《中国医学前沿杂志（电子版）》：中国循证指南共识——高血压合理用药指南（第2版）

28·中国循证指南共识 《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 DO|:10.12037NXQY.2017.07-0 高血压合理用药指南(第2版) 国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国医师协会高血压专业委员会 前言 疗药物不仅在等级医院应用合理,在基层医院也能 高血压作为一种慢性非传染性疾病,也是我国规范地合理应用。基于此,在第1版《高血压合理 患病率较高、致残率较高及疾病负担较重的慢性疾用药指南》颁布2年之后,顺应高血压治疗形势的 病。2016年国家卫生计生委发布的数据显示:我国改变,国家卫生计生委合理用药专家委员会和中国 18岁及以上成人高血压患病率为252%。尽管近些医师协会高血压专业委员会组织进行该指南的更新 年我国人群的高血压知晓率、治疗率、控制率已有和再版。第2版指南增加了药物基因组学内容、正 改善,但仍处于较低水平。全球疾病负担研究显示:在研究的新药、药物的循证推荐,同时增加具有知 中国人群因高血压造成的伤残调整寿命年(DALY)识产权的国产创新降压药物章节,丰富了药物治疗 高达3794万人年,占总DALY的120%,占心血的内容。我们希望此版《高血压合理用药指南》能 管病总DALY的63.5%;其中伤残损失寿命年(YLD)够帮助医生认识规范使用降压药物的重要性,指导 为3557万人年,早逝损失寿命年(YL)为2365医生在不同血压水平、不同高血压并发症情况下恰 万人年,占心血管病YLD和YL的50.1%和645%,当、合理地使用降压药物,提高自身的治疗水平 是心血管病负担的首位危险因素。全国每年因血压使高血压患者的治疗依从性和持续性有所改善,提 升高所致的过早死亡人数高达200余万,每年直接高血压控制率,减少心脑血管事件。 医疗费用达366亿。2016年我国一项发表于AMA 北京大学人民医院高血压研究室主任 杂志的队列研究结果显示,我国治疗后的高血压患 国家卫生计生委合理用药专家委员会 者的血压达标率为296%。高血压作为心脑血管病 最重要的危险因素,流行态势严重,其主要并发症 心血管药物专业组副组长孙宁玲 如卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等的致 中国医师协会高血压专业委员会 名誉主任委员 残致死率高,严重消耗医疗和社会资源,给家庭和 社会造成沉重负担,已成为我国一项重要的公共卫循证医学相关方法说明 生问题。尽管近年来高血压的诊断和治疗取得了长 2016年10月13日,由国家卫生计生委合理 足进展,高血压治疗药物也层出不穷,但高血压药用药专家委员会和中国医师协会高血压专业委员会 物治疗亦存在诸多不合理之处,由此也影响了患者组成指南修订联合委员会,经4次联合会议讨论后 治疗的依从性、持续性及血压控制率。国家卫生计最终确定了指南修订的总体原则及新指南拟回答的 生委近年颁布了高血压分级诊疗策略,提出高血压核心问题。指南工作组针对这些核心问题制定了具 治疗要规范,并下沉到基层医疗服务中心,这将使体的文献检索和评价策略,综合评价、筛选出相关 药物的合理应用提升至更高的位置,希望高血压治文献。修订过程主要包括下列几项特点 通讯作者:孙宁玲 sunni@263.net 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

28 ● 中国循证指南共识 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 高血压合理用药指南（第 2 版） 国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国医师协会高血压专业委员会 通讯作者 ：孙宁玲 E-mail ：sunnl@263.net 霍 勇 E-mail ：huoyong@263.net.cn 前言 高血压作为一种慢性非传染性疾病，也是我国 患病率较高、致残率较高及疾病负担较重的慢性疾 病。2016 年国家卫生计生委发布的数据显示 ：我国 18 岁及以上成人高血压患病率为 25.2%。尽管近些 年我国人群的高血压知晓率、治疗率、控制率已有 改善，但仍处于较低水平。全球疾病负担研究显示： 中国人群因高血压造成的伤残调整寿命年（DALY） 高达 3794 万人年，占总 DALY 的 12.0%，占心血 管病总DALY的63.5%；其中伤残损失寿命年（YLD） 为 3557 万人年，早逝损失寿命年（YLL）为 236.5 万人年，占心血管病 YLD 和 YLL 的 50.1% 和 64.5%， 是心血管病负担的首位危险因素。全国每年因血压 升高所致的过早死亡人数高达 200 余万，每年直接 医疗费用达 366 亿。2016 年我国一项发表于 JAMA 杂志的队列研究结果显示，我国治疗后的高血压患 者的血压达标率为 29.6%。高血压作为心脑血管病 最重要的危险因素，流行态势严重，其主要并发症 如卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等的致 残致死率高，严重消耗医疗和社会资源，给家庭和 社会造成沉重负担，已成为我国一项重要的公共卫 生问题。尽管近年来高血压的诊断和治疗取得了长 足进展，高血压治疗药物也层出不穷，但高血压药 物治疗亦存在诸多不合理之处，由此也影响了患者 治疗的依从性、持续性及血压控制率。国家卫生计 生委近年颁布了高血压分级诊疗策略，提出高血压 治疗要规范，并下沉到基层医疗服务中心，这将使 药物的合理应用提升至更高的位置，希望高血压治 疗药物不仅在等级医院应用合理，在基层医院也能 规范地合理应用。基于此，在第 1 版《高血压合理 用药指南》颁布 2 年之后，顺应高血压治疗形势的 改变，国家卫生计生委合理用药专家委员会和中国 医师协会高血压专业委员会组织进行该指南的更新 和再版。第 2 版指南增加了药物基因组学内容、正 在研究的新药、药物的循证推荐，同时增加具有知 识产权的国产创新降压药物章节，丰富了药物治疗 的内容。我们希望此版《高血压合理用药指南》能 够帮助医生认识规范使用降压药物的重要性，指导 医生在不同血压水平、不同高血压并发症情况下恰 当、合理地使用降压药物，提高自身的治疗水平， 使高血压患者的治疗依从性和持续性有所改善，提 高血压控制率，减少心脑血管事件。 北京大学人民医院高血压研究室主任 国家卫生计生委合理用药专家委员会 心血管药物专业组副组长 中国医师协会高血压专业委员会 名誉主任委员 孙宁玲 循证医学相关方法说明 2016 年 10 月 13 日，由国家卫生计生委合理 用药专家委员会和中国医师协会高血压专业委员会 组成指南修订联合委员会，经 4 次联合会议讨论后 最终确定了指南修订的总体原则及新指南拟回答的 核心问题。指南工作组针对这些核心问题制定了具 体的文献检索和评价策略，综合评价、筛选出相关 文献。修订过程主要包括下列几项特点 ： DOI ：10.12037/YXQY.2017.07-07

《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 中国循证指南共识·29 (1)本指南是在尽可能全方位检索复习临床循 (5)针对筛选后的文献,写作团队根据文献全 证研究证据的基础上,由指南工作组有关专家及团文对其进行证据质量的综合评级,再由工作组临床 队(循证医学、流行病学、心血管病学、高血压、专家针对该核心问题提出各项推荐等级的建议,推 内分泌代谢、肾脏病学、神经病学及药理学领域的荐等级是在系统评价证据质量及临床实践的基础 专家)分工写作而成。草案完成后,经过多次修改,上,由多学科专家反复讨论形成,当专家意见出现 并经多方评审。 分歧时,在充分考虑不同意见的基础上接受多数专 (2)本指南的工作组由多专业学科的专家,特家的共识,并形成最终推荐等级 别是一直从事高血压研究的专家以及流行病学和药 (6)写作过程中参考或引用了中国和国际上影 理学专家组成,他们是:曾哲淳、詹思延教授(循响较大的几个最新版高血压防治相关指南的证据质 证医学专家),王丽敏、王增武、孙宁玲教授(第1章:量评级和推荐等级的结果。 高血压流行及治疗现状),蔡军、陈鲁原、刘蔚教 (7)本指南采用的证据质量评级和推荐等级参 授(第2章:高血压药物分类),孙宁玲、郭艺芳、考了欧洲心脏病学会的标准,并进行适当修改。 陈源源、林金秀、陈晓平、冯颖青、王浩、初少莉、 临床决策或治疗措施推荐等级 张宇清、卢新政教授(第3章:用药原则及规范), 推荐分类 定义 推荐等级推荐用语 范利、张新军、吴海英、荆珊、袁洪、李建平、陈源源 Class I 该操作或治疗已被证实强推荐使用 和(或)一致公认是有益 陈鲁原教授(第4章:国产创新药物),林金秀、孙刚、 有用和有效果的 陶军、李玉明、谢良地、王鸿懿、李勇、孙跃民教授 ClassⅡ该操作或治疗的有用性和 或)功效的证据尚有矛 (第5章:高血压特殊合并症的药物治疗原则),祝之 盾,或存在不同观点 ClassⅡa现有的证据和(或)观点中应该使用或 明、姜一农、李玉明、牟建军、高平进、李南方、宋雷 倾向于该操作或治疗是有 使用是合理的 尹新华教授(第6章:常见特殊类型高血压的治疗原 用和(或)有功效的 ClassⅡb现有证据和(或)观点尚弱可以考虑使用 则和药物选择),孙英贤教授(第7章:基层高血压 不足以判斷该操作或治疗 是否有用和(或)有功效 患者的国家基本药物的应用原则),赵志刚教授(附录:Casm该操作或治疗已被证实和不推荐不推荐使用 常见降压药物列表)。完稿后由《中国医学前沿杂志 (或)一致公认是无用和 (电子版)》编辑部负责统稿,最终由主编孙宁玲教授 病例可能有害 组织修订,并亲自逐字逐句地审稿最后定稿。 证据质量水平 (3)写作团队针对每个核心问题,确定文献检证据水平 证据质量 索策略,检索的数据库包括 PUBMED、 EMBASE、 A证据基于多项随机对照试验(RCIs)或荟高 萃分析 CBMDISO、CNKI、万方、维普及CMCC等数据 B证据基于单项随机临床试验或多项大规模中 库中2006-2017年发表的关于高血压药物治疗的 非随机对照研究 C仅为专家共识意见和(或)基于小规模研低 相关文献,并对文献进行初步筛选。 (4)文献筛选的纳入标准:①随机对照试验不一定是弱推荐。许多重要临床问题并没有相关的RCB,但在实 (RCT):≥50对、设计良好的随机对照临床研究。际临床实践中有很明确的共 要注意结果的稳健性,最好有灵敏度分析。②观察 (8)指南的制定过程参考了国外及中华医学会 性研究:自然人群为基础的代表性良好的生态学研临床指南制订的标准流程。 究、代表性良好的横断面研究、队列研究、病例对 照研究和注册研究,样本量应>1000例。③系统1高血压流行及治疗现状 综述:综述中纳入的研究数量至少应≥3个,应包1.1高血压流行现状随着社会经济的发展,城 含荟萃分析。同样的主题,选择包含的研究较多、镇化和老龄化速度加快,居民行为和生活方式发生 时间较近、分析研究质量较高的系统综述。 改变,慢性非传染性疾病(简称慢性病)已成为影 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 ● 中国循证指南共识 ● 29 （1）本指南是在尽可能全方位检索复习临床循 证研究证据的基础上，由指南工作组有关专家及团 队（循证医学、流行病学、心血管病学、高血压、 内分泌代谢、肾脏病学、神经病学及药理学领域的 专家）分工写作而成。草案完成后，经过多次修改， 并经多方评审。 （2）本指南的工作组由多专业学科的专家，特 别是一直从事高血压研究的专家以及流行病学和药 理学专家组成，他们是 ：曾哲淳、詹思延教授（循 证医学专家），王丽敏、王增武、孙宁玲教授（第 1 章： 高血压流行及治疗现状），蔡军、陈鲁原、刘蔚教 授（第 2 章 ：高血压药物分类），孙宁玲、郭艺芳、 陈源源、林金秀、陈晓平、冯颖青、王浩、初少莉、 张宇清、卢新政教授（第 3 章 ：用药原则及规范）， 范利、张新军、吴海英、荆珊、袁洪、李建平、陈源源、 陈鲁原教授（第 4 章：国产创新药物），林金秀、孙刚、 陶军、李玉明、谢良地、王鸿懿、李勇、孙跃民教授 （第 5 章 ：高血压特殊合并症的药物治疗原则），祝之 明、姜一农、李玉明、牟建军、高平进、李南方、宋雷、 尹新华教授（第 6 章 ：常见特殊类型高血压的治疗原 则和药物选择），孙英贤教授（第 7 章 ：基层高血压 患者的国家基本药物的应用原则），赵志刚教授（附录： 常见降压药物列表）。完稿后由《中国医学前沿杂志 （电子版）》编辑部负责统稿，最终由主编孙宁玲教授 组织修订，并亲自逐字逐句地审稿最后定稿。 （3）写作团队针对每个核心问题，确定文献检 索策略，检索的数据库包括 PUBMED、EMBASE、 CBMDISC、CNKI、万方、维普及 CMCC 等数据 库中 2006—2017 年发表的关于高血压药物治疗的 相关文献，并对文献进行初步筛选。 （4）文献筛选的纳入标准 ：①随机对照试验 （RCT）：≥ 50 对、设计良好的随机对照临床研究。 要注意结果的稳健性，最好有灵敏度分析。②观察 性研究 ：自然人群为基础的代表性良好的生态学研 究、代表性良好的横断面研究、队列研究、病例对 照研究和注册研究，样本量应＞ 1000 例。③系统 综述 ：综述中纳入的研究数量至少应≥ 3 个，应包 含荟萃分析。同样的主题，选择包含的研究较多、 时间较近、分析研究质量较高的系统综述。 （5）针对筛选后的文献，写作团队根据文献全 文对其进行证据质量的综合评级，再由工作组临床 专家针对该核心问题提出各项推荐等级的建议，推 荐等级是在系统评价证据质量及临床实践的基础 上，由多学科专家反复讨论形成，当专家意见出现 分歧时，在充分考虑不同意见的基础上接受多数专 家的共识，并形成最终推荐等级。 （6）写作过程中参考或引用了中国和国际上影 响较大的几个最新版高血压防治相关指南的证据质 量评级和推荐等级的结果。 （7）本指南采用的证据质量评级和推荐等级参 考了欧洲心脏病学会的标准，并进行适当修改。 临床决策或治疗措施推荐等级 推荐分类 定义 推荐等级 推荐用语 Class Ⅰ 该操作或治疗已被证实 和（或）一致公认是有益、 有用和有效果的 强 推荐使用 Class Ⅱ 该操作或治疗的有用性和 （或）功效的证据尚有矛 盾，或存在不同观点 Class Ⅱ a 现有的证据和（或）观点 倾向于该操作或治疗是有 用和（或）有功效的 中 应该使用或 使用是合理的 Class Ⅱ b 现有证据和（或）观点尚 不足以判断该操作或治疗 是否有用和（或）有功效 弱 可以考虑使用 Class Ⅲ 该操作或治疗已被证实和 （或）一致公认是无用和 （或）无效的，并对一些 病例可能有害 不推荐 不推荐使用 证据质量水平 证据水平 定义 证据质量 A 证据基于多项随机对照试验（RCTs）或荟 萃分析 高 B 证据基于单项随机临床试验或多项大规模 非随机对照研究 中 C 仅为专家共识意见和（或）基于小规模研 究、回顾性研究和注册研究结果 低 注 ：证据水平和推荐等级是独立评价的，因此证据水平 C 并 不一定是弱推荐。许多重要临床问题并没有相关的 RCTs，但在实 际临床实践中有很明确的共识 （8）指南的制定过程参考了国外及中华医学会 临床指南制订的标准流程。 1 高血压流行及治疗现状 1.1 高血压流行现状 随着社会经济的发展，城 镇化和老龄化速度加快，居民行为和生活方式发生 改变，慢性非传染性疾病（简称慢性病）已成为影

