河北医科大学：《天然药物化学》课程教学资源（课件讲稿）第十章海洋药物 Marine Natural Medicine（MNM）3/4.pdf_大学文库

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 1 海洋药物研究海洋天然产物化学的意义 1. 概述海洋天然产物化学研究的历史和现状 2. 海洋天然产物主要的结构类型大环内酯类化合物聚醚类化合物肽类化合物前列腺素类化合物 C15乙酸原类化合物生物碱及其它类化合物海洋天然产物化学研究的对象萜类化合物生物碱类化合物甾体类化合物 3. 海洋天然产物主要的生物活性抗癌、海洋毒素一、海洋知多少？How much have you learn about ocean? Northern Hemisphere Southern Hemisphere Equator 61% 81% 第一节概述 Life on earth has its origin in the sea 海洋占地球表面积的71.2% 人体？细胞？二、Features of Metabolites of Marine 1. Unique Environment of Marine Living Things 2. Feature of Secondary Metabolites from Marine Organisms  Higher salt content (High salinity)  Low or zero light and limited oxygen  Poor nutrition  High pressure  Unusually high or low/constant temperatures  Structural Diversity  Stronger/Diversity Activity  Often Contain Halide and Sulfate  Unusual Metabolite Containing N  Limited Content 三、海洋天然产物的研究概况海洋天然活性物质的研究已有100多年的历史，纵观其发展大致可分为四个阶段：孕育期——1960年代以前形成期———1960~70年代快速发展期———1980年代成熟期———1990年代以后海绵胸苷 N N HO OH HO H O H O O- OH H OH NH - 河豚毒素 O O O O O O O O O O O CH3 O HO CH3 CH3 CH3 CH3 H3C CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H O 短裸甲藻毒素刺尾鱼毒素C164H256O68S2Na2 Marine exploration for pharmaceutical purposes < 50 years old 32 ether rings 头孢菌素 N NH O O O HO OH HOH2C N N O NH2 O OH OH HOH2C 阿糖胞苷 “海洋新抗”——头孢菌素顶头孢霉菌 O H N N S O HO O HO NH2 O O O Cephalosporin C 1961 Giuseppe Brotzu (1895-1976) O H N N S O HO O O O S Cephalothin 先锋霉素 Eli Lilly and Company 1964 Edward Abraham (1913-1999) left, Guy Geoffrey Frederick Newton (1919-1969) Nucleobases and Nucleotide 核酸碱基和核苷酸 Albrecht Kossel (1853–1927, 1910 NP) was a German biochemist， During the period 1885 to 1901, Kossel was able to isolate and name its five constituent organic compounds: adenine (腺嘌呤), cytosine (胞嘧啶),guanine(鸟嘌呤), thymine, and uracil. 胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶鸟嘌呤腺嘌呤 Base

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 2 Why was Bergmann's discovery of an Unusual nucleoside in a living system So Important? Oswald T. Avery 1877-1955 1944年Avery证明了遗传物质是DNA而不是蛋白质, 推动了DNA的研究. James D. Watson ( 1928-) 1962 NP Francis H. C. Crick （1916 -2004, 1962 NP) Nucleotides, the building blocks of the nucleic acids, sugar of the nucleoside was always either ribose 核糖or deoxyribose never arabinose阿拉伯糖. arabinose ribose 阿糖腺苷 (ara-A) 腺苷 Adenosine R. E. Franklin (1920 -1958) James D. Watson (1928-)1962 NP Stru. of DNA in 1953 阿拉伯糖核糖为了帮助保护您的隐私，PowerPoint 已阻止自动下载此图片。海绵胸苷阿糖胞苷 N NH O NH2 O HO OH HOH2C O O N N HO NH HO 从阿糖胞苷到环胞苷体内环胞苷不但疗效高而且不受酶的脱NH2作用。临床主要用于各类急性白血病。