第十九章生物药剂学与药物动力学概论 学习提示：本章内容包括基本要求、药物的体内过程及其影响因素、药物动力学常用术 语与参数、药物制剂的生物有效性。重点内容为生物药剂学与药物动力学的研究内容、生物 利用度与溶出度。 一、概述 ★【考点1】生物药剂学的研究内容 探讨生物因素与药效之间的关系：探讨药物剂型因素与药效之间的关系。 ★【考点2】药物动力学的研究内容： 研究药物在体内经时量变过程和药物动力学模型：发展新的药物动力学模型和药物动力 学参数解析方法：探讨药物动力学参数与药物效应之间的关系：探讨药物动力学与药效动力 学的关系：研究药物制剂体外的动力学特征与体内动力学过程的关系。 二、药物的体内过程及其影响因素 ★【考点1】吸收 影响因素有生理因素、药物因素、剂型因素。 1、生理因素包括：胃肠液的成分和性质（胃液的pH约为1.0左右，有利于弱酸性药物 的吸收：小肠部位的pH通常为5-7，有利于弱碱性药物的吸收：胃肠液中含有的胆盐、酶 类及蛋白质等物质也可能影响药物的吸收)：胃排空速率（胃排空速率慢，有利于弱碱性药 物在胃中的吸收：影响胃排空速率的主要因素由胃内容物的体积、食物的类型、体位以及药 物性质等)：其他（消化道吸收部位血液或淋巴循环的途径及其流量大小、胃肠本身的运动 及食物等)。 2、药物因素包括：药物的脂溶性和解离度（通常脂溶性大的药物、未解离的分子型药 物易于透过细胞膜)：药物的溶出速度（减少药物粒径、采用药物的亚稳定型晶型、制成盐 类或固体分散体等方法，加快药物的溶出，可促进药物的吸收)。 3、剂型因素包括：固体制剂的崩解与溶出（固体制剂的崩解是药物溶出和吸收的前提）： 剂型（静脉）吸入>肌内>皮下>舌下或直肠>口服>皮肤：溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣 片)：制剂处方及其制备工艺。 ★【考点2】分布 影响因素有药物与血浆蛋白结合的能力、血液循环和血管通透性、药物与组织的亲和力
第十九章 生物药剂学与药物动力学概论 学习提示：本章内容包括基本要求、药物的体内过程及其影响因素、药物动力学常用术 语与参数、药物制剂的生物有效性。重点内容为生物药剂学与药物动力学的研究内容、生物 利用度与溶出度。 一、概述 ★【考点 1】生物药剂学的研究内容 探讨生物因素与药效之间的关系；探讨药物剂型因素与药效之间的关系。 ★【考点 2】药物动力学的研究内容： 研究药物在体内经时量变过程和药物动力学模型；发展新的药物动力学模型和药物动力 学参数解析方法；探讨药物动力学参数与药物效应之间的关系；探讨药物动力学与药效动力 学的关系；研究药物制剂体外的动力学特征与体内动力学过程的关系。 二、药物的体内过程及其影响因素 ★【考点 1】吸收 影响因素有生理因素、药物因素、剂型因素。 1、生理因素包括：胃肠液的成分和性质（胃液的 pH 约为 1.0 左右，有利于弱酸性药物 的吸收；小肠部位的 pH 通常为 5-7，有利于弱碱性药物的吸收；胃肠液中含有的胆盐、酶 类及蛋白质等物质也可能影响药物的吸收）；胃排空速率（胃排空速率慢，有利于弱碱性药 物在胃中的吸收；影响胃排空速率的主要因素由胃内容物的体积、食物的类型、体位以及药 物性质等）；其他（消化道吸收部位血液或淋巴循环的途径及其流量大小、胃肠本身的运动 及食物等）。 2、药物因素包括：药物的脂溶性和解离度（通常脂溶性大的药物、未解离的分子型药 物易于透过细胞膜）；药物的溶出速度（减少药物粒径、采用药物的亚稳定型晶型、制成盐 类或固体分散体等方法，加快药物的溶出，可促进药物的吸收）。 3、剂型因素包括：固体制剂的崩解与溶出（固体制剂的崩解是药物溶出和吸收的前提）； 剂型（静脉>吸入>肌内>皮下>舌下或直肠>口服>皮肤；溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣 片）；制剂处方及其制备工艺。 ★【考点 2】分布 影响因素有药物与血浆蛋白结合的能力、血液循环和血管通透性、药物与组织的亲和力
