第27讲抗菌药1：阝-内酰胺类、糖肽类抗菌药及喹诺酮类抗菌 药 一、教学目标： 1.知识培养 使学生初步了解细菌的分类，抗菌药的使用现状。按作用机理对抗真 菌药进行分类学习。在本讲中掌握β-内酰胺类、糖肽类抗菌药及喹诺 酮类抗菌药的作用机制、代表性药物及应用。学习阝-内酰胺类抗生素 母核合成的基本方法。学习喹诺酮类代表性药物的合成方法。 2.能力培养 通过β-内酰胺类抗菌药的学习，培养学生针对抗药性产生的机理设计 针对耐药菌的新型抗菌药。 二、教学内容 抗菌类药物用于治疗各类细菌感染性疾病，是一类应用非常广泛的药 物。抗菌类药物按其来源可分为抗生素和合成抗菌药，前者为微生物 的次级代谢产物，或在此基础上通过化学方法进行结构修饰得到的衍 生物，后者为除抗生素外通过化学合成的手段得到的抗菌化合物。抗 菌药可通过干扰细菌细胞壁的合成（阝-内酰胺类、糖肽类等）、损伤 细胞膜（达托霉素等）、抑制DNA的合成与修复（喹诺酮类等）、作 用于RNA聚合酶（利福霉素等）及抑制细菌蛋白质的合成（大环内 酯类、四环素类、氨基糖苷类及噁唑烷酮类等)起到抑菌作用。 一、阝-内酰胺类抗菌药
第 27 讲 抗菌药 1：β-内酰胺类、糖肽类抗菌药及喹诺酮类抗菌 药 一、教学目标： 1．知识培养 使学生初步了解细菌的分类，抗菌药的使用现状。按作用机理对抗真 菌药进行分类学习。在本讲中掌握β-内酰胺类、糖肽类抗菌药及喹诺 酮类抗菌药的作用机制、代表性药物及应用。学习β-内酰胺类抗生素 母核合成的基本方法。学习喹诺酮类代表性药物的合成方法。 2．能力培养 通过β-内酰胺类抗菌药的学习，培养学生针对抗药性产生的机理设计 针对耐药菌的新型抗菌药。 二、教学内容 抗菌类药物用于治疗各类细菌感染性疾病，是一类应用非常广泛的药 物。抗菌类药物按其来源可分为抗生素和合成抗菌药，前者为微生物 的次级代谢产物，或在此基础上通过化学方法进行结构修饰得到的衍 生物，后者为除抗生素外通过化学合成的手段得到的抗菌化合物。抗 菌药可通过干扰细菌细胞壁的合成（β-内酰胺类、糖肽类等）、损伤 细胞膜（达托霉素等）、抑制 DNA 的合成与修复（喹诺酮类等）、作 用于 RNA 聚合酶（利福霉素等）及抑制细菌蛋白质的合成（大环内 酯类、四环素类、氨基糖苷类及噁唑烷酮类等）起到抑菌作用。 一、β-内酰胺类抗菌药
B-内酰胺类抗生素是指分子中含有四个原子组成的阝-内酰胺环的抗 生素，B-内酰胺环是其发挥生物活性的必需基团。B-内酰胺类抗生素 常见的药物基本结构有青霉素类和头孢菌素类。 1.作用机制：阝-内酰胺类抗生素通过与转肽酶的活性中心以共价键 结合，并对其进行酰化反应，形成不可逆抑制，干扰细胞壁的合成。 由于人体没有细胞壁，药物对人体细胞不起作用，具有选择性。 2.耐药机制：阝-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要原因在于耐药菌 可产生一种β-内酰胺酶，这些酶可使β-内酰胺环开环降解，失去抗菌 活性。与转肽酶不同的是，阝-内酰胺酶与B-内酰胺类抗生素作用的丝 氨酸残基的附近多了一个水分子，而这个水分子是进攻B-内酰胺环的 羰基使其开环降解的关键。 3.天然的青霉素类抗生素的主要缺点和半合成青霉素的作用特点： 天然的青霉素类抗生素的主要缺点为抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶，以 6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料与相应的羧酸侧链缩合得到的半合 成青霉素极大地促进了青霉素类抗生素的发展。甲氧西林6-位上的 大体积的亲脂基团使其具有耐B-内酰胺酶的特性。在青霉素苄基- 位引入氨基得到的阿莫西林和氨苄西林具有广谱及耐酸的特点，进一 步在氨基上引入杂环取代的酰胺基得到的哌拉西林则具有更强的抗 绿脓杆菌作用。T-5575作为新型的青霉素类同系物具有很好的抗革兰 氏阴性菌活性及对B-内酰胺酶的稳定性。B-内酰胺类抗生素与B-内酰 胺酶抑制剂组成复方制剂，如阿莫西林/克拉维酸对革兰氏阴性菌有 效并对邦-内酰胺酶稳定