环胞苷 Pro-drug 阿糖胞苷 1959年合成 N NH O O O HO OH HOH2C N NH O NH2 O HO OH HOH2C Spongothymidine Ara-C Arabinosylcytosine 胞苷Cytidine 尿苷Uridine Ara-C Synthesized 1960 Ara-A: Antiviral 治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染 Acyclovir 阿昔洛韦一种治疗疱疹的药物 Acyclovir, the first antiviral compound approved for humans, is derived from a Caribbean Sea sponge 阿糖腺苷 Ara-A Natural 海绵尿苷阿糖腺苷 Adenosine Spongosine Cryptotethya crypta Bergmann (1956) Arabinosyladenine 鸟嘌呤 Guanine 我国海洋天然产物研究概况我国研究海洋天然药物最早是中山大学 1978年开始：龙康侯曾陇梅林永成邢其毅我国边远地区和海洋独特天然产物的研究 51万（1991年）曾陇梅中国海洋生物活性成分的化学研究 80万1999年 1978 年全国科技大会上关美君教授提出了向海洋要药的提案 1982 年在青岛召开了首次全国海洋药物学术会议 1988 创办了世界第一份海洋药物杂志-中国海洋药物林永成石建功顾谦群郭跃伟林文瀚龙康侯 (1912-1994) 1939年从德国回国谭仁祥易杨华林厚文汤海峰张文管华诗—海洋药物研发的开拓者 O COOR1 OR2 * R2O O * COOR1 OR2 R2O R1=-H, -CH2CH(OH)CH3, R2=-H, -SO3Na 1986年开发、批准了世界上第一个海洋类肝素糖类药物藻酸双酯钠 (propylene glycol alginate sulfate sodium salt, PSS), 是以褐藻酸为原料，经分子修饰得到的一种海洋低分子硫酸多糖化合物，临床上主要用于缺血性心脑血管疾病和高脂血症的治疗。藻酸双酯钠, PSS 老年痴呆药-甘露寡糖二酸海藻中提取的治疗阿尔茨海默症新药“甘露寡糖二酸(GV-971)”，是全球首个基于多靶点协同机制的抗阿尔茨海默症药物，日前已完成Ⅲ期临床试验. “科技盛典——2018年度科技创新人物颁奖典礼

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 3 四、海洋天然产物研究的意义 1. 发现新的活性化合物作为药物合成的先导化合物– Lead Compounds 2. 发现特异的生物活性物质，作为生命科学和基础药物学研究的工具或分子探针 3. 开展海洋化学生态学研究——研究海洋生态环境中活性化学物质在生物间的信息传递方式、化学防御机制、生物间的相互关系以及食物链关系等，从生态的宏观角度探讨生物活性物质的作用机制。 4. 促进有机化学发展——有机全合成、新反应、新试剂沙蚕毒素—巴丹、河豚毒素、大田软海绵酸海绵核苷—阿糖胞苷、头孢-先锋霉素来自海洋的天然药物 O H N N S O HO O HO NH2 O O O N NH O NH2 OOH OH Ara-C FDA 1969 OOH OH Ara-A FDA 1976 N N NH2 N N Cephalosporin C FDA 1961 N NH N S O O H3C O O H3C H H OH HO CH3 O O O HO O H3C H3C CH3 H HO HO Et-743 (Trabectedin) UE 2007 Yondelis H O O O O O O O H H H H O H H H H O MeO H2N OH Eribulin FDA 2010 Halaven O N O H N O N O O O N O H N O OH HN H MAB-Val-Cit Adcetris (Brentuximab vedotin) FDA 2011 EtO O EtO O EPA:DHA:esterified fish oils = 47:38:17 FDA 2004 Lovaza CKGKGAKCSRLMYDCCTGSCRSGKC-CONH2 Ziconotide (w-conotoxin) FDA 2004 Prialt 《中草药》 2016, 47(10): 1629-1642 在遗传学和分子生物学研究过程中，一些活性天然产物常被作为 “生物探针”为研究一些疾病的发病机理、治疗机制及一些生命现象做出了其他生物技术方法无法企及的特殊贡献，并此催生了一门新的学科—— 化学生物学。生命科学和基础药物学研究的工具或分子探针 O O O N N COOMe OH Sarcodicytin N H N O O OH H NH HO OH HO OH H OH + 1 4 4a 8 10 11 6 河豚毒素匍枝珊瑚醇 O O O O O O O HO O OH OH HO OH 大田软海绵酸 O O HO O 曼诺力得 HO O O O O O O O O O O O O O H H H H H HO H H H H OH H OH H H H H H H H H H H OH OH HO 西加毒素 (Ciguatoxin) 磷酯酶A2 1962年发现 1992年克隆 1994年 1980年光学探针 1994年GFP 160项专利引用377次 3349 引用学术报告最多 7万只水母 85万只水母他发明的彩虹荧光探针点亮了生物学 1952-2016 具有作为生物标记的能力五. 海洋天然产物研究的对象腔肠动物-珊瑚、海葵海绵软体动物 (海兔) 被囊类动物(海鞘) 棘皮动物海参海藻浮游植物微藻微生物 Distribution of marine natural products by phylum, 2001 海洋天然产物研究的对象 1.海藻 Algae：Reported 32 Structural Types More Than 170 Diterpenoids. Green Algae:绿藻门(Chlorophyta) Relatively few comp. Brown Algae:褐藻纲(Phaeophyceae)Diterpenoids & steroids Red Algae:红藻门(Rhodophyta) Terpenoids: Mono-, Sesqui-, di-, Triterpenoid & Steroids dominated, especially halogenated monoterpene and sesquiterpenoids. Br OH H H H OH OH D Itomanol ictyol Cl Br B Cl r Cl Halomon

