第19讲抗肿瘤药物1：抗代谢物及其他 一、教学目标： 1.知识培养 使学生了解抗代谢物的基本概念、种类。了解其他抗肿瘤药物的研究 进展。 熟悉抗代谢物抗肿瘤药物的作用机制。 掌握通过生物电子等排置换法在抗代谢物结构设计中的应用：掌握代 表性药物5-FU、6-MP、甲氨喋呤的结构、化学名、合成方法及用途。 二、教学内容 1.抗代谢物：主要分为嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂和叶酸拮抗剂。 2.嘧啶拮抗剂的作用机制：通过抑制胸腺嘧啶合成酶或/和二氢叶酸 还原酶或/和羟甲基转移酶等多种酶，使5’-单磷酸脱氧尿苷不能转 化为单磷酸脱氧胸苷，使单磷酸脱氧胸苷及三磷酸脱氧胸苷的生物合 成受到干扰，从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。代表药物有 氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷等。 3.嘌呤拮抗剂的作用机制：以5-磷酸核糖-1-焦磷酸为起始原料， 在10种酶（甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸 甲酰基转移酶、单磷酸次黄嘌呤核苷环水解酶等)的参与下依次合成 次黄嘌呤核苷酸，进而合成单磷酸腺苷和单磷酸鸟苷。若抑制单磷酸 腺苷和单磷酸鸟苷生物合成途径中的一种或多种酶，必将导致DNA的
第 19 讲 抗肿瘤药物 1：抗代谢物及其他 一、教学目标： 1．知识培养 使学生了解抗代谢物的基本概念、种类。了解其他抗肿瘤药物的研究 进展。 熟悉抗代谢物抗肿瘤药物的作用机制。 掌握通过生物电子等排置换法在抗代谢物结构设计中的应用；掌握代 表性药物 5-FU、6-MP、甲氨喋呤的结构、化学名、合成方法及用途。 二、教学内容 1. 抗代谢物：主要分为嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂和叶酸拮抗剂。 2. 嘧啶拮抗剂的作用机制：通过抑制胸腺嘧啶合成酶或/和二氢叶酸 还原酶或/和羟甲基转移酶等多种酶，使 5’-单磷酸脱氧尿苷不能转 化为单磷酸脱氧胸苷，使单磷酸脱氧胸苷及三磷酸脱氧胸苷的生物合 成受到干扰，从而抑制 DNA 的合成，导致肿瘤细胞死亡。代表药物有 氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷等。 3. 嘌呤拮抗剂的作用机制：以 5-磷酸核糖-1-焦磷酸为起始原料， 在 10 种酶（甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸 甲酰基转移酶、单磷酸次黄嘌呤核苷环水解酶等）的参与下依次合成 次黄嘌呤核苷酸，进而合成单磷酸腺苷和单磷酸鸟苷。若抑制单磷酸 腺苷和单磷酸鸟苷生物合成途径中的一种或多种酶，必将导致 DNA 的
合成受阻，细胞死亡。代表药物有巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氯伐拉滨等。 4.叶酸拮抗剂的作用机制：主要通过抑制二氢叶酸还原酶干扰细胞 的单磷酸脱氧胸苷及三磷酸脱氧胸苷的生物合成，最终达到抑制DNA 合成的目的。代表药物有甲氨蝶呤等。 5.其他抗肿瘤药物 (1)作用于Topo异构酶的药物，分为Topo I和TopoⅡ，Topo I 催化DNA单链的断裂-再连接反应，先切开双链DNA中的一条链，使 链末端沿螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动，然后将切口接合。TopoⅡ 则同时切断DNA双链，使一段DNA通过切口，然后断端按原位连接而 改变DNA的超螺旋状态。