30·中国循证指南共识 《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 响我国乃至全球居民健康的重大公共卫生问题,82.9%的患者进行了治疗,治疗者中346%的患者 而高血压是患病率较高的慢性病之一,也是心脑血血压得到控制。与此同时,高血压危险因素(如吸 管病最重要的危险因素。据世界卫生组织(WHO)烟、过量饮酒、高盐和高脂食物摄入、身体活动不 统计资料显示,2012年全球心血管病死亡人数为足、超重和肥胖及总胆固醇水平升高等)在人群中 1700万,占慢性病死亡人数的46%,其中高血压普遍存在团,并且不断增加或居高不下,成为高血 并发症死亡人数为940万,占全部疾病负担的7%压、心肌梗死及卒中等心脑血管病的潜在威胁。而 (按伤残调整生命年测算),已成为影响全球疾病负2011-2012年美国人群高血压的知晓率、治疗率及 担的首要危险因素。《中国居民营养与慢性病状控制率已分别达到827%、756%及518%。与发 况报告2015》结果显示,估计2012年中国居民慢达国家相比,我国高血压患病人数多,虽然近年来 性病死亡约731万,占全部死亡的866%,其中心高血压的知晓率、治疗率及控制率有所提高,但仍 脑血管病死亡约375万,成为慢性病第一位死因倒。处于较低水平,高血压控制率地区差异较大,为我 2011年世界银行《创建健康和谐生活,遏制国慢性病的预防和控制带来极大挑战 中国慢病流行》报告指出:慢性病已经成为中国的 为了有效控制慢性病,2013年WHO颁布了 头号健康威胁。在每年约1030万例不同原因导《全球非传染性疾病预防控制行动计划(2013 致的死亡患者中,慢性病所占比例超过80%,其中2020)》、我国十五部委联合颁布了《中国慢性病防 心脑血管病死亡位居慢性病死因首位,50%~75%治工作规划(2012-2015)》,旨在通过多领域、多 的卒中和40%~50%的心肌梗死发生与血压升高部门合作,控制慢性病危险因素的增长,遏制或降 有关。2010—-2040年,如果每年能够使心血管病低慢性病的发生率和死亡率,降低慢性病造成的疾 死亡率降低1%,相当于每年创造2010年国内生产病负担。《“健康中国2030”规划纲要》的战略目 总值15%的经济收益(2.34万亿美元),而如果心标——“主要健康危险因素得到有效控制;全民健 血管病死亡率下降3%,每年经济收益将达到2010康素养大幅提高,健康生活方式得到全面普及,有 年国内生产总值的34%(54万亿美元)。相反,如利于健康的生产生活环境基本形成,食品药品安全 果不能有效应对慢性病,其势必将加剧可以预见的得到有效保障,消除一批重大疾病危害;健康服务 人口老龄化以及劳动力人口降低所造成的经济和社能力大幅提升”对于高血压的预防控制也将发挥 会影响。 重要作用。《中国防治慢性病中长期规划(2017一 自新中国成立以来,1959年、1979年、1991年,2025)》提出“坚持预防为主的原则”:加强行为和 我国分别开展的3次针对15岁及以上居民高血压环境危险因素控制,强化慢性病早期筛査和早期发 流行状况的调査,2002年的中国居民营养与健康现,推动由疾病治疗向健康管理转变。加强医防协 状况调查,2004-2013年中国慢性病及其危险因素同,坚持中西医并重,为居民提供公平、可及、系统、 监测的4次现场调查和2010-2012年的中国居民连续的预防、治疗、康复、健康促进等一体化的慢 营养调査等均获得了大量高血压患病及控制数据。性病防治服务。为了加强我国居民高血压的防治工 上述资料显示,我国成人高血压患病率不断升高,作,应多部门参与制定相关政策,如降低低钠盐价 已由1959年的5.11%上升至2002年的1765%。格、限制食品添加食盐量、增加体育锻炼设施和改 2013年中国慢性病及其危险因素监测结果显示,我善环境等,提倡全民健康生活方式,降低高血压危 国18岁及以上居民高血压患病率为27.8%,男性险因素的流行水平:大力提倡通过医疗机构首诊测 高于女性,城市高于农村,估计目前我国成人高量血压和居民健康体检加强高血压患病的筛查,提 血压患者约为29亿;与2002年相比,高血压患高居民高血压患病知晓率,以便早发现、早诊断 病率明显上升,农村地区增长更加迅速8。但被早治疗:在药物治疗方面应充分发挥大医院对基层 医疗机构明确诊断的高血压患者仅占31.9%,其中医疗机构的指导作用,规范高血压药物治疗流程, 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

