 根据图1,我们采用了三种方法来对药效进行预测: 1、用战争模型解释变化过程 从图1中我们可以看出,CD4与HIV基本呈现出一种此消彼长的态势。就像两支 部队,在人体这个战场上你争我夺,进行一场大战。因此,我们决定用战争模型[]来解 释这幅图。 我们将CD4和HIV看作处于敌对状态的两支大军,CD4数量的减少和HIV的增多, 可以看成是当HIⅤ得到了有力的增援后,对CD4进攻占据优势,消灭了很多CD4。反 之,当CD4得到有力的增援后,将会成功地抵挡住HIV的进攻,同时对HV兵力造成 极大的消耗。我们将药物看作是在这场战争中大大增加CD4增援率与大大降低HV增 援率的一个因素。 我们用x(1)与x()来表示交战双方t时刻的兵力。由于两军进行的是短兵相接的正 面作战,我们认为,其中一方的战斗减员率只与敌方兵力有关,可以简单认为与对方军 力成正比。用b表示HIV对CD4的杀伤率,于是,CD4的战斗减员率即为bx,。同理
4 等都有差异，所以还是要将检测时间相同的数据进行汇总分析。另外，不同年龄段的病 人 CD4 的含量情况不同，所以必须分年龄段进行处理。而且，我们应该能够建立一个 优化模型，找到一种疗效最好的疗法搭配方案。 第三问实质上就是对于第二问的扩展。我们可以建立一个以疗效最好和药费最少为 目标函数的双目标规划模型，从中得出最优的疗法方案。 六、问题 1 的模型建立与求解 我们首先将附件一中的数据利用 EXCEL 进行处理，将数据汇总之后，将同一周进 行测试的病人的 CD4 和 HIV 的含量指标取平均值（数据见附录 1）。根据得出来的数据， 以测试时间为横坐标，得出来的指标平均值为纵坐标，我们绘制出了图 1： -10 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 测试时间 测试指标 CD4*0.02(乘 以 10个 /ul) HIV(单位不详 ) 图 1 其中，CD4 的数值较 HIV 要大得多，因此，我们在绘图时，将原数据乘以 0.02。 根据图 1，我们采用了三种方法来对药效进行预测： 1、用战争模型解释变化过程。 从图 1 中我们可以看出，CD4 与 HIV 基本呈现出一种此消彼长的态势。就像两支 部队，在人体这个战场上你争我夺，进行一场大战。因此，我们决定用战争模型[1]来解 释这幅图。 我们将 CD4 和 HIV 看作处于敌对状态的两支大军，CD4 数量的减少和 HIV 的增多， 可以看成是当 HIV 得到了有力的增援后，对 CD4 进攻占据优势，消灭了很多 CD4。反 之，当 CD4 得到有力的增援后，将会成功地抵挡住 HIV 的进攻，同时对 HIV 兵力造成 极大的消耗。我们将药物看作是在这场战争中大大增加 CD4 增援率与大大降低 HIV 增 援率的一个因素。 我们用 1 x t() 与 2 x t() 来表示交战双方 t 时刻的兵力。由于两军进行的是短兵相接的正 面作战，我们认为，其中一方的战斗减员率只与敌方兵力有关，可以简单认为与对方军 力成正比。用 b 表示 HIV 对 CD4 的杀伤率，于是，CD4 的战斗减员率即为 2 bx 。同理
HIV的战斗减员率为cx1 将CD4和HⅣV数量增多看作它们得到了増援。这个增援是由自身的复制等原因引 起的,在战争模型中,与己方兵力有关,我们令CD4和HV的增援率为ax1和Bx2° 由此,我们得到了模型Ⅰ一一战争模型: dx +B dx 点女 由(1)得 将(3)式代入(1)式,得到 )/(-b) -cx+所[(,-ax1)/(-b) 整理可得微分方程 +B d +(c )x1=0 b dt b dt +BaB c)=0 a+B la+B2 4(aB-bc) F 2 可以得到: +B, 2 4(aB-bc)(a-B) 又因为: 可以得到 (a-B)2≥0 由b>0,c>0可知bc>0 故 6°)2、4aB-bc) a+B 所以n≠F1,且都为实数 因此方程的解为x1=C1e"+C2e。类似可以得到x2