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 4 C15聚乙酰类代谢物 C15聚乙酰类衍生物是红藻的一大类代谢产物，广泛存在于凹顶藻属的多种红藻中，通常以链状或环氧形式存在。 1 来源于土耳其海域红藻，具12元环醚结构。 2 来源于希腊海域红藻，具很强的杀蚂蚁活性。 Phytochemistry 2002, 59, 111-116 1 2 O O Cl Br Br H H O Br Cl AcO Cl 1 2 3 4 5 7 6 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2 3 4 5 7 6 8 9 10 11 12 13 14 15 海绵动物门又称多孔动物门，为原始最低等的多细胞动物。没有口，消化道，器官系统。多孔，含一或多个内腔。海绵 700-800万年的历史，被称为“活化石”。 2. 海绵 Sponge —‘Gold mine’ 海绵与微生物长期进化形成密切的共生关系，缺少某些微生物，会使海绵无法由受精卵发育成熟，而某些微生物也无法脱离海绵而独立生存。海绵中的微生物可占海绵本体干重的70%，因此，许多从海绵中获得的天然产物可能是与其共生的微生物的次生代谢产物。海绵化学结构类型 • 长链多烯，炔，醚，酰胺（多烯酮类）Polyketide • 吲哚生物碱类: Anticancer, Antivirus, Antibacterial • 大环内酯 • 甾体化合物 • 萜类化合物 • 肽化合物 O H2N OH Pachastrissamine O O OH O N H N N O NH Aplysinopsin Sponges are the rich source of novel secondary metabolites with diversities of biological activities Sesquiterpenoids Diterpenoids Sesterterpenoids Triterpenoids (few) Structural Diversity 3. 腔肠动物 Coelenterates 腔肠动物包括：珊瑚、海葵和水母，研究最多的是珊瑚。珊瑚Coral : 约7000种 (496 in China)-占海洋生物的22.4% 主要成分：Steroid & 西松烷型 O O O O H H Zoanthid兔海葵 Cembrane Cembranolides 50-60 anticancer Octocoral Eleutherobia sp. Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用腔肠动物—海葵岩沙海葵毒素（palytoxin，PTX） Dolastatins, a series of cytotoxic short peptides containing unique amino acids, from the sea hare Dolabella auricularia and later from marine cyanobacteria . In 2011, Adcetris®)was approved by the FDA for the treatment of Hodgkin’s lymphoma. Dolastatin 10 N O N H O N O N O NH O S N H O H H H G. R. Pettit 印度洋海兔多拉司他汀 4.软体动物 Molluscs 软体动物 Molluscs：是动物界中仅次于节肢动物的第二大门类，现存 75000-100000种。广泛存在于海水、淡水和陆地。其中，海洋中5200种。是除节肢动物外最大的类群，约10万种

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 5 Ritterazine A P388 murine leukemia cells with IC50 values of 0.018 ng/mL. N N O O O O OH H H O H H HO HO OH H H H OH 从印度洋蠕虫Cephalodiscus gilchristi和海鞘Ritterella tokiokal 中得到30 余个甾醇二聚体生物碱，对多种肿瘤细胞株都具有很强的抑制活性, 并且作用机制独特。其中ritterazine A (1)对P388肿瘤细胞的IC50值为0.018 ng/mL。 cephalostatin 1 是NCI筛选的抗癌活性最强的天然产物之一。 5.被囊类动物 Tunicates (Ascidian) 海鞘动物 sea squirt Didemnin-B O O NH O NH N O O O OH N H3C O O OMe NH O N N O OH O O Didemnins 的來源膜海鞘素B 1988年从加勒比海被囊动物Trididemnum solidum中分离出来一组抗病毒和细胞毒活性的环状缩肽化合物膜海鞘素（Didemnins）。Didemnin B 的体内筛选结果表明它具有强烈的抗P388白血病和B16黑色素瘤活性。 Didemnin B是第一个在美国进入临床研究的海洋天然产物，作为一种新型抗肿瘤尤其是抗乳腺癌药物即将推向市场。 