30 ● 中国循证指南共识 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 响我国乃至全球居民健康的重大公共卫生问题 [1]， 而高血压是患病率较高的慢性病之一，也是心脑血 管病最重要的危险因素。据世界卫生组织（WHO） 统计资料显示，2012 年全球心血管病死亡人数为 1700 万，占慢性病死亡人数的 46%，其中高血压 并发症死亡人数为 940 万，占全部疾病负担的 7% （按伤残调整生命年测算），已成为影响全球疾病负 担的首要危险因素 [2]。《中国居民营养与慢性病状 况报告 2015》结果显示，估计 2012 年中国居民慢 性病死亡约 731 万，占全部死亡的 86.6%，其中心 脑血管病死亡约 375 万，成为慢性病第一位死因 [3]。 2011 年世界银行《创建健康和谐生活，遏制 中国慢病流行》报告指出 ：慢性病已经成为中国的 头号健康威胁 [4]。在每年约 1030 万例不同原因导 致的死亡患者中，慢性病所占比例超过 80%，其中 心脑血管病死亡位居慢性病死因首位，50% ～ 75% 的卒中和 40% ～ 50% 的心肌梗死发生与血压升高 有关。2010—2040 年，如果每年能够使心血管病 死亡率降低 1%，相当于每年创造 2010 年国内生产 总值 15% 的经济收益（2.34 万亿美元），而如果心 血管病死亡率下降 3%，每年经济收益将达到 2010 年国内生产总值的 34%（5.4 万亿美元）。相反，如 果不能有效应对慢性病，其势必将加剧可以预见的 人口老龄化以及劳动力人口降低所造成的经济和社 会影响。 自新中国成立以来，1959 年、1979 年、1991 年， 我国分别开展的 3 次针对 15 岁及以上居民高血压 流行状况的调查，2002 年的中国居民营养与健康 状况调查，2004—2013 年中国慢性病及其危险因素 监测的 4 次现场调查和 2010—2012 年的中国居民 营养调查等均获得了大量高血压患病及控制数据。 上述资料显示，我国成人高血压患病率不断升高， 已由 1959 年的 5.11% 上升至 2002 年的 17.65%[5]。 2013 年中国慢性病及其危险因素监测结果显示，我 国 18 岁及以上居民高血压患病率为 27.8%，男性 高于女性，城市高于农村，估计目前我国成人高 血压患者约为 2.9 亿 ；与 2002 年相比，高血压患 病率明显上升，农村地区增长更加迅速 [6-8]。但被 医疗机构明确诊断的高血压患者仅占 31.9%，其中 82.9% 的患者进行了治疗，治疗者中 34.6% 的患者 血压得到控制。与此同时，高血压危险因素（如吸 烟、过量饮酒、高盐和高脂食物摄入、身体活动不 足、超重和肥胖及总胆固醇水平升高等）在人群中 普遍存在 [7]，并且不断增加或居高不下，成为高血 压、心肌梗死及卒中等心脑血管病的潜在威胁。而 2011—2012 年美国人群高血压的知晓率、治疗率及 控制率已分别达到 82.7%、75.6% 及 51.8%。与发 达国家相比，我国高血压患病人数多，虽然近年来 高血压的知晓率、治疗率及控制率有所提高，但仍 处于较低水平，高血压控制率地区差异较大，为我 国慢性病的预防和控制带来极大挑战。 为了有效控制慢性病，2013 年 WHO 颁布了 《全球非传染性疾病预防控制行动计划（2013— 2020）》、我国十五部委联合颁布了《中国慢性病防 治工作规划（2012—2015）》，旨在通过多领域、多 部门合作，控制慢性病危险因素的增长，遏制或降 低慢性病的发生率和死亡率，降低慢性病造成的疾 病负担。《“健康中国 2030”规划纲要》的战略目 标——“主要健康危险因素得到有效控制 ；全民健 康素养大幅提高，健康生活方式得到全面普及，有 利于健康的生产生活环境基本形成，食品药品安全 得到有效保障，消除一批重大疾病危害 ；健康服务 能力大幅提升”对于高血压的预防控制也将发挥 重要作用。《中国防治慢性病中长期规划（2017— 2025）》提出“坚持预防为主的原则”：加强行为和 环境危险因素控制，强化慢性病早期筛查和早期发 现，推动由疾病治疗向健康管理转变。加强医防协 同，坚持中西医并重，为居民提供公平、可及、系统、 连续的预防、治疗、康复、健康促进等一体化的慢 性病防治服务。为了加强我国居民高血压的防治工 作，应多部门参与制定相关政策，如降低低钠盐价 格、限制食品添加食盐量、增加体育锻炼设施和改 善环境等，提倡全民健康生活方式，降低高血压危 险因素的流行水平 ；大力提倡通过医疗机构首诊测 量血压和居民健康体检加强高血压患病的筛查，提 高居民高血压患病知晓率，以便早发现、早诊断、 早治疗 ；在药物治疗方面应充分发挥大医院对基层 医疗机构的指导作用，规范高血压药物治疗流程

《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 ·中国循证指南共识·31 在不断提高基层卫生服务机构专业技术人员数量和转化酶抑制剂( angiotensin converting enzyme inh 技术水平的同时,进一步加强基本公共卫生服务中 ibitor,ACEl,245%)、β受体阻滞剂(10.4%)、血 高血压患者的健康管理和规范治疗,提高高血压合管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( angiotensin Il receptor 理用药水平和高血压控制率 blocker,ARB,41%)。该研究的结果与《美国预 总之,慢性病防治已成为当前推进健康中国、防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第八次 促进全民小康的重要工作,而高血压防治是慢性病报告》,即2014年美国成人高血压治疗指南(NC8) 防治工作中非常重要的一项任务,刻不容缓。 将噻嗪类利尿剂、CCB、ACE及ARB作为初始治疗 12基层高血压用药现状高血压是最常见的慢药物、可单独或联合应用的推荐意见基本相符 性病,《中国心血管病报告2012》显示,在导致我 2011-2015年多项国内社区用药情况研究发 国居民死亡的因素中,心血管病居于首位,而50%现,利尿剂用量较低,以上海社区及二、三级医疗 以上的心血管事件与高血压相关 单位为例,利尿剂的使用仅占46%。2007-2011 我国高血压控制现状极为严峻。202年的年上海地区社区高血压药物使用情况分析显示, 调查显示,高血压的知晓率为302%,治疗率为CCB和ARB的使用率由2007年的36.3%和58% 247%,控制率为6.1%;即使在2010年,上述“三率”分别增长至2011年的49.1%和16.7%,而利尿剂 也分别仅有362%、332%及274%,仍处于较低的使用率则由34%下降至1.5%。多项研究表明 水平。《中国居民营养与慢性病状况报告2015》显CCB已成为社区高血压治疗中使用率最高的药物 示:2012年全国18岁及以上居民高血压患病率为(45%~55)m。 252%,城市居民高血压患病率为268%,农村为12.1.2单一用药:就2005-2010年纳入项目 23.5%。因此,控制高血压的发病及减轻其危害程管理的社区高血压患者而言,CCB使用率最高 度已成为当务之急 (543%);余依次为利尿剂(8.9%)、ACEI(53%)、 目前临床对于高血压的控制方法主要是改变饮β受体阻滞剂(7.7%)。与既往文献报道的CCB使 食习惯和生活方式等非药物措施和药物治疗两方用率最高这一结果相符。2010年一项针对全国 面。其中,药物治疗是控制血压最有效的措施。治12个区县的社区高血压用药情况的调查结果显示, 疗高血压的药物品种繁多,而且抗高血压药需长期单药治疗患者中使用频次最多的药物种类为CCB 服用,因此,加强高血压药物使用管理十分重要。(534%),余依次为ACEI(19.%)、ARB(10.1%)、 基层社区是高血压防控的主战场,基层医疗卫生人利尿剂(9.5%)、β受体阻滞剂(7.9%)。上海 员对抗高血压药的合理使用对于改善高血压防治状2014年社区慢性病用药情况研究提出了社区卫生 况意义重大 服务中心高血压单药治疗主要为CCB、ARB、固 121社区高血压药物使用现状基于2005-定复方制剂及ACE9。2014年成都某社区卫生服 2010年纳入基层高血压规范化管理项目的来自近务中心高血压药物使用情况研究也表明了CCB使 1000个社区的25万例在社区接受治疗管理的高血用率较高。2016年针对广东省社区的高血压用 压患者的相关资料,并结合近年来国内多项社区高药情况的研究显示,CCB、固定复方制剂及ARB 血压管理与治疗情况分析,描述我国社区高血压用的使用率分别为2765%、2434%及22.66%2。 药情况: 与2014年上海社区资料比较,近年来社区医 12.1.1总体用药:就2005-2010年纳入项目管疗中高血压单药治疗用药种类并未发生明显的改 理的社区高血压患者总体用药情况来说,利尿剂使变。主要以CCB为主;其他种类药物使用情况因 用比例最高(56.0%),其余依次为中枢性降压药地区、经济水平、社区医疗机构等级不同存在差异 (383%)、钙通道阻滞剂( calcium channel blocker,这些差异除与患者本身选择有关,也与社区医生的 CCB,368%)、血管扩张剂(265%)、血管紧张素知识水平及用药习惯相关。 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 ● 中国循证指南共识 ● 31 在不断提高基层卫生服务机构专业技术人员数量和 技术水平的同时，进一步加强基本公共卫生服务中 高血压患者的健康管理和规范治疗，提高高血压合 理用药水平和高血压控制率。 总之，慢性病防治已成为当前推进健康中国、 促进全民小康的重要工作，而高血压防治是慢性病 防治工作中非常重要的一项任务，刻不容缓。 1.2 基层高血压用药现状 高血压是最常见的慢 性病，《中国心血管病报告 2012》显示，在导致我 国居民死亡的因素中，心血管病居于首位，而 50% 以上的心血管事件与高血压相关。 我国高血压控制现状极为严峻。2002 年的 调查显示，高血压的知晓率为 30.2%，治疗率为 24.7%，控制率为 6.1%；即使在 2010 年，上述“三率” 也分别仅有 36.2%、33.2% 及 27.4%，仍处于较低 水平。《中国居民营养与慢性病状况报告 2015》显 示 ：2012 年全国 18 岁及以上居民高血压患病率为 25.2%，城市居民高血压患病率为 26.8%，农村为 23.5%。因此，控制高血压的发病及减轻其危害程 度已成为当务之急。 目前临床对于高血压的控制方法主要是改变饮 食习惯和生活方式等非药物措施和药物治疗两方 面。其中，药物治疗是控制血压最有效的措施。治 疗高血压的药物品种繁多，而且抗高血压药需长期 服用，因此，加强高血压药物使用管理十分重要 [9]。 基层社区是高血压防控的主战场，基层医疗卫生人 员对抗高血压药的合理使用对于改善高血压防治状 况意义重大。 1.2.1 社区高血压药物使用现状 基于 2005— 2010 年纳入基层高血压规范化管理项目的来自近 1000 个社区的 25 万例在社区接受治疗管理的高血 压患者的相关资料，并结合近年来国内多项社区高 血压管理与治疗情况分析，描述我国社区高血压用 药情况 ： 1.2.1.1 总体用药 ：就 2005—2010 年纳入项目管 理的社区高血压患者总体用药情况来说，利尿剂使 用比例最高（56.0%），其余依次为中枢性降压药 （38.3%）、钙通道阻滞剂（calcium channel blocker， CCB，36.8%）、血管扩张剂（26.5%）、血管紧张素 转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inh￾ibitor，ACEI，24.5%）、β 受体阻滞剂（10.4%）、血 管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiot ensin Ⅱ receptor blocker，ARB，4.1%）。该研究的结果与《美国预 防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第八次 报告》，即 2014 年美国成人高血压治疗指南（JNC 8） 将噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI 及 ARB 作为初始治疗 药物、可单独或联合应用的推荐意见基本相符 [10]。 2011—2015 年多项国内社区用药情况研究发 现，利尿剂用量较低，以上海社区及二、三级医疗 单位为例，利尿剂的使用仅占 4.6%。2007—2011 年上海地区社区高血压药物使用情况分析显示， CCB 和 ARB 的使用率由 2007 年的 36.3% 和 5.8% 分别增长至 2011 年的 49.1% 和 16.7%，而利尿剂 的使用率则由 3.4% 下降至 1.5%[11]。多项研究表明， CCB 已成为社区高血压治疗中使用率最高的药物 （45% ～ 55%）[12-16]。 1.2.1.2 单 一 用 药 ：就 2005—2010 年纳入项目 管理的社区高血压患者而言，CCB 使用率最高 （54.3%）；余依次为利尿剂（8.9%）、ACEI（5.3%）、 β 受体阻滞剂（7.7%）。与既往文献报道的 CCB 使 用率最高这一结果相符 [17]。2010 年一项针对全国 12 个区县的社区高血压用药情况的调查结果显示， 单药治疗患者中使用频次最多的药物种类为 CCB （53.4%），余依次为 ACEI（19.1%）、ARB（10.1%）、 利尿剂（9.5%）、β 受体阻滞剂（7.9%）[18]。上海 2014 年社区慢性病用药情况研究提出了社区卫生 服务中心高血压单药治疗主要为 CCB、ARB、固 定复方制剂及 ACEI[19]。2014 年成都某社区卫生服 务中心高血压药物使用情况研究也表明了 CCB 使 用率较高 [20]。2016 年针对广东省社区的高血压用 药情况的研究显示，CCB、固定复方制剂及 ARB 的使用率分别为 27.65%、24.34% 及 22.66%[21]。 与 2014 年上海社区资料比较，近年来社区医 疗中高血压单药治疗用药种类并未发生明显的改 变。主要以 CCB 为主 ；其他种类药物使用情况因 地区、经济水平、社区医疗机构等级不同存在差异。 这些差异除与患者本身选择有关，也与社区医生的 知识水平及用药习惯相关