血脑屏障与血胎屏障。 药物与血浆蛋白结合是一可逆过程，具有饱和现象：药物与血浆蛋白结合的能力可影响 其分布：合并用药时，药物与血浆蛋白竞争结合可导致药物分布的改变，影响药物的作用强 度和作用时间：药物分布的速度主要取决于血液循环的速度，其次是毛细血管通透性。 【考点3】代谢 主要部位在肝脏。药物代谢反应主要有氧化、还原、水解、结合。影响因素有给药途径、 给药剂量与体内酶的作用、生理因素 【考点4】排泄 肾脏为主要的排泄器官，其次是胆汁排泄，也可由乳汁、唾液、汗腺等途径排泄。肾小 管的重吸收主要与药物的脂溶性、pKa、尿液的pH和尿量密切相关。 三、药物动力学基本知识 【考点1】常用术语 1、隔室模型：根据药物在体内速度的差异分单室模型、双室模型。 2、生物半衰期：体内药量或血药浓度消除一半所需要的时间。 3、表观分布容积(V):药物按血药浓度在体内均匀分布时所需体液的溶剂。大小反映 了药物的分布特性。 4、体内总清除率：从机体或器官在单位时间内能消除掉相当于多少体积的体液中的药 物。 【考点2】转运的速度过程 1、一级速度过程：半衰期与剂量无关：一次给药的血药浓度-时间下面积与剂量呈正比： 一次给药情况下，尿排泄量与剂量呈正比。 2、零级速度过程：消除过程属于零级动力学的药物，半衰期随剂量的增加而增加：药 物在体内的消除速度取决于剂量的大小。 3、受酶活力限制的速度过程：米氏动力学过程 【考点3】生物半衰期、表观分布溶剂的计算 t2=0.693/K:V=X/ 【考点4】单室模型单（多）剂量静注、静脉滴注、血管外给药血药浓度-时间关系计 算公式 单室模型单剂量静注：C=0e
血脑屏障与血胎屏障。 药物与血浆蛋白结合是一可逆过程，具有饱和现象；药物与血浆蛋白结合的能力可影响 其分布；合并用药时，药物与血浆蛋白竞争结合可导致药物分布的改变，影响药物的作用强 度和作用时间；药物分布的速度主要取决于血液循环的速度，其次是毛细血管通透性。 【考点 3】代谢 主要部位在肝脏。药物代谢反应主要有氧化、还原、水解、结合。影响因素有给药途径、 给药剂量与体内酶的作用、生理因素 【考点 4】排泄 肾脏为主要的排泄器官，其次是胆汁排泄，也可由乳汁、唾液、汗腺等途径排泄。肾小 管的重吸收主要与药物的脂溶性、pKa、尿液的 pH 和尿量密切相关。 三、药物动力学基本知识 【考点 1】常用术语 1、隔室模型：根据药物在体内速度的差异分单室模型、双室模型。 2、生物半衰期：体内药量或血药浓度消除一半所需要的时间。 3、表观分布容积（Vd）：药物按血药浓度在体内均匀分布时所需体液的溶剂。大小反映 了药物的分布特性。 4、体内总清除率：从机体或器官在单位时间内能消除掉相当于多少体积的体液中的药 物。 【考点 2】转运的速度过程 1、一级速度过程：半衰期与剂量无关；一次给药的血药浓度-时间下面积与剂量呈正比； 一次给药情况下，尿排泄量与剂量呈正比。 2、零级速度过程：消除过程属于零级动力学的药物，半衰期随剂量的增加而增加；药 物在体内的消除速度取决于剂量的大小。 3、受酶活力限制的速度过程：米氏动力学过程 【考点 3】生物半衰期、表观分布溶剂的计算 t1/2=0.693/K；V=X/C 【考点 4】单室模型单（多）剂量静注、静脉滴注、血管外给药血药浓度-时间关系计 算公式 单室模型单剂量静注：C=C0e -kt