7. 棘皮动物 Echinoderms 棘皮动物可分为: 海百合、海参、海胆、海星和蛇尾五纲. 7. 棘皮动物 Echinoderms • 海参 sea cucumbers 500 余种，100 Triterpene Saponins • 海星 sea stars 1500 种, 400 Steroid Saponins (Asterosaponins) • 海胆（Sea urchin） 900 余种 O O OH OH HO OH OH OH HO OH H H 棘皮动物是海洋所特有的底栖生物，具有特殊的水管系统，身体表面长有长短不一的棘状突起，已知的约7000种。主要有： 棘皮动物会产生甾体皂苷作为他们体内的常见毒素，甾体皂苷主要有4类： 1. 硫酸化皂苷 (Asterosaponins) 2. 环甾体皂苷 3. 多羟基化甾体皂元和皂苷 4. 新型皂苷 8. 细菌、真菌和微藻极端微生物(extreme microorganism) , 也叫做极限环境微生物, 是指那些一般生物不能生存的极端环境中 (如极酸、极碱、极热、极冷、高盐、高压、寡营养等) 能够生存的微生物。这些微生物还未受到人类大规模污染，较好保留了原始状态。很可能具有一些不相同的代谢途径和遗传背景。极端微生物是这个大自然留给人类独特的生物资源和极其珍贵的科研对象。最简单的生命: 距今大约今32-38亿年前微藻 —双鞭毛藻和蓝细菌 Okadaic acid 软海绵酸 1976年日本紫贻贝中毒微藻microalgae是一类古老的低等植物,全球已知的微藻种类达几十万种。双鞭毛藻是一种主要生活在海洋环境中的单细胞微藻。因其体内有横向和纵向两条鞭毛，故称为双鞭毛藻。又因其大多数细胞的细胞壁由许多小甲板组成，所以也常简称甲藻。约有19,000－25,000种。双鞭毛藻的代谢产物主要有：聚醚、大环内酯和生物碱类化合物。这些化合物常常有很强的毒性。 N N H N N H NH2 H2N O H OH OH H H + + 1 6 8 H H2N O 11 Saxitoxin石房蛤毒素 1957年美国阿拉斯加大石房蛤Saxidomus giganteus 肌肉麻痹剂

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 6 海洋中天然产物的类型? 特点? 活性? O Br Cl Br HO O O O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OHH H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H O O O O O O O H OH H H H H H H H H HO H A O O O O HO OH H H H H H H O O O HO OH H H O O Br H H O H OH OH H H HO H OH O O HO OH OH CO2H O H H HO N O H N O N O N O HN O S N H O H H H Br H OAc AcO OAc OH H H O I 肽类胍胺类聚醚大环内酯甾体、萜类、酰胺类、酚类皂苷等前列腺素 C15 乙酸原类多糖主要种类海洋天然产物的化合物类型生物碱 Purpose and Aim 1 了解开展海洋天然产物研究的现状和意义； 2 了解海洋天然产物研究的主要对象; 3 掌握大环内酯类的结构特点、分类，了解其生物活性； 4 掌握聚醚类化合物的结构特点、分类，了解其生物活性； 5 了解肽类的结构特点、分类和生物活性； 6 掌握前列腺素类化合物结构特点；了解其生物活性； 7 了解C15乙酸原类、甾体类、生物碱类化合物的结构特点；海洋药物一、特点长链脂肪酸形成的内酯含内酯环Macrocyclic lactones通常是指含八元以上的环内酯。大环内酯是海洋中常见的一大类化合物，特别是在海洋微生物中。通常有抗肿瘤活性。第二节大环内酯类 Macrolides OH O O HO OH OH 1 6 16 从海绵Spongia sp. 中分得的简单大环内酯dictyostatin (dictyostatin-1) 为含有22元环的多不饱和脂肪酸内酯，对大鼠淋巴白血病P388细胞ED50为 0.7 nM。Dictyostatin具有与紫杉醇一样的作用机制，对耐药性的乳腺癌 MCF-7细胞的抑制作用（IC50为1.5 nM）比紫杉醇（IC50为2.5 nM）还强。 dictyostatin-1 二、简单大环内酯类化合物:不论环的大小如何,但环上只有-OH 和–R, 一个内酯环，为长链脂肪酸形成的内酯。 OH O O HO OH OH 1 6 16 (+)-macrolactin E 简单大环内酯简单大环内酯类化合物:不论环的大小如何, 但环上只有-OH 和–R, 只有一个内酯环，为长链脂肪酸形成的酯。 O O OH HO O

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 7 O O OH HO HO 7 13 15 1 Macrolactin A Macrolactin A is a 24-membered polyene macrolide isolated from a taxonomically undefined deep sea bacterium. This compound exhibits antiviral activity against Herpes Simplex I and II and against HIV. Caylobolide A 36-membered macrolactone from Lyngbya majuscula which displayed Cytotoxicity against human colon (结肠) tumour cell (HCT-116) in vitro. O HO OH OH OH OH O HO OH OH OH Bahamaolide A, a new 36-membered macrocyclic lactone, was isolated from the culture of the marine actinomycete Streptomyces sp. Which bearing a hexaenone and nine consecutive skipped hydroxy groups. Bahamaolide A displayed significant inhibitory antifungal activity against various pathogenic fungi. Bahamaolide A 三、内酯环含有氧环的大环内酯类新颖的作用机制：作用于蛋白激酶C (PKC) 例：Bryostatin-1 (苔藓虫素 In Phase-II trials) 总合草苔虫为海洋底栖动物. 