32·中国循证指南共识 《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 12.1.3联合用药:由于高血压属于多因素疾病,空白阶段,就社区联合用药种类是否发生改变还需 而单一的抗高血压药往往只能针对某一方面进行调后续更多的研究证实。 节,使血压控制情况不理想。既往研究显示约有1.2.1.4复方制剂:2005-2010年纳入项目管理的 50%的高血压患者需要联合应用2种或2种以上社区高血压用药分析结果显示,在社区高血压人群 降压药物才能获得理想血压 中,近50%的患者应用单片复方制剂,其中传统 通过对2005-2010年纳入项目管理的来自近固定复方制剂使用率较高(872%),以ACEI+利 1000个社区的25万例在社区接受治疗管理的高血压尿剂为成分的复方制剂使用率为128%,其余不足 患者相关情况的统计分析发现,在9万余例接受药物1%(图2)。 治疗的患者中,有近6万例患者接受联合用药治疗 资料分析显示,二联用药比例最高的为利尿剂+中枢 ARB,HCTZ0. 性降压药(614%),三联用药比例最高的为血管扩张 剂+中枢性降压药+利尿剂(692%)(图1) Amilorid, HCTZ 0.2 A OTHE I. ACEL, HCTZ L BB DIU CAD. VASO. HCTZ 872 CEL, ARB, CCB P 3.3 CCB, DIU H 4.1 ARB DAU 使用率(%) CCB. BB BB CAD 图2基层医疗卫生机构单片复方制剂降压药物的主要构成 ACEL CCB 注:CAD:中枢性降压药;VASO:血管扩张剂;HCTZ:氢 ACEL DIU 氯噻嗪;ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂:ARB:血管紧张素Ⅱ ACEL. CAD 受体拮抗剂:CTM:中药制剂 DIU. CAD 我国传统固定复方制剂是多种降压药物的组 使用率(%) 合,符合目前关于降压药物的理念。而且这些药物 OTH 价格便宜,能使药物作用时间发挥一致。除具有联 CAD CCB. ARB 合用药的优势外,还突出表现为简化了治疗方案 服用方便,避免了同时服用几种药物,有利于提高 患者的依从性,在基层有广大的适应人群。 CAD C CAD DI 2014年一项针对上海地区社区慢性病用药情 VASO CAD CTM 况研究证明了复方制剂的高使用率。上海某社区 VASO, CAD, DIU 2007-2011年的高血压用药情况显示:传统固定 使用率(%) 复方制剂在2007年的单药使用率高达447%,但 图1基层医疗卫生机构联合用药的组成 随着各类长效降压药物使用的增加及国内各种降压 注:A为二联用药组合:B为三联用药组合:CAD:中枢性药物价格的降低,传统固定复方制剂使用率已逐年 cB:钙通道阻滞剂:B:B受体阻滞剂:ACE:血管紧张素转下降,5年间下降了20.7%。这种现象也是高血压 化酶抑制剂:ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂:OTH:其他 治疗中的必然趋势凹。而新型固定复方制剂在基 2014年广东基层社区高血压患者用药情况统层的使用率仍较低 计显示,联合用药占48.79%,其中三联用药占1.22不合理用药情况 654%2。2014年多项针对社区高血压药物使用的 (1)重复用药:我国现行高血压防治指南指出 研究均表明二联用药中最常用的是CCB十ARB,联合用药应避免使用同一类药物。值得注意的是 属于指南优先推荐方案。但由于上述多以地方在接受2种药物联合治疗的高血压患者中,1.1% 研究为主,关于全国大面积的调查资料还处于相对的患者使用的是同一类药物:在三联用药患者中, 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

32 ● 中国循证指南共识 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 1.2.1.3 联合用药 ：由于高血压属于多因素疾病， 而单一的抗高血压药往往只能针对某一方面进行调 节，使血压控制情况不理想。既往研究显示约有 50% 的高血压患者需要联合应用 2 种或 2 种以上 降压药物才能获得理想血压。 通过对 2005—2010 年纳入项目管理的来自近 1000 个社区的 25 万例在社区接受治疗管理的高血压 患者相关情况的统计分析发现，在 9 万余例接受药物 治疗的患者中，有近 6 万例患者接受联合用药治疗。 资料分析显示，二联用药比例最高的为利尿剂＋中枢 性降压药（61.4%），三联用药比例最高的为血管扩张 剂＋中枢性降压药＋利尿剂（69.2%）（图 1）。 空白阶段，就社区联合用药种类是否发生改变还需 后续更多的研究证实。 1.2.1.4 复方制剂 ：2005—2010 年纳入项目管理的 社区高血压用药分析结果显示，在社区高血压人群 中，近 50% 的患者应用单片复方制剂，其中传统 固定复方制剂使用率较高（87.2%），以 ACEI ＋利 尿剂为成分的复方制剂使用率为 12.8%，其余不足 1%（图 2）。 图 1 基层医疗卫生机构联合用药的组成 注 ：A 为二联用药组合 ；B 为三联用药组合 ；CAD ：中枢性 降压药 ；VASO ：血管扩张剂 ；DIU ：利尿剂 ；CTM ：中药制剂 ； CCB ：钙通道阻滞剂 ；BB ：β 受体阻滞剂 ；ACEI ：血管紧张素转 化酶抑制剂 ；ARB ：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 ；OTH ：其他 OTH 1.1 BB, DIU 1.4 ARB, BB 1.9 ARB, CCB 3.3 CCB, DIU 4.1 ARB, DAU 6.0 CCB, BB 11.5 BB, CAD 17.5 ACEI, CCB 18.0 ACEI, DIU 23.9 CCB, CAD 使用率（%） 37.9 ACEI, CAD 44.7 DIU, CAD 61.4 0 20 40 60 80 A ACEI, BB 2.6 OTH 5.2 CAD, CCB, ARB 1.3 BB, CCB, ACEI 1.3 CAD, BB, ACEI DIU, CCB, ACEI 2.8 CAD, BB, CCB 3.4 CAD, CCB, ACEI 4.3 CAD, DIU, ACEI 4.6 CAD, DIU, CCB 6.7 CAD, CTM, DIU 29.0 VASO, CAD, CTM 10.0 VASO, CAD, DIU 69.2 VASO, CTM, DIU 10.0 2.0 使用率（%） 0 20 40 60 80 B CAD, BB, DIU 2.0 ARB, HCTZ 0.1 Amilorid, HCTZ 0.2 ACEI, HCTZ 12.9 CAD, VASO, HCTZ 87.2 0 20 40 60 80 100 使用率（%） 图 2 基层医疗卫生机构单片复方制剂降压药物的主要构成 注 ：CAD ：中枢性降压药 ；VASO ：血管扩张剂 ；HCTZ ：氢 氯噻嗪 ；ACEI ：血管紧张素转化酶抑制剂 ；ARB ：血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂 ；CTM ：中药制剂 2014 年广东基层社区高血压患者用药情况统 计显示，联合用药占 48.79%，其中三联用药占 6.54%[22]。2014 年多项针对社区高血压药物使用的 研究均表明二联用药中最常用的是 CCB ＋ ARB， 属于指南优先推荐方案 [12-16]。但由于上述多以地方 研究为主，关于全国大面积的调查资料还处于相对 我国传统固定复方制剂是多种降压药物的组 合，符合目前关于降压药物的理念。而且这些药物 价格便宜，能使药物作用时间发挥一致。除具有联 合用药的优势外，还突出表现为简化了治疗方案， 服用方便，避免了同时服用几种药物，有利于提高 患者的依从性，在基层有广大的适应人群。 2014 年一项针对上海地区社区慢性病用药情 况研究证明了复方制剂的高使用率。上海某社区 2007—2011 年的高血压用药情况显示 ：传统固定 复方制剂在 2007 年的单药使用率高达 44.7%，但 随着各类长效降压药物使用的增加及国内各种降压 药物价格的降低，传统固定复方制剂使用率已逐年 下降，5 年间下降了 20.7%。这种现象也是高血压 治疗中的必然趋势 [11]。而新型固定复方制剂在基 层的使用率仍较低。 1.2.2 不合理用药情况 （1）重复用药 ：我国现行高血压防治指南指出 联合用药应避免使用同一类药物。值得注意的是， 在接受 2 种药物联合治疗的高血压患者中，1.1% 的患者使用的是同一类药物 ；在三联用药患者中