单室模型多剂量静注：C=Ge“(1-e)/(1-e*) 静脉滴注：C=(1-)K/KV 单室模型血管外给药：C=(et-ear)FX/N(Ka-) 四、药物制剂的生物有效性 【考点1】生物利用度的含义 药物被吸收进入血液循环的速度和程度。 【考点2】绝对生物利用度和相对生物利用度的计算 试验制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积的比率称为相对生物利用度。其中参 比制剂是静脉注射时，得到的比率是绝对生物利用度。 ★【考点3】生物利用度试验方法及评价指标 (1)受试者的选择18-40岁，同一批年龄不宜相差10岁。18-24例。实验前两周内 不服用其他任何药物，实验期间禁烟、酒及含咖啡的饮料，同时签订知情同意书。 (2)试验制剂与参比制剂：试验制剂应获得临床试验批文：参比制剂应选择国内外同 类上市主导产品。 (3)试验设计：1个受试制剂和1个参比制剂采用双周期的交叉试验设计。两个试验 周期应不少于10个半衰期，通畅间隔1周或2周。对于3个制剂，即2两个受试制剂和1 个标准参比制剂，宜采用3×3拉丁方试验设计。 单次给药试验一般应在血药浓度-时间曲线峰前部至少取4个点，峰后部取6个或6个 以上的点，峰时间附近应有足够的取样点，总采样点不少于12个点。一般采样持续到血药 浓度为C.的1/10-1/20或持续3-5个半衰期。测定尿药浓度，至少持续7个半衰期。 多剂量给药试验，一般按临床常规方法连续给药一定时间，不少于药物7个半衰期后， 开始测定谷浓度，测定谷浓度至少3次：达稳态后至少测定一个剂量间隔的血药浓度-时间 曲线。 ★【考点4】溶出度测定的目的、方法及操作要点 凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 目的：作为质量控制指标，检查溶出度，确保临床使用安全、稳定、有效：考察不同制 剂配方、制备工艺对主药成分溶出度的影响：比较不同固体剂型中的溶出度，作为剂型选择 的依据：研究药物不同晶型、颗粒状态的溶出行为：探索制剂体外溶出度与体内生物利用度 的关系，建立制剂的溶出度检查方法
单室模型多剂量静注：C= C0e -kt (1- e -nkτ )/ (1- e -kτ ) 静脉滴注: C=(1-)K0/KV 单室模型血管外给药: C=( e -kt - e -kat )KaFXO/V(Ka-K) 四、药物制剂的生物有效性 【考点 1】生物利用度的含义 药物被吸收进入血液循环的速度和程度。 【考点 2】绝对生物利用度和相对生物利用度的计算 试验制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积的比率称为相对生物利用度。其中参 比制剂是静脉注射时，得到的比率是绝对生物利用度。 ★【考点 3】生物利用度试验方法及评价指标 （1）受试者的选择 18-40 岁，同一批年龄不宜相差 10 岁。18-24 例。实验前两周内 不服用其他任何药物，实验期间禁烟、酒及含咖啡的饮料，同时签订知情同意书。 （2）试验制剂与参比制剂：试验制剂应获得临床试验批文；参比制剂应选择国内外同 类上市主导产品。 （3）试验设计：1 个受试制剂和 1 个参比制剂采用双周期的交叉试验设计。