5 HIV 的战斗减员率为 1 cx 。 将 CD4 和 HIV 数量增多看作它们得到了增援。这个增援是由自身的复制等原因引 起的，在战争模型中，与己方兵力有关，我们令 CD4 和 HIV 的增援率为 1 ax 和 2 x 。 由此，我们得到了模型Ⅰ——战争模型： 1 1 2 2 1 2 (1) (2) dx ax bx dt dx cx x dt = − = − + 由（1）得： 1 1 2 (3) dx ax dt x b − = − 将（3）式代入（1）式，得到： 1 1 1 1 1 [( ) /( )] [( ) /( )] dx d ax b dt dx cx ax b dt dt − − = − + − − 整理可得微分方程： 2 1 1 2 1 1 ( ) ( ) 0 d x dx a a c x b dt b dt b + − + + − = 可以得到： 2 2 1,2 4( ) ( ) 2 a a a bc b b b r b + + − − = 又因为： 2 2 2 2 4( ) ( ) 4 ( ) a a bc a bc b b b + − − + − = 可以得到 2 ( ) 0 a − 由 b>0，c>0 可知 bc>0 故 2 2 4( ) ( ) a a bc b b + − − >0 所以 1 2 r r ,且都为实数。 因此方程的解为 1 2 1 1 2 r t r t x C e C e = + 。类似可以得到 2 x 。 1 2 ( ) 0 a a r r c b b b + − + − =
从图1中,我们可以看出,在测试期内,大致发生了5次此消彼长的过程。我们将 这一现象看作发生了5次战役,分别对它们进行研究。 令第i次战役中CD4的浓度为:x1,(i=1,2,34,5),相应的,HIV浓度为 x2,、(=1,2,3,45)。根据图1的数据,利用1 STOPT软件,我们解出了各次战役的C1,C2, n,n2,由此很容易得到各次战役的x12x2的表达式 第一次战役(t∈[-2,9): 1.242 第二次战役(t∈[9,14]) x2=41548.1357e38+0000294e083 x,=11937e2+0.154e02 第三次战役(t∈[4,20]) 107028+0.446e x2=40.738e-14-10.631e-0234 第四次战役(t∈[20,28]: x14=1514.5e"+786403 x,=0057e01n-002le012 第五次战役(t∈[28,37]) x1s=4.03e+2.65e01 x=10.8085e032+099179029 根据药理学常识,我们知道人体对药物有一个适应的过程,同时由于量变引起质变 的原理,我们知道可能服用一段时间后才能见效果。即服用一段时间后,才对CD4的 减少起抑制作用或对其增加起促进作用。 与此同时,病毒也在慢慢适应药物。根据物种进化论的知识我们知道,当生存环境 对某一物种突然变得恶劣时,环境对物种选择淘汰的同时,物种对环境也有一个适应的 过程。对于人体这一大环境,对于药物,病毒起初可能会被杀灭的很多,但那些抵抗力 强的病毒存活下来,并将它们的基因传给下一代病毒。这样这一代含抵抗力强的基因的 病毒就大于上一代同样特征的病毒,依次类推。最后将会出现所有的病毒抵抗力基因均 是表征抵抗力强的,而不是抵抗力弱的。也就是说,病毒已完全对此类药产生很强的抵 抗力了。此类药物对病毒已不起作用了。 分析这五次战役我们可以发现,在此消彼长的过程中,HIV的损失越来越小。这就