大环内酯类化合物由于在环的结构上含有双键，羟基等，在次生代谢过程中发生氧化，脱水等化学反应，形成各种含氧环 3, 5 or 6-membered epoxide rings. 苔藓虫素 O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H G. R. Pettit, et al. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6846. G. R. Pettit Arizona State Uni. Bryostatins • In 1968, NCI commissioned a large-scale collection of the bryozoan Bugula neritina by Gulf Specimen Company off the west coast of Florida that was sent to Pettit’s group for chemical workup. The aqueous 2-propanol extract was subsequently tested by NCI for its intrinsic activity as an antitumor agent in the then current P-388 and L- 1210 murine leukemia in vivo models. O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H 苔藓虫素总合草苔虫苔藓虫素 Bryostatins 苔藓虫素 1968年发现总合草苔虫有抗癌活性，1982 年以釜野德明(Y. Kamano)为中心的Pettit Group从采集于加利福尼亚太平洋蒙特内海湾的总合草苔虫Bugula nertina分得第一个具有抗癌活性的大环内酯类并用X-ray 确定了结构。 1982 年Bryostatin-1 1983 年Bryostatin-2 and 3 (500 Kg material) 1984 年Bryostatin-4 1985 年Bryostatin-5-8 1986 年Bryostatin-9-11 1987 年Bryostatin-12-13 (1000 Kg) 1994-6 年Bryostatin-14-18 Total 20. Bryostatin-1 and 3 in clinic trial. 苔藓虫素 O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H G. R. Pettit

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 8 Paul A. Wender 斯坦福大学化学系Paul A. Wender教授 Total Synthesis Bryostatins O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H Me Me HO Me AcO OBz H Me OAc OH O O O OH Ph NH O O Fourteen tons of Bugula neritina harvested from waters off the coast of California yielded a paltry 18 grams of bryostatin. Bryostatin Analogue Owing to the therapeutic potential of the molecule, the generation of bryostatin-1 analogues is an area of intensive research. Scientists at Stanford Uni. have synthesized a series of such analogues, some of which were two to three orders of magnitude more potent against tumour cell lines. Neristatin-1, a biologically active yet structurally simpler biosynthetic precursor of bryostatin-1, was obtained at Arizona State Uni. Cancer Research Institute. Bryostatin-1 Bryostatin-10 7 11 26 B A C O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 OH O H H H H 7 11 26 B A C O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H 化学O型 or基因D型: 含2,4-二烯辛酸酯链化学M型 or基因S型: 不含酯链两种化学型的线粒体COI序列有约8%的差异。