两个试验 周期应不少于 10 个半衰期，通畅间隔 1 周或 2 周。对于 3 个制剂，即 2 两个受试制剂和 1 个标准参比制剂，宜采用 3×3 拉丁方试验设计。 单次给药试验一般应在血药浓度-时间曲线峰前部至少取 4 个点，峰后部取 6 个或 6 个 以上的点，峰时间附近应有足够的取样点，总采样点不少于 12 个点。一般采样持续到血药 浓度为 Cmax 的 1/10-1/20 或持续 3-5 个半衰期。测定尿药浓度，至少持续 7 个半衰期。 多剂量给药试验，一般按临床常规方法连续给药一定时间，不少于药物 7 个半衰期后， 开始测定谷浓度，测定谷浓度至少 3 次；达稳态后至少测定一个剂量间隔的血药浓度-时间 曲线。 ★【考点 4】溶出度测定的目的、方法及操作要点 凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 目的：作为质量控制指标，检查溶出度，确保临床使用安全、稳定、有效；考察不同制 剂配方、制备工艺对主药成分溶出度的影响；比较不同固体剂型中的溶出度，作为剂型选择 的依据；研究药物不同晶型、颗粒状态的溶出行为；探索制剂体外溶出度与体内生物利用度 的关系，建立制剂的溶出度检查方法
方法：转篮法、桨法、循环法和崩解仪法。2005版药典采用转篮法（第一法）和浆法 (第二法和第三法)。 操作要点：一般采用圆底烧杯，搅拌时不留死角：转篮或搅拌浆的转速保持恒定，运转 时应保持平稳：首先推荐选用新鲜蒸馏水：取样时间为45分钟，要求样品溶出为标示量的 70%以上。 【考点5】溶出度常用参数 ①累积溶出最大量Y∞。为溶出操作经历相当长时间后，有效成分、指标成分，或有效 成分和指标成分累积溶出的量大量，通常为100%或接近100%：②出现累积溶出百分比最高 的时间tmax:③溶出50%的时间t0.5或t50%:④溶出某百分比的时间td表示溶出63.2% 的时间：⑤累积溶出百分比-时间曲线下的面积AUC。 上述溶出度参数，亦可通过单指数模型、对数正态分布模型、威布尔(Weibul1)分布 模型等，拟合方程寻求参数。 ★【考点6】溶出度与生物利用度的相关性 相关性判断： (1)药物溶出50%的时间(t0)与体内峰浓度(C)、蜂时(T)、血药浓度-时间曲线 下的面积(AC之间的相关性。 (2)药物溶出百分比与药物吸收百分数的相关性
方法：转篮法、桨法、循环法和崩解仪法。2005 版药典采用转篮法（第一法）和浆法 （第二法和第三法）。 操作要点：一般采用圆底烧杯，搅拌时不留死角；转篮或搅拌浆的转速保持恒定，运转 时应保持平稳；首先推荐选用新鲜蒸馏水；取样时间为 45 分钟，要求样品溶出为标示量的 70%以上。 【考点 5】溶出度常用参数 ①累积溶出最大量 Y∞。为溶出操作经历相当长时间后，有效成分、指标成分，或有效 成分和指标成分累积溶出的量大量，通常为 100%或接近 100%；②出现累积溶出百分比最高 的时间 tmax；③溶出 50%的时间 t0.5 或 t50%；④溶出某百分比的时间 td 表示溶出 63.2% 的时间；⑤累积溶出百分比-时间曲线下的面积 AUC。 上述溶出度参数，亦可通过单指数模型、对数正态分布模型、威布尔（Weibull）分布 模型等，拟合方程寻求参数。 ★【考点 6】溶出度与生物利用度的相关性 相关性判断： （1）药物溶出 50%的时间（t50）与体内峰浓度（Cmax）、蜂时(Tmax)、血药浓度-时间曲线 下的面积（AUC）之间的相关性。 （2）药物溶出百分比与药物吸收百分数的相关性