6 从图 1 中，我们可以看出，在测试期内，大致发生了 5 次此消彼长的过程。我们将 这一现象看作发生了 5 次战役，分别对它们进行研究。 令第 i 次 战役 中 CD4 的浓 度为： 1 ,( 1,2,3,4,5) i x i = ，相 应的 ，HIV 浓度为 2 ,( 1,2,3,4,5) i x i = 。根据图 1 的数据，利用 1STOPT 软件，我们解出了各次战役的 C1 ，C2 ， 1 r ， 2 r ，由此很容易得到各次战役的 1 2 x x, 的表达式： 第一次战役( t −[ 2,9] )： 0.0777 0.064 11 82.6 0.04 12 83.52e 2.57 1.242 3.784 t t t t x e x e e − − = + = + 第二次战役( t [9,14] )： 0.558 0.83 12 0.2 0.242 22 41548.1357 0.000294 11.937 0.154 t t t t x e e x e e − − = + = + 第三次战役( t [14, 20] )： 0.258 0.234 13 0.144 0.284 23 1.07 0.446 40.738 10.631 t t t t x e e x e e − − = + = − 第四次战役( t [20,28] )： 0.087 0.33 14 0.17 0.126 24 1514.5 78.64 0.057 0.021 t t t t x e e x e e − − − = + = − 第五次战役( t [28,37] ): 0.11 0.11 15 0.0342 0.10297 25 4.03 2.65 10.8085 0.99179 t t t t x e e x e e − − = + = + 根据药理学常识，我们知道人体对药物有一个适应的过程，同时由于量变引起质变 的原理，我们知道可能服用一段时间后才能见效果。即服用一段时间后，才对 CD4 的 减少起抑制作用或对其增加起促进作用。 与此同时，病毒也在慢慢适应药物。根据物种进化论的知识我们知道，当生存环境 对某一物种突然变得恶劣时，环境对物种选择淘汰的同时，物种对环境也有一个适应的 过程。对于人体这一大环境，对于药物，病毒起初可能会被杀灭的很多，但那些抵抗力 强的病毒存活下来，并将它们的基因传给下一代病毒。这样这一代含抵抗力强的基因的 病毒就大于上一代同样特征的病毒，依次类推。最后将会出现所有的病毒抵抗力基因均 是表征抵抗力强的，而不是抵抗力弱的。也就是说，病毒已完全对此类药产生很强的抵 抗力了。此类药物对病毒已不起作用了。 分析这五次战役我们可以发现，在此消彼长的过程中，HIV 的损失越来越小。这就
是因为HⅣ病毒的抗药性不断増强,使其増援率受药物的干扰不断减小。当第5次战役 结束后时,CD4兵力达到最大值,HIⅤ虽然也有相应减少,但是减少幅度已经非常小了。 此后,CD4虽然还有增长,但是HⅤ并不随之下降,反而逐渐呈上升趋势。所以,当 第5次战役结束后,即从第38周开始,应该停止用药,更换其它疗法 2、通过曲线拟合找出变化趋势 我们希望能够通过汇总平均后得出的数据,得出一个能够描述CD4和HV基本变 化趋势的函数 用 ORIGIN软件对这些数据进行拟合,我们得到能够反映CD4和HIV变化趋势的 模型Ⅱ: x1=1.7415+04041-063712+0.00373-836×10t2+639×107r x2=44937-0.3609+0038212-000173+307×10°x2-1.87×107t5 图像如图2所示: CD4实际值 拟合曲线 时间 一HⅣ实际值 拟合曲线 时间 图2 从图2中我们可以更明显看出,随着时间的推移,药物对于CD4的作用已经越来 越不明显,从第37周左右开始,CD4的个数开始减少;另一方面,在刚开始时药物确 实抑制了HⅣV的生长,但HⅤ的抗药性逐渐增强,药物对于HV的抑制作用逐渐减弱, 到第37周左右开始,HIⅤ明显増多。所以,应该从第38周开始停药。 3、模型Ⅲ—一基于BP神经网络的药效预测 (1)模型原理 鉴于神经网络在预测方面的强大功能和高精度,以及对非线性问题的很好逼近,故