基因D型分布在深水区，基因S型分布在浅水区。苔藓虫素苔藓虫素 Bryostatin-1 O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H Bryostatin-1 用于治疗白血病，肾癌，宫颈癌，黑色瘤等。此类化合物不同于以前所有的化疗药物，它除了直接杀死癌细胞外还能促进造血功能，是一类极有希望的抗癌药物。新颖的作用机制：作用于蛋白激酶C (Protein Kinase C, PKC) 苔藓虫素 The bryozoan Bugula neritina £ 26100(UK)/5 mg . Bryostatin-1  海洋苔藓动物俗称苔藓虫，海席子，假珊瑚及苔虫。属于真体腔动物, 是海底栖息动物的重要组成之一。约4000多种，最常见的是总合草苔虫(Bugula neritina Linnaeus). Bryostatin类化合物的分离是采用活性追踪的方法，将非活性部分除去，Pettit小组经过长期的努力，摸索出一套行之有效提取分离的方法： O O O O O H3CO O OH H OH HO O O OCH3 O OH O O H H H H B A C Bryostatin 1 has been in more than 80 human clinical trials, with more than 20 being completed at both the Phase I and Phase II levels. And currently bryostatin 3 Phase I and bryostatin 7 Phase II trials are ongoing in a variety of centers and protocols. 0.5 m2 panel (1.5 Kg) B. neritina After 5 months growing in the sea

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 9 • Haygood与她在Scripps海洋学院(University California)以及密西根大学的研究团队一起讨论如何让bryostatins这类的化合物能成为商业化生产。研究人员分析了两种不同种类的苔藓虫（一个是生长在深海中，另一种则生长在较浅层的海中）身上的细菌株，然后从中筛选分离出相关的基因组，透过基因工程的方式诱导其生成bryostatins的前驱物，目前取得的 bryostatins前驱物已超过20种以上，并将这些前驱物称为bryostatin 0。 Haygood表示，下一个步骤就是将来自细菌的基因转移到宿主之中，这样就可以在实验室中让宿主生产bryostatins，过程当中除了会产生 bryostatins外，也会产生bryostatins的部分片段，或是生产全新的bryostatins相关化合物。最后希望能够透过工业生产的方式大量制备，以供应未来广大的医药需求。 News about Bryostatin 含 Amphidinolides B-C 有氧环的大环内酯 O O O HO OH OH OH O O OH O OH OH O O O H O H OH H H 日本北海道大学的小林淳一研究小组从Amphidinium属不同的菌株培养液中分离得到45个从12元环到26元环不等的大环内酯 (amphidinolides), 很多具有很强的细胞毒性，对L1210和KB细胞的 IC50 最低分别可达到 0.14 ng/mL 和 0.06 ng/mL 。如 amphidinolides B, C 小林淳一 Laulimalide (1) and Isolaulimalide (2) are another group of active microtubule-stabilizing natural products isolated from a lipophilic extract of the marine sponge Cacospongia mycofijiensis. These compounds are also reported in other sponge genera, 含有氧环的大环内酯 O O O OH O H O HO H H H H O O O O O H OH HO H H H 1 2 四、多聚内酯类 特点：两个或两个以上的酯键 Polyesters 例如： O O O O O O O O O O OH OH HO OH OH O O O O O O O O OH HO O O OH OH O O O O O O O OH HO OH OH HO OH O O O O 1 O 2 3 1 5 7 21 23 27 31 1 海洋微生物Hypoxylon oceanicum (LL-15G256)分得的15G256a-1 (1), 15G256b (2) 和15G256w (3)都具有一定的抗真菌活性。多聚内酯类 Swinholides A and B from the Red Sea sponge Theonella swinhoei (Isao Kitagawa et al., 1990). Both show potent in vitro cytotoxic activity against murine leukemia L1210 and KB human epidermoid carcinoma cell lines. 44 membered ring with 30 Chiral C K. C. Nicolaou Total Syn. O HO R O O OH OH MeO O OMe HO HO OH O O O OMe HO MeO O OH Swinholide A R = CH3 Swinholide B R = H “游泳痒” 与海兔毒素 Aplysiatoxin 1968年夏季在日本冲绳岛发生过所谓的“游泳痒”，中毒症状是皮肤发痒、斑疹、皮肤烧灼感、起水疱、深部糜烂，并遗有皮肤疼痛。类似的海水浴皮炎。1980年夏季在夏威夷的瓦胡岛也曾发生过。此种皮炎是因一种海洋蓝藻—巨大鞘丝藻（Lyngbya majuscula）所致，已经从此藻中分离出溴化海兔毒素（Aplysiatoxin）和脱溴海兔毒素（Debromoaplysiatoxin）。该毒素最旱发现自食藻软体动物长尾背肛海兔（Styocheilus longicauda）的消化腺，因此命名为海兔毒素（dolastoxin）。海水浴皮炎海兔的消化腺巨大鞘丝藻