《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 中国循证指南共识·33 09%的患者所用药物中有2种属于同一类药物。广东省某社区的调查发现,具有争议的联合用药方 2014年针对广东省某社区的高血压用药情况调查案占不合理用药的244%,如ACEI与ARB联用 也发现了同样的问题,部分患者使用的2种降压不仅不能减少心血管终点事件的发生,反而显著增 药物均为利尿剂或CCB2。重复使用同一类药物,加了不良反应的发生风险 由于药物机制相似,可能达不到良好的降压效果,1.2.3基层社区高血压用药相关事宜我国社区医 反而易导致不良反应出现 疗机构的高血压患者服药控制率仅为254%,药物 (2)联合用药方案不合理:2014年广东地区治疗依从性较低。较低的控制率除与患者的文化教 的研究结果显示,不合理用药方案占24%,其中育程度、年龄、病程、高血压认知情况及药物支付 主要以不合理的药物联合使用为主,主要包括使用方式相关外,也与基层医生的用药习惯、药物选择、 不推荐的联用方案和联合使用同一类药物叫。高对患者身体情况以及既往用药情况的不了解等存在 血压联合用药问题应引起关注,用药的规范性还需 定关系 进一步提高。在社区医疗单位更易出现不合理的药 既往研究显示各社区的管理服务效果也存在较 物联用情况。因此,对社区医生进行培训也是提高大差异。上海市2012年底社区高血压患者管理 社区高血压用药规范性的有效措施 覆盖率为31.10%,规范管理率超过90.00%,血压 (3)使用非长效降压药物:高血压治疗的重要控制率为7728%;江苏城市社区2011年统计高 原则之一就是要求血压平稳,我国现行高血压防治血压管理患者血压控制率为3829%:而上海大 指南推荐使用长效降压药物,目的在于使高血压患华社区高血压用药的规范性不足,非长效制剂使用 者的血压得到平稳控制。多项研究发现,长效降压率较高呦。 药物的使用观念逐渐被社区医生接受和执行。针 不同高血压患者的发病机制不完全相同,应实 对上海市某社区的研究显示硝苯地平类短效药物施个体化治疗。而社区医疗作为最基本的医疗单位, 的使用率已由2007年的541%下降至2011年的在高血压防控工作中具有非常重要的作用。 24.8%,相应的长效硝苯地平控释片则由2007年 从患者角度来说,认识到高血压治疗的重要性 的399%增加至2011年的60.8%。这说明社区医才能很好地按照医嘱进行治疗,控制病情发展,提 生选用长效降压药物的理念正在逐步形成P。尽高生活质量。而不正确的药物使用或给药剂量、不 管长效降压药物使用率在逐渐上升,但短效降压药恰当的给药方法可能导致严重的不良反应,从而影 物的使用仍占有一定比例 响血压的整体控制。因此,患者在治疗中应加强与 (4)国产传统固定复方制剂的使用:2014年社区医生的沟通,及时告知自身情况及用药情况 项社区高血压管理药物治疗的研究提示,传统固确保用药的准确性。 定复方制剂中含有中枢性降压药,如可乐定、利西 从提供社区医疗服务者的角度来说,社区医生 平,虽存在争议,安全性问题也需要观察,但社区在治疗高血压时,应根据患者的实际情况用药,并 患者使用此类药物比例并不低,严重不良反应注意联合用药,同时需要注意调整方案,为高血压 的报告也是有限的,并没有高出新型药物的报道。患者提供更加科学有效的治疗方案。 尽管2013年欧洲心脏病学会( European Society of 从国家和行业组织来说,应进一步有组织、有 Cardiology,ESC)高血压指南指出中枢性降压药计划地针对基层医生开展培训,使基层医生能够及 和α受体阻滞剂也是有效的抗高血压药,但仍需大时了解和掌握现行指南,提升高血压防治一线医务 规模的研究证实这些传统的降压药物对预防心脑血人员的防治技能,使高血压患者的基层用药能够更 管病的作用及其安全性。 加准确,更具有个性化,从而提高我国社区医疗机 另外一些药物的联用方案在理论上并无明显的构高血压患者的服药控制率,降低高血压风险。 协同作用,患者能否从中获益尚存在争议。在针对1.3高血压等级医院药物治疗现状近10余年, 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 ● 中国循证指南共识 ● 33 0.9% 的患者所用药物中有 2 种属于同一类药物。 2014 年针对广东省某社区的高血压用药情况调查 也发现了同样的问题，部分患者使用的 2 种降压 药物均为利尿剂或 CCB[22]。重复使用同一类药物， 由于药物机制相似，可能达不到良好的降压效果， 反而易导致不良反应出现。 （2）联合用药方案不合理 ：2014 年广东地区 的研究结果显示，不合理用药方案占 2.4%，其中 主要以不合理的药物联合使用为主，主要包括使用 不推荐的联用方案和联合使用同一类药物 [14]。高 血压联合用药问题应引起关注，用药的规范性还需 进一步提高。在社区医疗单位更易出现不合理的药 物联用情况。因此，对社区医生进行培训也是提高 社区高血压用药规范性的有效措施。 （3）使用非长效降压药物 ：高血压治疗的重要 原则之一就是要求血压平稳，我国现行高血压防治 指南推荐使用长效降压药物，目的在于使高血压患 者的血压得到平稳控制。多项研究发现，长效降压 药物的使用观念逐渐被社区医生接受和执行。针 对上海市某社区的研究显示硝苯地平类短效药物 的使用率已由 2007 年的 54.1% 下降至 2011 年的 24.8%，相应的长效硝苯地平控释片则由 2007 年 的 39.9% 增加至 2011 年的 60.8%。这说明社区医 生选用长效降压药物的理念正在逐步形成 [22]。尽 管长效降压药物使用率在逐渐上升，但短效降压药 物的使用仍占有一定比例。 （4）国产传统固定复方制剂的使用 ：2014 年 一项社区高血压管理药物治疗的研究提示，传统固 定复方制剂中含有中枢性降压药，如可乐定、利西 平，虽存在争议，安全性问题也需要观察，但社区 患者使用此类药物比例并不低 [11]，严重不良反应 的报告也是有限的，并没有高出新型药物的报道。 尽管 2013 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）高血压指南指出中枢性降压药 和 α 受体阻滞剂也是有效的抗高血压药，但仍需大 规模的研究证实这些传统的降压药物对预防心脑血 管病的作用及其安全性。 另外一些药物的联用方案在理论上并无明显的 协同作用，患者能否从中获益尚存在争议。在针对 广东省某社区的调查发现，具有争议的联合用药方 案占不合理用药的 24.4%，如 ACEI 与 ARB 联用 不仅不能减少心血管终点事件的发生，反而显著增 加了不良反应的发生风险。 1.2.3 基层社区高血压用药相关事宜 我国社区医 疗机构的高血压患者服药控制率仅为 25.4%，药物 治疗依从性较低。较低的控制率除与患者的文化教 育程度、年龄、病程、高血压认知情况及药物支付 方式相关外，也与基层医生的用药习惯、药物选择、 对患者身体情况以及既往用药情况的不了解等存在 一定关系。 既往研究显示各社区的管理服务效果也存在较 大差异 [23]。上海市 2012 年底社区高血压患者管理 覆盖率为 31.10%，规范管理率超过 90.00%，血压 控制率为 77.28%[24] ；江苏城市社区 2011 年统计高 血压管理患者血压控制率为 38.29%[25] ；而上海大 华社区高血压用药的规范性不足，非长效制剂使用 率较高 [26]。 不同高血压患者的发病机制不完全相同，应实 施个体化治疗。而社区医疗作为最基本的医疗单位， 在高血压防控工作中具有非常重要的作用。 从患者角度来说，认识到高血压治疗的重要性 才能很好地按照医嘱进行治疗，控制病情发展，提 高生活质量。而不正确的药物使用或给药剂量、不 恰当的给药方法可能导致严重的不良反应，从而影 响血压的整体控制。因此，患者在治疗中应加强与 社区医生的沟通，及时告知自身情况及用药情况， 确保用药的准确性。 从提供社区医疗服务者的角度来说，社区医生 在治疗高血压时，应根据患者的实际情况用药，并 注意联合用药，同时需要注意调整方案，为高血压 患者提供更加科学有效的治疗方案。 从国家和行业组织来说，应进一步有组织、有 计划地针对基层医生开展培训，使基层医生能够及 时了解和掌握现行指南，提升高血压防治一线医务 人员的防治技能，使高血压患者的基层用药能够更 加准确，更具有个性化，从而提高我国社区医疗机 构高血压患者的服药控制率，降低高血压风险。 1.3 高血压等级医院药物治疗现状 近 10 余年

34·中国循证指南共识 《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 在中华医学会心血管病学分会和中国医师协会高血开发过程中,提供药物代谢及相互作用的药物基因 压专业委员会的指导下,开展了对我国不同城市的组学数据,为药物使用剂量提供依据,这些举动标 等级医院高血压或合并糖尿病的患者现状以及用药志着“药物基因组学时代”的到来 状况的调研,其中包括TRIP研究、 CONSIDER研 2005年,国际“遗传药理学研究网络(PGRN)” 究等,结果显示,高血压确实是一种多种因素并和“药物基因组学知识库( PharmGKB)”设立 存的疾病,血压控制不良和控制率较低在某种程2007年,美国FDA首次批准了采用药物基因组学 度上与临床药物治疗有关。 CONSIDER研究发现,检测方法判断常用抗凝药物——华法林的用量及敏 高血压合并高脂血症及糖代谢异常者占236%,感性。美国FDA已批准在140余种药物的药品标 4.5%的患者缺血性脑血管病的10年发病风险高于签中增加药物基因组信息,用于预测不同基因型患 20%,医保患者血压控制率为539%。药物使用包者在应用药物时的疗效和不良反应即。药物基因组 含CCB、ACEI、ARB、利尿剂及β受体阻滞剂五类,学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反 联合治疗比率仅为23%。TRIP研究纳入32004例应发生风险的重要工具。通过检测药物代谢酶和药物 高血压患者,结果显示,低危和中危高血压患者占靶点基因,可指导临床医生针对特定患者选择合适的 16.0%,高危和极高危患者分别占48%和36%;其降压药物和给药剂量,提高降压药物治疗的有效性和 中50%的患者伴不同程度的靶器官损害,49%的安全性。常见降压药物相关基因多态性见表1。 患者伴高血压相关临床疾病。以血压<14090mmHg 为高血压患者的靶目标,全部高血压患者的达标 表1常见降压药物相关基因多态性一览表 中文通用 率仅为268%,冠心病、糖尿病、肾脏病及卒中 基因 位点基因型正常用药型调整用药型 阿替洛尔 ABCBl87230193 A/G AA AG,GG 的控制率分别为277%、30.0%、254%及21.3% 阿替洛尔PTGS2186643950AG AG, GG 总体血压控制率不足30%;在这些高血压患者中, 阿替洛尔 CACNAIC2788879G/AGG,GAAA 阿替洛尔 GLNT2230263844T/C TC, TT 11.7%未接受治疗,693%采用单药治疗,30.7%阿替洛尔GALN223029496CmTT 采用联合治疗,其中CCB、ARB是单药治疗中使 阿替洛尔PROX214159256T/C 阿替洛尔LDLR11227602C/CC,CT 用最多的药物,但在未达标的单药治疗中增加剂量阿替洛尔 11028275MGAA,AG 的很少,联合治疗的比率不足4%,这些均限制掩渗AD10gccc 了血压达标率的提高。因此,合理和规范使用降压篮氯掌嗪kCM11234 C/A CC A.CA 药物是高血压管理的重要环节,也是本指南撰写的氯噻嗪KCNM128730876GC CC, GC 氢氯噻嗪KCM128728067T/AAA,TA 主要目的 氢氯噻嗪TCF7L2114732882T/CCC,TC 2高血压药物分类 氢氯噻嗪NEL21565079T/C CC, TC 氢氯噻嗪ADD2906707G/TTT,GT 21降压药物基因组学不同个体对于药物反应氢氯塞嗪NEDD5816791GAAA,GAGG 的差异性很大,影响因素包括年龄、并发症、营养 氢氯噻嗪 PRKCA64787573T/C TC, TT 氢氯噻嗪 PRKCA64788827G/A AA GA. GG 状况、遗传背景、药物相互作用及环境等,其中遗 氢氯噻嗪WNK988558CCC,CTTT TG, TT 传背景的影响尤为重要。药物进入人体内,经过吸氢氯噻嗪FGF58164723 CT TT CT,cc 收、转运、代谢、效应及清除的过程发挥作用,携氯赛嗪EBF1573542 G/A GG GA,A 带不同基因型的患者在上述药物作用过程中可能呈 氢氯噻嗪 2758799CG CG. GG 氢氯噻嗪 98786276G GG 现反应的程度不同,表现为药物反应性的个体差异。 氢氯噻嗪 1997年6月,美国食品药品管理局( Food and氢氯噻嗪 l1018077C/A AA, CA 氯噻酮ACE61554194T/AAA,TATT Drug Administration,FDA)和欧洲药品评价局(Euro 螺内酯MOS3150696l11TG TG, TT pean Medicines Evaluation Agency,EMEA)发表了 贝那普利GT230849872CTCC CT, TI 贝那普利ADRB2148206440GAGG,GAAA 药物基因组学的指导性文件,要求制药企业在药物贝那普利AGr23083833 G/T TT GG,GT 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