7 是因为 HIV 病毒的抗药性不断增强，使其增援率受药物的干扰不断减小。当第 5 次战役 结束后时，CD4 兵力达到最大值，HIV 虽然也有相应减少，但是减少幅度已经非常小了。 此后，CD4 虽然还有增长，但是 HIV 并不随之下降，反而逐渐呈上升趋势。所以，当 第 5 次战役结束后，即从第 38 周开始，应该停止用药，更换其它疗法。 2、通过曲线拟合找出变化趋势。 我们希望能够通过汇总平均后得出的数据，得出一个能够描述 CD4 和 HIV 基本变 化趋势的函数。 用 ORIGIN 软件对这些数据进行拟合，我们得到能够反映 CD4 和 HIV 变化趋势的 模型Ⅱ： 2 3 5 4 7 5 1 x t t t t t 1.7415 0.4041 0.0637 0.0037 8.36 10 6.39 10 − − = + − + − + 2 3 5 4 7 5 2 x t t t t t 4.4937 0.3609 0.0382 0.0017 3.07 10 1.87 10 − − = − + − + − 图像如图 2 所示： -10 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 时 间 CD4 -10 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 时 间 HIV HIV实际值 拟合曲线 CD4实际值 拟合曲线 图 2 从图 2 中我们可以更明显看出，随着时间的推移，药物对于 CD4 的作用已经越来 越不明显，从第 37 周左右开始，CD4 的个数开始减少；另一方面，在刚开始时药物确 实抑制了 HIV 的生长，但 HIV 的抗药性逐渐增强，药物对于 HIV 的抑制作用逐渐减弱， 到第 37 周左右开始，HIV 明显增多。所以，应该从第 38 周开始停药。 3、模型Ⅲ——基于 BP 神经网络的药效预测 （1）模型原理： 鉴于神经网络在预测方面的强大功能和高精度，以及对非线性问题的很好逼近，故
采用这种方法来进行预测。而BP网络在预测中应用广泛,它是利用非线性可微分函数 进行权值训练的多层网络,它包含了神经网络中最为精华的部分,结构简单,可塑性强, 逼近性好,故我们采用BP网络来预测以后六周的CD4和HIV的含量指标 图3为BP神经网络的原理示意图 测得的CD4 含量指标 测试时刻 测得的HIV 含量指标 图3BP神经网络的原理示意图 网络的输入有1个元素,即测试时刻(周),网络的输出有2个元素,即测得的CD4 含量指标和测得的HIV含量指标。这样输入层有1个神经元,输出层也有2个神经元, 中间层的神经元个数可取不同值进行尝试,取误差最小的为最终结果。 网络中间层神经元函数采用S型正切函数 tansig,输出层神经元函数采用S型对数 函数 logsig,用变量 threshold用于规定输入向量的最大值和最小值,最大值为1,最 小值为0,设定网络的训练函数为 trainlm,它采用 Levenberg-Marquardt算法进行网 络学习。 (2)模型准备(数据归一化): 在训练之前应将所有数据归一化处理,使其落在[0,1]区间,对于测试时刻(周)和 测得的HIV的含量指标,我们采用的归一化函数是:Y=log(x/5;对于测得的CD4含 量指标,我们采用的归一化函数是:Y=log(xy10。 这是因为数值相差较大,须采用不同的归一化函数。 需要说明的是:测试时间数据中有第0周,由于0取对数无意义,故训练采用的测 试时刻均加1。返回结果时均减1即可。 3、模型求解: 我们用这种方法预测第47,48,49,50,51,52周的CD4及HIV的含量指标。 输入向量P为46周及46周之前的测试时刻加1,目标向量T为对应测试时刻测得 的CD4含量指标和HⅣⅤ含量指标。测试向量 P test为后六周的周数加1,经多次尝试, 当模型的训练次数取6000,训练目标为0.01,学习速率为0.1,中间神经元个数取11 时误差最小(图4为训练误差曲线)