河北医科大学药学院天然药化教研室史清文教授 10 Plysiatoxin Derivative Anti-fungus Polyester Cultures of the marine fungus Hypoxylon oceanicum from mangrove wood from Shenzen, China, yielded the macrocyclic polyesters. 多聚内酯类 O O O O O O O O O O O O HO OH OH HO OH OH 五、其他大环内酯类 含有氢化吡喃螺环的大环内酯环化合物。 O O O Me OH O O O OR2 HO O O HO Me O HO H R HO R1O HO OMe H H H HO H H H H 1 R=Cl, R1=COMe, R2=COMe 2 R=H, R1=COMe, R2=COMe 3 R=Cl, R1=H, R2=COMe 4 R=Cl, R1=COMe, R2=H 5 R=H, R1=COMe, R2=H 1993年从东印度洋海绵Spongia sp中分离得到了Spongistatin 1 (1)而后又从同种海绵中分得Spongistatin 2 (2)和3 (3)，1对多种肿瘤模型表现出强烈的细胞毒性，其中对大鼠白血病细胞L-1210 的IC50平均值为20 pmol/L，是目前已进入抗肿瘤临床Ⅰ期试验的dolastatin 10活性的12 倍。含有氢化吡喃螺环的大环内酯(聚醚) Spirastrellolides A and B, two unique polyketide, isolated from the sponge Spirastrella coccinea,were disclosed in 2003 and 2007. 1． Williams, D. E.; Andersen, R. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5296. UBC, Canada 2． Warabi, K.; Andersen, R. J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 508. O O O O HO O O O HO O Me OMe OH Me Cl OMe Me O HO HO OH O O O O HO O O HO O O OH Me OMe OH Me OMe Me O HO HO 1 3 7 9 11 13 17 21 23 27 35 28 38 1 46 Spirastrellolide A Spirastrellolide B • In 1993 three independant research groups reported a new class of remarkably cytotoxic marine macrolides, the spongipyrans, from marine sponges for the first time. • The research was guided by bioassays and led to the identification and structure determination of spongistatins 1-9 (Pettit et al.) from Spongia sp. and Spirastrella spinispirulifera, cinachyrolide A (Fusetani et al.) from Cinachyra, and altohyrtins A-C as well as 5- desacetylaltohyrtin A (Kitagawa et al.) from Hyrtios. 含有氢化吡喃螺环的大环内酯 G. R. Pettit, et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 1302-1304. Spongistatins Pettit Group O O O Me OH O O O OR2 HO O O HO Me O HO H R HO R1O HO OMe H H H HO H H H H Spongistatin-1 R=Cl, R1=COMe, R2=COMe Spongistatin-2 R=H, R1=COMe, R2=COMe Spongistatin-3 R=Cl, R1=H, R2=COMe Spongistatin-4 R=Cl, R1=COMe, R2=H Spongistatin-6 R=H, R1=COMe, R2=H G. R. Pettit Three tones of sponge did the scientists finally manage to obtain 0.8 mg of spongistatin (1). IC50 was 10-10 М for colon cancer cells and 10-12 М for breast cancer cells. Spirastrella spinispirulifera

河北医科大学：《天然药物化学》课程教学资源（课件讲稿）第十章 海洋药物 Marine Natural Medicine（MNM）3/4

河北医科大学：《天然药物化学》课程教学资源（课件讲稿）第十章海洋药物 Marine Natural Medicine（MNM）3/4