34 ● 中国循证指南共识 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 在中华医学会心血管病学分会和中国医师协会高血 压专业委员会的指导下，开展了对我国不同城市的 等级医院高血压或合并糖尿病的患者现状以及用药 状况的调研，其中包括 TRIP 研究、CONSIDER 研 究等，结果显示，高血压确实是一种多种因素并 存的疾病，血压控制不良和控制率较低在某种程 度上与临床药物治疗有关。CONSIDER 研究发现， 高血压合并高脂血症及糖代谢异常者占 23.6%， 4.5% 的患者缺血性脑血管病的 10 年发病风险高于 20%，医保患者血压控制率为 53.9%。药物使用包 含 CCB、ACEI、ARB、利尿剂及 β 受体阻滞剂五类， 联合治疗比率仅为 23%。TRIP 研究纳入 32 004 例 高血压患者，结果显示，低危和中危高血压患者占 16.0%，高危和极高危患者分别占 48% 和 36% ；其 中 50% 的患者伴不同程度的靶器官损害，49% 的 患者伴高血压相关临床疾病。以血压＜ 140/90 mmHg 为高血压患者的靶目标，全部高血压患者的达标 率仅为 26.8%，冠心病、糖尿病、肾脏病及卒中 的控制率分别为 27.7%、30.0%、25.4% 及 21.3%。 总体血压控制率不足 30% ；在这些高血压患者中， 11.7% 未接受治疗，69.3% 采用单药治疗，30.7% 采用联合治疗，其中 CCB、ARB 是单药治疗中使 用最多的药物，但在未达标的单药治疗中增加剂量 的很少，联合治疗的比率不足 40%，这些均限制 了血压达标率的提高。因此，合理和规范使用降压 药物是高血压管理的重要环节，也是本指南撰写的 主要目的。 2 高血压药物分类 2.1 降压药物基因组学 不同个体对于药物反应 的差异性很大，影响因素包括年龄、并发症、营养 状况、遗传背景、药物相互作用及环境等，其中遗 传背景的影响尤为重要。药物进入人体内，经过吸 收、转运、代谢、效应及清除的过程发挥作用，携 带不同基因型的患者在上述药物作用过程中可能呈 现反应的程度不同，表现为药物反应性的个体差异。 1997 年 6 月，美国食品药品管理局（Food and Drug Adminis tration，FDA）和欧洲药品评价局（Euro￾pean Medicines Evaluation Agency，EMEA）发表了 药物基因组学的指导性文件，要求制药企业在药物 开发过程中，提供药物代谢及相互作用的药物基因 组学数据，为药物使用剂量提供依据，这些举动标 志着“药物基因组学时代”的到来。 2005 年，国际“遗传药理学研究网络（PGRN）” 和“药物基因组学知识库（PharmGKB）”设立。 2007 年，美国 FDA 首次批准了采用药物基因组学 检测方法判断常用抗凝药物——华法林的用量及敏 感性。美国 FDA 已批准在 140 余种药物的药品标 签中增加药物基因组信息，用于预测不同基因型患 者在应用药物时的疗效和不良反应 [27]。药物基因组 学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反 应发生风险的重要工具。通过检测药物代谢酶和药物 靶点基因，可指导临床医生针对特定患者选择合适的 降压药物和给药剂量，提高降压药物治疗的有效性和 安全性。常见降压药物相关基因多态性见表 1。 表 1 常见降压药物相关基因多态性一览表 中文通用 药名 基因 位点 基因型 正常用药型 调整用药型 阿替洛尔 ABCB1 87230193 A/G AA AG，GG 阿替洛尔 PTGS2 186643950 A/G AA AG，GG 阿替洛尔 CACNA1C 2788879 G/A GG，GA AA 阿替洛尔 GALNT2 230263844 T/C CC TC，TT 阿替洛尔 GALNT2 230294916 C/T TT CC，CT 阿替洛尔 PROX1 214159256 T/C TT CC，TC 阿替洛尔 LDLR 11227602 C/T CC，CT TT 阿替洛尔 - 11028275 A/G AA，AG GG 阿替洛尔 - 11018077 C/A AA，CA CC 美托洛尔 ADRB1 115805056 G/C CC GC，GG 比索洛尔 - 11018077 C/A AA，CA CC 氢氯噻嗪 KCNJ1 128733314 C/A CC AA，CA 氢氯噻嗪 KCNJ1 128730876 G/C GG CC，GC 氢氯噻嗪 KCNJ1 128728067 T/A AA，TA TT 氢氯噻嗪 TCF7L2 114732882 T/C CC，TC TT 氢氯噻嗪 NELL1 21565079 T/C TT CC，TC 氢氯噻嗪 ADD1 2906707 G/T TT，GT GG 氢氯噻嗪 NEDD4L 55816791 G/A AA，GA GG 氢氯噻嗪 PRKCA 64787573 T/C CC TC，TT 氢氯噻嗪 PRKCA 64788827 G/A AA GA，GG 氢氯噻嗪 WNK1 988558 C/T CC，CT TT 氢氯噻嗪 NOS3 150696111 T/G GG TG，TT 氢氯噻嗪 FGF5 81164723 C/T TT CT，CC 氢氯噻嗪 EBF1 157838542 G/A GG GA，AA 氢氯噻嗪 EBF1 157845402 C/T CC CT，TT 氢氯噻嗪 - 62758799 C/G CC CG，GG 氢氯噻嗪 - 98786276 A/G GG AA，AG 氢氯噻嗪 - 2500871 C/T TT CC，CT 氢氯噻嗪 - 11018077 C/A CC AA，CA 氯噻酮 ACE 61554194 T/A AA，TA TT 螺内酯 NOS3 150696111 T/G GG TG，TT 贝那普利 AGT 230849872 C/T CC CT，TT 贝那普利 ADRB2 148206440 G/A GG，GA AA 贝那普利 AGT 230838331 G/T TT GG，GT

《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第 中国循证指南共识·35 续表1药物代谢相关的酶,是药物代谢的主要酶系,如 中文通用 位点基因型正常用药型调整用药型 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等。这一家族基因 贝那普利 11856378G/A GA, GG 的多态性直接关系药物的代谢。 贝那普利 82564294T/G GG, TG 贝那普利 CyPIIB2143999600A/GAA,AGGG 氯沙坦属于ARB,是一种常用的抗高血压药 贝那普利AGT1318918 AG, GG CYP29编码的蛋白属于药物代谢酶—CYP450 贝那普利 BDKRB2966887 C. CT 贝那普利MME154858 AA, GA 家族成员,负责将氯沙坦催化为活性产物EXP3174 贝那普利 PTGER371377650TCCC,TCTT 从而进一步发挥降压作用。CYP2C9基因的某些位 卡托普利ACE215618061 A/G GG AA,AG 卡托普利AGT131891820AG AA AG, GG 点多态性会影响氯沙坦活性产物EXP-3174的生成 卡托普利 BDKRB296688767CT CC, CT 卡托普利MME154858685G/A 进而影响降压效果。携带CYP2C9*3等位基因的个 AA, GA 卡托普利 PTGER371377650TCCC,TCTT 体服用氯沙坦后,EXP-3174的生成减少,氯沙坦 依那普利AGT131891820AG AG, GG 依那普利NR3C2149357475 C/T TT CO,CT 的代谢率降低 口服单剂量氯沙坦1~6小时 依那普利 BDKRB296688767C/ T TT CC,CT 后,CYP2C9*1/*3基因型个体中氯沙坦的降压作用 依那普利MME154858685G/A AA, GA 依那普利 PTGER371377650T/CCC,TC 下降,需适当增加用药剂量以增强降压疗效。 赖诺普利401365487Gr0.02.2靶点基因的变异影响药物疗效某些药物发 依那普利 131891820AG 赖诺普利ACE61554194T/AAA,TATT 挥作用的靶点的调控基因会发生变异,对药物效果 96688767C/T 赖诺普利 54858685G/A AA, GA 产生很大影响,如果效应靶蛋白发生了变化,很可 赖诺普利 71377650TCCC,TC 能对药物不敏感,影响药物疗效。 赖诺普利 02715947A 群多普利 PTPRD CT. TT ACEI是一类常用的降压药物,血管紧张素 群多普利AGT AG, GG 群多普利 BDKRB2 转换酶( angiotensin converting enzyme,ACE)是 群多香利MAE15485860GAA, GA ACEI的作用靶点。ACE基因的内含子16存在288bp 群多普利 PTGER371377650TCCC,TC 咪达普利AGT230849872C/T CT, TT 的Alu插入( Insertion)/缺失( deletion)多态性, 咪达普利CYPB2143999600AGAA,AGGG 哝达普利 AG, GG 会导致3种基因型:Ⅱ(插入纯合子)、ID(插入 咪达普利 9668767/T TT CC,Cr缺失杂合子)及DD(缺失纯合子)。 ACEID 咪达普利 54858685G/A AA, GA 咪达普和 71377650TCCC,TC 多态性可影响血浆ACE的水平,DD基因型个体 坎地沙坦 CyPNB2143999600 A/G GG AA,AG 血浆ACE的活性升高,依那普利治疗后ACE活性 坎地沙坦FUm494271663C/ACC,CA 厄贝沙坦APOB 下降更明显;初治的高血压患者中,DD型患者福 氯沙坦 CC. AC 地尔硫PLCD343208121ATTT,AT 辛普利的降压疗效增强:在高血压合并左心室肥大 维拉帕米 KCNMB/169810796CTTT,CT 和舒张期充盈障碍的患者中,DD基因型患者服用 维拉帕米 PTPRD9687487C/ T CC CT,TT 维拉帕米 依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID和 维拉帕米 CACNAIO AA, GA Ⅱ基因型患者;Ⅱ基因型患者应用赖诺普利或卡托 维拉帕米NRH3 A/G AG, GG 维拉帕米 KCNMB169805956 CC, CG 普利时肾功能下降更明显03。 维拉帕米 CACNB218708798 T AA AT,TT 维拉帕米 CACNB218549641G/AAA,GAGG B受体阻滞剂是另外一类常用的降压药物,β 氡氯地平ACE61554194T/AAA,TATT 肾上腺素受体是该类药物的作用靶点。该受体属 氨氯地平 CACNAIO2757769TC TC, TT 氨氯地平 CACNAIC222732TG 于G蛋白偶联受体超家族,通过与Gs蛋白偶联 氨氯地平CCMC247414 G/C GG CO,GC调节细胞内cAMP和L型钙通道的开放频率。β1 硝苯地平SLC4A243252883G/AAA,GAGG 硝苯地平SLCl4A243262359 受体编码基因ADRB/多态性可影响β受体阻滞剂 硝苯地千 CACNAIC223276TTG1(如美托洛尔)的疗效。如ADRB的r1801253 21.1代谢酶基因的变异影响药物代谢细胞色多态性导致位点2种类型的受体(Ag389和 素P450( cytochrome P450,CYP)包含大量的与Gil389),其中Arg389型受体与G蛋白偶联效率 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 ● 中国循证指南共识 ● 35 药物代谢相关的酶，是药物代谢的主要酶系，如 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 等。这一家族基因 的多态性直接关系药物的代谢。 氯沙坦属于 ARB，是一种常用的抗高血压药。 CYP2C9 编码的蛋白属于药物代谢酶——CYP450 家族成员，负责将氯沙坦催化为活性产物 EXP-3174， 从而进一步发挥降压作用。CYP2C9 基因的某些位 点多态性会影响氯沙坦活性产物EXP-3174的生成， 进而影响降压效果。携带 CYP2C9*3 等位基因的个 体服用氯沙坦后，EXP-3174 的生成减少，氯沙坦 的代谢率降低 [28,29]。口服单剂量氯沙坦 1 ～ 6 小时 后，CYP2C9*1/*3 基因型个体中氯沙坦的降压作用 下降，需适当增加用药剂量以增强降压疗效。 2.1.2 靶点基因的变异影响药物疗效 某些药物发 挥作用的靶点的调控基因会发生变异，对药物效果 产生很大影响，如果效应靶蛋白发生了变化，很可 能对药物不敏感，影响药物疗效。 ACEI 是一类常用的降压药物，血管紧张素 转换酶（angio tensin converting enzyme，ACE）是 ACEI 的作用靶点。ACE 基因的内含子 16 存在 288 bp 的 Alu 插入（insertion）/ 缺失（deletion）多态性， 会导致 3 种基因型 ：II（插入纯合子）、ID（插入 缺失杂合子）及 DD（缺失纯合子）[27]。ACE I/D 多态性可影响血浆 ACE 的水平，DD 基因型个体 血浆 ACE 的活性升高，依那普利治疗后 ACE 活性 下降更明显 ；初治的高血压患者中，DD 型患者福 辛普利的降压疗效增强 ；在高血压合并左心室肥大 和舒张期充盈障碍的患者中，DD 基因型患者服用 依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于 ID 和 II 基因型患者 ；II 基因型患者应用赖诺普利或卡托 普利时肾功能下降更明显 [30,31]。 β 受体阻滞剂是另外一类常用的降压药物，β 肾上腺素受体是该类药物的作用靶点。该受体属 于 G 蛋白偶联受体超家族，通过与 Gs 蛋白偶联 调节细胞内 cAMP 和 L 型钙通道的开放频率。β1 受体编码基因 ADRB1 多态性可影响 β 受体阻滞剂 （如美托洛尔）的疗效 [32]。如 ADRB1 的 rs1801253 多态性导致位点 2 种 类 型 的 受 体（Arg389 和 Gly389），其中 Arg389 型受体与 G 蛋白偶联效率 续 表 1 中文通用 药名 基因 位点 基因型 正常用药型 调整用药型 贝那普利 MTHFR 11856378 G/A AA GA，GG 贝那普利 PRCP 82564294 T/G TT GG，TG 贝那普利 CYP11B2 143999600 A/G AA，AG GG 贝那普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 贝那普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 贝那普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 贝那普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 卡托普利 ACE2 15618061 A/G GG AA，AG 卡托普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 卡托普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 卡托普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 卡托普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 依那普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 依那普利 NR3C2 149357475 C/T TT CC，CT 依那普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 依那普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 依那普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 依那普利 - 136154867 G/T GG，GT TT 赖诺普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 赖诺普利 ACE 61554194 T/A AA，TA TT 赖诺普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 赖诺普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 赖诺普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 赖诺普利 - 102715947 -/A --，-A AA 群多普利 PTPRD 9687487 C/T CC CT，TT 群多普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 群多普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 群多普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 群多普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 咪达普利 AGT 230849872 C/T CC CT，TT 咪达普利 CYP11B2 143999600 A/G AA，AG GG 咪达普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 咪达普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 咪达普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 咪达普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 坎地沙坦 CYP11B2 143999600 A/G GG AA，AG 坎地沙坦 FUT4 94271663 C/A CC，CA AA 厄贝沙坦 APOB 21263900 G/A GG，GA AA 氯沙坦 CYP2C9 96741053 A/C AA CC，AC 地尔硫 PLCD3 43208121 A/T TT，AT AA 维拉帕米 KCNMB1 169810796 C/T TT，CT CC 维拉帕米 PTPRD 9687487 C/T CC CT，TT 维拉帕米 NR1H3 47282024 C/T CC CT，TT 维拉帕米 CACNA1C 2788879 G/A AA，GA GG 维拉帕米 NR1H3 47276675 A/G AA AG，GG 维拉帕米 KCNMB1 169805956 C/G CC，CG GG 维拉帕米 CACNB2 18708798 A/T AA AT，TT 维拉帕米 CACNB2 18549641 G/A AA，GA GG 氨氯地平 ACE 61554194 T/A AA，TA TT 氨氯地平 CACNA1C 2757769 T/C CC TC，TT 氨氯地平 CACNA1C 2222732 T/G TT GG，TG 氨氯地平 CACNA1C 2447414 G/C GG CC，GC 硝苯地平 SLC14A2 43252883 G/A AA，GA GG 硝苯地平 SLC14A2 43262359 G/A GG AA，GA 硝苯地平 CACNA1C 2222732 T/G TT GG，TG 2.1.1 代谢酶基因的变异影响药物代谢 细胞色 素 P450（cytoch rome P450，CYP）包含大量的与