作用于Topo I的抗肿瘤药物有：拓扑替康、 伊立替康等。作用于TopoⅡ的抗肿瘤药物有：蒽环类（阿霉素、伊 达比星)、蒽醌类（米托蒽醌）、放线菌素、鬼臼毒素类（依托泊苷和 替尼泊苷)等。 (2)作用于微管的药物分为微管聚合抑制剂和微管聚合促进剂。微 管聚合抑制剂又可分为靶向长春花碱结合位点的抑制剂和靶向秋水 仙碱结合位点的抑制剂。前者主要为长春花碱衍生物，代表药物有长 春碱及长春瑞滨等：后者主要有秋水仙碱、鬼白毒素及 Combretastatins等。微管稳定剂（微管聚合促进剂）可分为紫杉烷 类和埃博霉素类，代表药物有紫杉醇等。 重点： 抗代谢抗肿瘤药物的设计，叶酸类代谢拮抗剂的构效关系，代表
合成受阻，细胞死亡。代表药物有巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氯伐拉滨等。 4. 叶酸拮抗剂的作用机制：主要通过抑制二氢叶酸还原酶干扰细胞 的单磷酸脱氧胸苷及三磷酸脱氧胸苷的生物合成，最终达到抑制 DNA 合成的目的。代表药物有甲氨蝶呤等。 5．其他抗肿瘤药物 （1）作用于 Topo 异构酶的药物，分为 TopoⅠ和 TopoⅡ，Topo Ⅰ 催化 DNA 单链的断裂-再连接反应，先切开双链 DNA 中的一条链，使 链末端沿螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动，然后将切口接合。Topo Ⅱ 则同时切断 DNA 双链，使一段 DNA 通过切口，然后断端按原位连接而 改变 DNA 的超螺旋状态。作用于 TopoⅠ的抗肿瘤药物有：拓扑替康、 伊立替康等。作用于 TopoⅡ的抗肿瘤药物有：蒽环类（阿霉素、伊 达比星）、蒽醌类（米托蒽醌）、放线菌素、鬼臼毒素类（依托泊苷和 替尼泊苷）等。 （2）作用于微管的药物分为微管聚合抑制剂和微管聚合促进剂。微 管聚合抑制剂又可分为靶向长春花碱结合位点的抑制剂和靶向秋水 仙碱结合位点的抑制剂。前者主要为长春花碱衍生物，代表药物有长 春碱及长春瑞滨等；后者主要有 秋水仙碱、鬼臼毒素及 Combretastatins 等。微管稳定剂（微管聚合促进剂）可分为紫杉烷 类和埃博霉素类，代表药物有紫杉醇等。 重点： 抗代谢抗肿瘤药物的设计，叶酸类代谢拮抗剂的构效关系，代表
性药物5-FU、6-MP的合成。 从抗代谢物抗肿瘤作用机制入手讲解生物电子等排置换原理在 抗代谢抗肿瘤药物设计中的应用。通过逆合成分析，剖析5-FU、6-MP 的合成，从而引深到嘧啶和嘌呤环的合成方法。 难点：抗代谢抗肿瘤药物的作用机制。 通过比较抗代谢物与正常代谢物以及辅酶的结构相似性，分别讲 解抗代谢物或作为核酸合成酶底物类似物而影响核酸的正常代谢，或 作为辅酶的结构类似物影响合算碱机基的合成代谢，或作为伪分子参 与到DNA、RNA的合成中形成“假”生物大分子，引起致死合成， 深入浅出使学生正确理解抗代谢抗肿瘤药物的作用机制。 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 在讲述难点问题抗代谢抗肿瘤药物的作用机制使以5-FU为例， 用深入浅出法讲解由尿嘧啶到胸腺嘧啶的合成代谢过程，比较5-U 与尿嘧啶的结构相似性，可以作为底物与代谢酶结合，从而拮抗胸腺 嘧啶的合成。最后用归纳法总结生物电子等排置换原理在抗代谢物设 计中的应用。 5-FU抗肿瘤作用机制：