8 采用这种方法来进行预测。而 BP 网络在预测中应用广泛，它是利用非线性可微分函数 进行权值训练的多层网络，它包含了神经网络中最为精华的部分，结构简单，可塑性强， 逼近性好，故我们采用 BP 网络来预测以后六周的 CD4 和 HIV 的含量指标。 图 3 为 BP 神经网络的原理示意图。 测得的 CD4 含量指标 测试时刻 测得的 HIV 含量指标 . . 图 3 BP 神经网络的原理示意图 网络的输入有 1 个元素，即测试时刻（周），网络的输出有 2 个元素，即测得的 CD4 含量指标和测得的 HIV 含量指标。这样输入层有 1 个神经元，输出层也有 2 个神经元， 中间层的神经元个数可取不同值进行尝试，取误差最小的为最终结果。 网络中间层神经元函数采用 S 型正切函数 tansig，输出层神经元函数采用 S 型对数 函数 logsig，用变量 threshold 用于规定输入向量的最大值和最小值，最大值为 1，最 小值为 0，设定网络的训练函数为 trainlm，它采用 Levenberg-Marquardt 算法进行网 络学习。 （2）模型准备（数据归一化）： 在训练之前应将所有数据归一化处理，使其落在[0,1]区间，对于测试时刻（周）和 测得的 HIV 的含量指标 ，我们采用的归一化函数是： Y=log(x)/5；对于测得的 CD4 含 量指标，我们采用的归一化函数是： Y=log(x)/10。 这是因为数值相差较大，须采用不同的归一化函数。 需要说明的是：测试时间数据中有第 0 周，由于 0 取对数无意义，故训练采用的测 试时刻均加 1。返回结果时均减 1 即可。 3、模型求解： 我们用这种方法预测第 47，48，49，50，51，52 周的 CD4 及 HIV 的含量指标。 输入向量 P 为 46 周及 46 周之前的测试时刻加 1，目标向量 T 为对应测试时刻测得 的 CD4 含量指标和 HIV 含量指标。测试向量 P_test 为后六周的周数加 1，经多次尝试， 当模型的训练次数取 6000，训练目标为 0.01,学习速率为 0.1，中间神经元个数取 11 时误差最小（图 4 为训练误差曲线） 1 1 n 3 2 1 2
Performance is 0.00729407 Goal is 0.01 10 10 Stop Tt 9 Epoch 图4 将得出的结果为经过反归一化后,我们得到结果如表2所 表2 测试时刻(周) CD4含量指标13402151151229966407784923624271478466 HIV含量指标4855054986639497713795735124162 可以看出,在47周之后CD4浓度一直呈下降趋势,HIV含量一直呈上升趋势,我们 认为,从37周开始,药物的效力逐渐减小。所以在37周停药是正确的 七、问题2的模型建立与求解 1、基于超调量和峰值时间指标的药效评价模型 (一)模型的建立与原理说明 前面我们说过,一般而言,在服用药物的最初阶段,人体对药物有一适应过程,药 效不大。但如果是较好的药物,一开始就出现较好的效果,且由于起初病毒抗药性并不 好,故效用力会保持或增强。服用药物一段时间后,病毒对药物已渐渐适应。故效用力 增加的趋势将逐渐缓和,当病毒对药物的适应性増加到一定程度时,药的效用力将不会 增加,开始下降。综合以上分析我们认为效用力的变化应分为三个阶段(如图5所示): 阶段:几乎为零 第二阶段:逐渐上升,直至最大 第三阶段:到达最大值以后,开始下降,此后一直下降