36·中国循证指南共识 《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 高于Gily389型受体。Arg389纯合子高血压患者应噻酮)。这两类药物除了均具有磺胺基团可抑制碳 用美托洛尔后,血压下降程度是Gly389Arg杂合子酸酐酶活性外,其他框架结构均存在很大差异 基因型个体的3倍;Arg389纯合子基因型心力衰 (3)袢利尿剂:选择性地阻断髓袢升支粗段的 竭患者应用卡维地洛和美托洛尔治疗后左室射血分Na-K-2C共同转运载体,抑制肾对尿液的浓缩 数( left ventricular ejection fraction,LvEF)改善情过程,产生强大的利尿作用 况更佳。建议临床医师在应用β受体阻滞剂前先检 (4)保钾利尿剂:螺内酯通过拮抗醛固酮,间 测ADRBⅠ基因多态性,再根据基因型调整用药剂接抑制远曲小管远端和集合管段的钠通道的KNa 量,以提高疗效倒。 交换,排钠保钾而产生低效利尿作用;氨苯蝶啶则 CACNAIO基因编码L型钙通道的其中一个亚直接抑制该段的钠通道而产生利尿作用。阿米洛利 基,是CCB的作用靶点。研究表明, CACNAIC可抑制该段的HNa交换而排Na。 基因的某些位点多态性(如rs2239050)与氨氯地222肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂肾素 平的降压效果有关,不同的基因型个体服用氨氯地血管紧张素-醛固酮系统( trenin- angiotensin- aldosterone 平后的血压下降幅度不同。 system,RAAS)抑制剂主要包括ACEl、ARB和肾 总之,药物发挥作用的各个环节都可能因基因素抑制剂3类药物。ACE降低循环中血管紧张素 变异而表现出明显的差异性反应。药物作用的差异( angiotensin,Ang)Ⅱ水平,消除其直接的缩血管 表现为药物动力学和药效学的差异。目前,降压药作用;此外,其降压作用还可能与抑制缓激肽降解 物种类多样,大部分临床医生制订治疗方案主要根促进Ang1-7的产生有关。ARB阻断通过ACE和其 据患者的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等,他旁路途径参与生成的AngⅡ与AngI型受体相结 凭经验试验性地选择药物种类和剂量。药物基因组合,发挥降压作用。肾素抑制剂能够抑制血管紧张 学的应用将从分子水平和微观层面为用药提供有效素原分解产生AngI,降压疗效与ACEI、ARB比 的参考。精准的用药指南就是要将个体的基因型考较无优势,应用受限。直接肾素抑制剂是通过抑制 虑在内,量身定制用药方案,避免用药不当,真正肾素的活性发挥降压作用,但目前尚未在我国上市。 做到精准的个性化用药。 223钙通道阻滞剂根据其化学结构和药理作用 22药物分类抗高血压药作用于血压调节系统可分为两大类:①二氢吡啶类CCB:主要作用于 中的一个或多个部位而发挥作用,故可根据药物主血管平滑肌上的L型钙通道,发挥舒张血管和降 要作用部位的不同进行药理学分类。此外,还包括压作用;②非二氢吡啶类CCB:对窦房结和房室 具有协同降压机制的固定复方制剂。 结处的钙通道具有选择性,其扩张血管强度弱于二 22.1利尿剂肾小管是利尿剂作用的重要部位,氢吡啶类CCB,但是负性变时、降低交感神经活 可根据药物作用部位的不同分为以下4类 性作用是二氢吡啶类CCB不具备的。 (1)碳酸酐酶抑制剂:乙酰唑胺可通过抑制碳 不同制剂的二氢吡啶类CCB作用持续时间、 酸酐酶,减少近曲小管上皮细胞内H的生成,抑对不同血管的选择性及药代动力学不同,其降压效 制HNa交换,促进Na排出而产生利尿作用。果和不良反应存在一定差异。 但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加224肾上腺素能受体阻滞剂 的影响,该类利尿剂作用弱,现已少作利尿药使用 (1)β受体阻滞剂:通过选择性地与β受体结 (2)噻嗪类利尿剂:主要抑制远曲小管的Na-CIˉ合产生多种降压效应,如降低心输出量、减少肾素 共同转运载体,影响尿液的稀释过程,产生中等释放及中枢交感神经冲动等。根据对β1受体的相对 强度的利尿作用。根据分子结构又可分为噻嗪型选择性,β受体阻滞剂可分为:①非选择性β受体 ( thiazide-type)利尿剂(如氢氯噻嗪和苄氟噻嗪)阻滞剂;②选择性β受体阻滞剂;③非选择性、作 和噻嗪样( thiazide-like)利尿剂(如吲达帕胺、氯用于β和α受体的阻滞剂。还可分为脂溶性或水溶 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

36 ● 中国循证指南共识 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 高于 Gly389 型受体。Arg389 纯合子高血压患者应 用美托洛尔后，血压下降程度是 Gly389Arg 杂合子 基因型个体的 3 倍 ；Arg389 纯合子基因型心力衰 竭患者应用卡维地洛和美托洛尔治疗后左室射血分 数（left ventricular ejection fraction，LVEF）改善情 况更佳。建议临床医师在应用 β 受体阻滞剂前先检 测 ADRB1 基因多态性，再根据基因型调整用药剂 量，以提高疗效 [33]。 CACNA1C 基因编码 L 型钙通道的其中一个亚 基，是 CCB 的作用靶点。研究表明，CACNA1C 基因的某些位点多态性（如 rs2239050）与氨氯地 平的降压效果有关，不同的基因型个体服用氨氯地 平后的血压下降幅度不同 [27]。 总之，药物发挥作用的各个环节都可能因基因 变异而表现出明显的差异性反应。药物作用的差异 表现为药物动力学和药效学的差异。目前，降压药 物种类多样，大部分临床医生制订治疗方案主要根 据患者的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等， 凭经验试验性地选择药物种类和剂量。药物基因组 学的应用将从分子水平和微观层面为用药提供有效 的参考。精准的用药指南就是要将个体的基因型考 虑在内，量身定制用药方案，避免用药不当，真正 做到精准的个性化用药。 2.2 药物分类 抗高血压药作用于血压调节系统 中的一个或多个部位而发挥作用，故可根据药物主 要作用部位的不同进行药理学分类。此外，还包括 具有协同降压机制的固定复方制剂。 2.2.1 利尿剂 肾小管是利尿剂作用的重要部位， 可根据药物作用部位的不同分为以下 4 类 ： （1）碳酸酐酶抑制剂 ：乙酰唑胺可通过抑制碳 酸酐酶，减少近曲小管上皮细胞内 H+ 的生成，抑 制 H+ -Na+ 交换，促进 Na+ 排出而产生利尿作用。 但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加 的影响，该类利尿剂作用弱，现已少作利尿药使用。 （2）噻嗪类利尿剂 ：主要抑制远曲小管的 Na+ -Cl- 共同转运载体，影响尿液的稀释过程，产生中等 强度的利尿作用。根据分子结构又可分为噻嗪型 （thiazide-type）利尿剂（如氢氯噻嗪和苄氟噻嗪） 和噻嗪样（thiazide-like）利尿剂（如吲达帕胺、氯 噻酮）。这两类药物除了均具有磺胺基团可抑制碳 酸酐酶活性外，其他框架结构均存在很大差异。 （3）袢利尿剂 ：选择性地阻断髓袢升支粗段的 Na+ -K+ -2Cl- 共同转运载体，抑制肾对尿液的浓缩 过程，产生强大的利尿作用。 （4）保钾利尿剂 ：螺内酯通过拮抗醛固酮，间 接抑制远曲小管远端和集合管段的钠通道的K+ -Na+ 交换，排钠保钾而产生低效利尿作用 ；氨苯蝶啶则 直接抑制该段的钠通道而产生利尿作用。阿米洛利 可抑制该段的 H+ -Na+ 交换而排 Na+ 。 2.2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 肾素- 血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldo sterone system，RAAS）抑制剂主要包括 ACEI、ARB 和肾 素抑制剂 3 类药物。ACEI 降低循环中血管紧张素 （angiotensin，Ang）Ⅱ水平，消除其直接的缩血管 作用 ；此外，其降压作用还可能与抑制缓激肽降解、 促进 Ang 1-7 的产生有关。ARB 阻断通过 ACE 和其 他旁路途径参与生成的 Ang Ⅱ与 Ang Ⅰ型受体相结 合，发挥降压作用。肾素抑制剂能够抑制血管紧张 素原分解产生 Ang Ⅰ，降压疗效与 ACEI、ARB 比 较无优势，应用受限。直接肾素抑制剂是通过抑制 肾素的活性发挥降压作用，但目前尚未在我国上市。 2.2.3 钙通道阻滞剂 根据其化学结构和药理作用 可分为两大类 ：①二氢吡啶类 CCB ：主要作用于 血管平滑肌上的 L 型钙通道，发挥舒张血管和降 压作用 ；②非二氢吡啶类 CCB ：对窦房结和房室 结处的钙通道具有选择性，其扩张血管强度弱于二 氢吡啶类 CCB，但是负性变时、降低交感神经活 性作用是二氢吡啶类 CCB 不具备的。 不同制剂的二氢吡啶类 CCB 作用持续时间、 对不同血管的选择性及药代动力学不同，其降压效 果和不良反应存在一定差异。 2.2.4 肾上腺素能受体阻滞剂 （1）β 受体阻滞剂 ：通过选择性地与 β 受体结 合产生多种降压效应，如降低心输出量、减少肾素 释放及中枢交感神经冲动等。根据对 β1 受体的相对 选择性，β 受体阻滞剂可分为 ：①非选择性 β 受体 阻滞剂 ；②选择性 β1 受体阻滞剂 ；③非选择性、作 用于 β 和 α1 受体的阻滞剂。还可分为脂溶性或水溶