性药物 5-FU、6-MP 的合成。 从抗代谢物抗肿瘤作用机制入手讲解生物电子等排置换原理在 抗代谢抗肿瘤药物设计中的应用。通过逆合成分析，剖析 5-FU、6-MP 的合成，从而引深到嘧啶和嘌呤环的合成方法。 难点：抗代谢抗肿瘤药物的作用机制。 通过比较抗代谢物与正常代谢物以及辅酶的结构相似性，分别讲 解抗代谢物或作为核酸合成酶底物类似物而影响核酸的正常代谢，或 作为辅酶的结构类似物影响合算碱机基的合成代谢，或作为伪分子参 与到 DNA、RNA 的合成中形成“假”生物大分子，引起致死合成， 深入浅出使学生正确理解抗代谢抗肿瘤药物的作用机制。 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 在讲述难点问题抗代谢抗肿瘤药物的作用机制使以 5-FU 为例， 用深入浅出法讲解由尿嘧啶到胸腺嘧啶的合成代谢过程，比较 5-FU 与尿嘧啶的结构相似性，可以作为底物与代谢酶结合，从而拮抗胸腺 嘧啶的合成。最后用归纳法总结生物电子等排置换原理在抗代谢物设 计中的应用。 5-FU 抗肿瘤作用机制：
HO;PO-CHzO H2OP2O-CH2O H2OP2O-CH2( OHOH OH OH OH 5-FUMP 5-FUDP 5-F-dUDP HN F HN H COOH 5,10-CH2-THF (cofactor) HO,PO-CH2O (CH2h HS-Cys-TS(enzyme) HN ⊙ Cys OH HO,PO-CH 5-F-dUMPE"activefc TS false substrate) Stable fluorinated ternary complex Nu-Enz TS TDRP 六、教学过程设计 抗肿瘤药 作用机制分析 (分类法) 烷化剂 抗代谢物 其它机制 结构分析 嘧啶类 嘌呤类 叶酸类 拓扑异构酶抑制剂 靶向于微管 案例分析 案例分析 5-FU 6-MP MTX 拓扑替康/阿霉素 长春新碱/紫杉醇 作用机制探讨，设计方法总结
HN N H F O O O OH OH HN N O F O HO3 CH2 PO O OH OH HN N O F O H2O6 CH2 P2O 5-FUMP 5-FUDP O OH HN N O F O H2O6 CH2 P2O 5-F-dUDP O OH HN N O F O HO2 CH2 PO 5-F-dUMP£¨active£© 5,10-CH2-THF (cof actor) O OH HN N O CH2 O CH2 HO2PO F S Cys N H N N HN H2 N O HN H N O (CH2)2 COO COOH HS-Cys-TS(enzyme) TS ( false substrate ) Stable fluorinated ternary complex HN N O O dR P + Nu-Enz TDRP TS N N N N H H2N OH HN O Glu 5 10 六、教学过程设计 抗肿瘤药 烷化剂 抗代谢物 其它机制 作用机制分析 (分类法) 结构分析 嘧啶类 嘌呤类 叶酸类 案例分析 5-FU 6-MP MTX 作用机制探讨,设计方法总结 拓扑异构酶抑制剂 靶向于微管 案例分析 拓扑替康/阿霉素 长春新碱/紫杉醇
七、课程作业及过程考核 1.5-FU和MTX都能阻断胸腺嘧啶的合成，但其作用机制有何不同？ 2.对叶酸结构中的三个部位（喋啶，对氨基苯甲酸，谷氨酸）进行 生物电子等排置换，列举三个新的叶酸抗代谢物的结构。 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的20%
七、课程作业及过程考核 1．5-FU 和 MTX 都能阻断胸腺嘧啶的合成，但其作用机制有何不同？ 2．对叶酸结构中的三个部位（喋啶，对氨基苯甲酸，谷氨酸）进行 生物电子等排置换，列举三个新的叶酸抗代谢物的结构。 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的 20%