9 图 4 将得出的结果为经过反归一化后，我们得到结果如表 2 所示： 表 2 测试时刻（周） 47 48 49 50 51 52 CD4 含量指标 134.0215 115.1229 96.6407 78.4923 62.4271 47.8466 HIV 含量指标 4.8550 5.4986 6.3949 7.7137 9.5735 12.4162 可以看出，在 47 周之后 CD4 浓度一直呈下降趋势，HIV 含量一直呈上升趋势，我们 认为，从 37 周开始，药物的效力逐渐减小。所以在 37 周停药是正确的。 七、问题 2 的模型建立与求解 1、基于超调量和峰值时间指标的药效评价模型 （一）模型的建立与原理说明 前面我们说过，一般而言，在服用药物的最初阶段，人体对药物有一适应过程，药 效不大。但如果是较好的药物，一开始就出现较好的效果，且由于起初病毒抗药性并不 好，故效用力会保持或增强。服用药物一段时间后，病毒对药物已渐渐适应。故效用力 增加的趋势将逐渐缓和，当病毒对药物的适应性增加到一定程度时，药的效用力将不会 增加，开始下降。综合以上分析我们认为效用力的变化应分为三个阶段（如图 5 所示）： 第一阶段：几乎为零， 第二阶段：逐渐上升，直至最大 第三阶段：到达最大值以后，开始下降，此后一直下降
图5药物的效用力曲线 在本题中,我们用CD4的含量指标表示药物的效用力。当CD4的含量基本以原趋 势减少,我们认为药物的效用力为零;当CD4的含量基本保持不变一小段时间后上升 或直接上升至最大值,我们认为药物的效用力逐渐增加;当CD4的含量达到最大时 认为药物的效用力达到最大;当CD4的含量直接下降或基本保持不变一小段时间后下 降,药物的效用力下降。 这个过程与自动控制理论中的阶跃响应过程2相似,故我们可引用自动控制理论中 时域分析时评价系统性能的指标来评价药物的效用力。 模型Ⅳ—一基于超调量和峰值时间指标的药效评价模型 在自动控制理论中,一个二阶系统输入单位阶跃信号,定义输出用c(t)表示。输出 曲线从零开始逐渐上升,直至达到峰值,后曲线下降,这个小过程称为超调,此最大值 称为峰值,用c(max)表示;最大值点的时间叫做峰值时间,用tn表示。我们前面分析的 药物效用力的变化过程与此相似 我们将人体看作一个动态系统,从0周开始给病人服药,对于同一种疗法的每人每 天服用的药量相同,一直持续下去直到试验结束。所以给病人服用药物认为是施加一个 单位阶跃信号。 在自动控制理论中,动态响应的性能指标中最为重要的两个指标为峰值时间t,和超 调量σn。其中,超调量为 c(max)-c(∞) c(∞)×100% c(∞)为最终稳态时输出值,但此处是用来评价疗效,应与病人的最初情况作比较,所以 我们用系统最初值来代替。 据此我们给出药效评价的指标 (1)超调量δ,如下式 6.=(max)-c()×100 c(0)
10 图 5 药物的效用力曲线 在本题中，我们用 CD4 的含量指标表示药物的效用力。当 CD4 的含量基本以原趋 势减少，我们认为药物的效用力为零；当 CD4 的含量基本保持不变一小段时间后上升 或直接上升至最大值，我们认为药物的效用力逐渐增加；当 CD4 的含量达到最大时， 认为药物的效用力达到最大；当 CD4 的含量直接下降或基本保持不变一小段时间后下 降，药物的效用力下降。 这个过程与自动控制理论中的阶跃响应过程[2]相似，故我们可引用自动控制理论中 时域分析时评价系统性能的指标来评价药物的效用力。 模型Ⅳ——基于超调量和峰值时间指标的药效评价模型： 在自动控制理论中，一个二阶系统输入单位阶跃信号，定义输出用 c t() 表示。输出 曲线从零开始逐渐上升，直至达到峰值，后曲线下降，这个小过程称为超调，此最大值 称为峰值，用 c(max)表示；最大值点的时间叫做峰值时间，用 p t 表示。我们前面分析的 药物效用力的变化过程与此相似。 我们将人体看作一个动态系统，从 0 周开始给病人服药，对于同一种疗法的每人每 天服用的药量相同，一直持续下去直到试验结束。所以给病人服用药物认为是施加一个 单位阶跃信号。 在自动控制理论中，动态响应的性能指标中最为重要的两个指标为峰值时间 p t 和超 调量 p 。其中，超调量为： (max) ( ) 100% ( ) p c c c − = c( ) 为最终稳态时输出值，但此处是用来评价疗效，应与病人的最初情况作比较，所以 我们用系统最初值来代替。 据此我们给出药效评价的指标： （1）超调量 p ，如下式 (max) (0) 100% (0) p c c c − =