《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 中国循证指南共识·37 性,以及具有或不具有内在拟交感活性等类型。各2.2.7.2ATP敏感性钾通道开放剂20世纪80年 种β受体阻滞剂在药理和药代动力学方面相差较大。代初,Noma首先报道心肌细胞膜存在ATP敏感性 (2)α1受体阻滞剂:该类药物选择性阻滞血钾通道(ATP- sensitive potassium channel,KAmp通 液循环或中枢神经系统释放的儿茶酚胺与突触后道),随后研究证实,该通道也存在于骨骼肌吲、 a1受体相结合,通过扩张血管产生降压效应。 平滑肌、胰腺β细胞、脑、垂体、肾脏 225交感神经抑制剂 及细胞器(线粒体)等,在体内发挥着重要的 (1)中枢性降压药:以可乐定和甲基多巴为代生理和病理生理作用 表,激活延髓中枢α2受体,抑制中枢神经系统释 (1)药理作用:不同组织的钾通道开放可产生 放交感神经冲动而降低血压:因降低压力感受器的不同的药理作用。血管平滑肌细胞KAp通道开放 活性可出现直立性低血压。 具有抗心绞痛和抗高血压作用;胰腺β细胞KA (2)交感神经末梢抑制药:利血平阻断去甲肾通道开放可抑制胰岛素分泌;激活心肌线粒体膜 上腺素向其储存囊泡的转运,减少交感神经冲动传KAm通道可产生抗心肌缺血作用。 递,降低外周血管阻力,消耗脑内儿茶酚胺。 (2)作用机制:K通道开放,引起平滑肌细 226直接血管扩张剂代表药物为肼屈嗪,直接胞超极化,抑制钙离子内流,从而舒张血管。这 扩张小动脉,降低外周血管阻力,增加心输出量及机制发现后,许多“老的”抗高血压药如二氮嗪和 肾血流量,但有反射性交感神经激活作用;由于新米诺地尔被重新归类为KAmp通道开放剂。随后研 的血管扩张剂的出现,该药已很少使用 究发现,KAp通道开放剂不仅扩张周围动脉和冠状 227具有降压作用的其他药物 动脉,还能减轻心肌缺血-再灌注损伤,促进缺血 22.7.1硝酸酯类硝酸酯类药物的临床应用已再灌注后心功能的恢复,缩小心肌梗死范围,因而 有上百年的历史,是常用的心血管药物之一。临床对缺血心肌具有重要的保护作用,其机制与部分 常用的硝酸酯类药物有3种:硝酸甘油、硝酸异山K通道开放剂能开放心肌细胞内线粒体膜K 梨酯及5-单硝酸异山梨酯 通道有关。 (1)药理作用:对各种平滑肌均有舒张作用, (3)临床应用:常用于心绞痛和高血压 但对血管平滑肌作用最强。不同的硝酸酯类药物作的治疗。我国上市的尼可地尔可用于治疗稳定性冠 用强度不同,不同剂量对血管作用的敏感性也不同。心病、冠状动脉微血管病变及冠状动脉痉挛。具有 常规剂量硝酸酯类药物可扩张静脉,减少回心血量,我国知识产权的Kxp通道开放剂Ⅰ类新药——埃 降低心脏前负荷和室壁张力;另外可直接扩张冠状他卡林,临床前研究证明具有较好的降压作用, 动脉,解除冠状动脉痉挛。因此,临床上常用于心绞并已完成Ⅰ~Ⅲ期临床试验 痛和心力衰竭的治疗。较大剂量的硝酸酯类药物能舒2.27.3钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂钠-葡 张外周阻力血管和心肌阻力血管,从而降低血压 萄糖协同转运蛋白( sodium- glucose co-transporter, (2)作用机制:硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SGLT)2抑制剂是一种新型的降糖药,可以同 巯基结合产生一氧化氮,激活鸟苷酸环化酶,使鸟控制血压和血糖。达格列净、恩格列净及坎格 苷酸生成增加,后者促使血管平滑肌钙内流减少,列净已在美国和欧盟获准上市。 导致血管舒张。 (1)药理作用:达格列净单用或联合降糖药或 (3)临床应用:常用于心绞痛、心力衰竭及高联合胰岛素治疗可以降低2型糖尿病患者的空腹血 血压急症或亚急症的治疗,对部分难治性高血压患糖和糖化血红蛋白水平。SGLT2抑制剂可以降低 者也有一定的疗效。部分老年高血压合并冠心病患糖尿病患者的体重和血压4。 者应用此类药物会出现明显的血压下降,应引起关 (2)作用机制:SGLT在体内主要负责肾脏对 注和重视 葡萄糖的重吸收,以主动转运方式逆浓度梯度转运 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 ● 中国循证指南共识 ● 37 性，以及具有或不具有内在拟交感活性等类型。各 种β受体阻滞剂在药理和药代动力学方面相差较大。 （2）α1 受体阻滞剂 ：该类药物选择性阻滞血 液循环或中枢神经系统释放的儿茶酚胺与突触后 α1 受体相结合，通过扩张血管产生降压效应。 2.2.5 交感神经抑制剂 （1）中枢性降压药 ：以可乐定和甲基多巴为代 表，激活延髓中枢 α2 受体，抑制中枢神经系统释 放交感神经冲动而降低血压 ；因降低压力感受器的 活性可出现直立性低血压。 （2）交感神经末梢抑制药 ：利血平阻断去甲肾 上腺素向其储存囊泡的转运，减少交感神经冲动传 递，降低外周血管阻力，消耗脑内儿茶酚胺。 2.2.6 直接血管扩张剂 代表药物为肼屈嗪，直接 扩张小动脉，降低外周血管阻力，增加心输出量及 肾血流量，但有反射性交感神经激活作用 ；由于新 的血管扩张剂的出现，该药已很少使用。 2.2.7 具有降压作用的其他药物 2.2.7.1 硝酸酯类 [34] 硝酸酯类药物的临床应用已 有上百年的历史，是常用的心血管药物之一。临床 常用的硝酸酯类药物有 3 种 ：硝酸甘油、硝酸异山 梨酯及 5- 单硝酸异山梨酯。 （1）药理作用 ：对各种平滑肌均有舒张作用， 但对血管平滑肌作用最强。不同的硝酸酯类药物作 用强度不同，不同剂量对血管作用的敏感性也不同。 常规剂量硝酸酯类药物可扩张静脉，减少回心血量， 降低心脏前负荷和室壁张力 ；另外可直接扩张冠状 动脉，解除冠状动脉痉挛。因此，临床上常用于心绞 痛和心力衰竭的治疗。较大剂量的硝酸酯类药物能舒 张外周阻力血管和心肌阻力血管，从而降低血压。 （2）作用机制 ：硝酸酯在血管平滑肌与细胞内 巯基结合产生一氧化氮，激活鸟苷酸环化酶，使鸟 苷酸生成增加，后者促使血管平滑肌钙内流减少， 导致血管舒张。 （3）临床应用 ：常用于心绞痛、心力衰竭及高 血压急症或亚急症的治疗，对部分难治性高血压患 者也有一定的疗效。部分老年高血压合并冠心病患 者应用此类药物会出现明显的血压下降，应引起关 注和重视。 2.2.7.2 ATP- 敏感性钾通道开放剂 20 世纪 80 年 代初，Noma 首先报道心肌细胞膜存在 ATP 敏感性 钾 通 道（ATP-sensitive pota ssium channel，KATP 通 道），随后研究证实，该通道也存在于骨骼肌 [35]、 平滑肌 [36]、胰腺 β 细胞 [37]、脑 [38]、垂体 [39]、肾脏 [40] 及细胞器（线粒体）[41] 等，在体内发挥着重要的 生理和病理生理作用。 （1）药理作用 ：不同组织的钾通道开放可产生 不同的药理作用。血管平滑肌细胞 KATP 通道开放 具有抗心绞痛和抗高血压作用 ；胰腺 β 细胞 KATP 通道开放可抑制胰岛素分泌 ；激活心肌线粒体膜 KATP 通道可产生抗心肌缺血作用。 （2）作用机制 ：KATP 通道开放，引起平滑肌细 胞超极化，抑制钙离子内流，从而舒张血管。这一 机制发现后，许多“老的”抗高血压药如二氮嗪和 米诺地尔被重新归类为 KATP 通道开放剂。随后研 究发现，KATP 通道开放剂不仅扩张周围动脉和冠状 动脉，还能减轻心肌缺血 - 再灌注损伤，促进缺血 - 再灌注后心功能的恢复，缩小心肌梗死范围，因而 对缺血心肌具有重要的保护作用，其机制与部分 KATP 通道开放剂能开放心肌细胞内线粒体膜 KATP 通道有关。 （3）临床应用 ：常用于心绞痛 [42,43] 和高血压 的治疗。我国上市的尼可地尔可用于治疗稳定性冠 心病、冠状动脉微血管病变及冠状动脉痉挛。具有 我国知识产权的 KATP 通道开放剂Ⅰ类新药——埃 他卡林 [44]，临床前研究证明具有较好的降压作用， 并已完成Ⅰ～Ⅲ期临床试验。 2.2.7.3 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 钠 - 葡 萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose co-transpor ter， SGLT）2 抑制剂是一种新型的降糖药，可以同时 控制血压和血糖 [45]。达格列净、恩格列净及坎格 列净已在美国和欧盟获准上市。 （1）药理作用 ：达格列净单用或联合降糖药或 联合胰岛素治疗可以降低 2 型糖尿病患者的空腹血 糖和糖化血红蛋白水平。SGLT2 抑制剂可以降低 糖尿病患者的体重和血压 [46,47]。 （2）作用机制 ：SGLT 在体内主要负责肾脏对 葡萄糖的重吸收，以主动转运方式逆浓度梯度转运