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有四个原子组成的β-内酰胺环的抗 生素，β-内酰胺环是其发挥生物活性的必需基团。β-内酰胺类抗生素 常见的药物基本结构有青霉素类和头孢菌素类。 1．作用机制：β-内酰胺类抗生素通过与转肽酶的活性中心以共价键 结合，并对其进行酰化反应，形成不可逆抑制，干扰细胞壁的合成。 由于人体没有细胞壁，药物对人体细胞不起作用，具有选择性。 2．耐药机制：β-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要原因在于耐药菌 可产生一种β-内酰胺酶，这些酶可使β-内酰胺环开环降解，失去抗菌 活性。与转肽酶不同的是，β-内酰胺酶与β-内酰胺类抗生素作用的丝 氨酸残基的附近多了一个水分子，而这个水分子是进攻β-内酰胺环的 羰基使其开环降解的关键。 3．天然的青霉素类抗生素的主要缺点和半合成青霉素的作用特点： 天然的青霉素类抗生素的主要缺点为抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶，以 6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料与相应的羧酸侧链缩合得到的半合 成青霉素极大地促进了青霉素类抗生 素的发展。甲氧西林 6-位上的 大体积的亲脂基团使其具有耐β-内酰胺酶的特性。在青霉素苄基α- 位引入氨基得到的阿莫西林和氨苄西林具有广谱及耐酸的特点，进一 步在氨基上引入杂环取代的酰胺基得到的哌拉西林则具有更强的抗 绿脓杆菌作用。T-5575 作为新型的青霉素类同系物具有很好的抗革兰 氏阴性菌活性及对β-内酰胺酶的稳定性。β-内酰胺类抗生素与β-内酰 胺酶抑制剂组成复方制剂，如阿莫西林/克拉维酸对革兰氏阴性菌有 效并对β-内酰胺酶稳定
4.头孢菌素的发展及代表性药物的作用特点：与青霉素相比较，头 孢菌素类抗生素存在与内酰胺环共轭的双键以及与环张力更小的六 元环稠合，因此具有更好的稳定性。第一代头孢菌素（如头孢唑啉、 头孢西丁)主要用于金黄色葡萄球菌等敏感革兰氏阳性菌，由于其不 耐B-内酰胺酶，用途受到限制。第二代头孢菌素（如头孢呋辛）具有较 第一代更广谱的抗菌活性及较好的耐β-内酰胺酶的稳定性，在结构上 则与第一代无明显区别。第三代头孢菌素（如头孢噻肟、头孢曲松、 头孢他啶等)抗菌谱更广，因此有广泛的应用，并因此产生了抗药性。 第四代头孢菌素（如头孢替考）结构特点在于7位上的儿茶酚取代基， 使其能利用离子螯合的含铁细胞通道，由于其与第三代相比并没有很 明显的进步，因此应用受到了限制。 5.半合成头孢菌素的原料及合成方法：以7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 和7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)为母核在7位或3位上连 接上不同的取代基得到。 二、糖肽类抗菌药 万古霉素是糖肽类抗菌药的代表性药物，通过抑制肽聚糖的偶联和转 肽反应起到抑菌作用。 三、喹诺酮类抗菌药 1.作用机制：喹诺酮类抗菌药通过作用于DNA螺旋酶以及V型拓 扑异构酶，干扰DNA合成，从而起到抗菌作用。 2.构效关系：1,4-二氢-4-氧代-3-吡啶甲酸为抗菌活性的基本结构， 一般1-位氮上有小的烷基取代如乙基、环丙基等，芳基取代也有活
4．头孢菌素的发展及代表性药物的作用特点：与青霉素相比较，头 孢菌素类抗生素存在与内酰胺环共轭的双键以及与环张力更小的六 元环稠合，因此具有更好的稳定性。第一代头孢菌素（如头孢唑啉、 头孢西丁）主要用于金黄色葡萄球菌等敏感革兰氏阳性菌，由于其不 耐β-内酰胺酶，用途受到限制。第二代头孢菌素(如头孢呋辛)具有较 第一代更广谱的抗菌活性及较好的耐β-内酰胺酶的稳定性，在结构上 则与第一代无明显区别。第三代头孢菌素(如头孢噻肟、头孢曲松、 头孢他啶等)抗菌谱更广，因此有广泛的应用，并因此产生了抗药性。 第四代头孢菌素（如头孢替考）结构特点在于 7 位上的儿茶酚取代基， 使其能利用离子螯合的含铁细胞通道，由于其与第三代相比并没有很 明显的进步，因此应用受到了限制。 5．半合成头孢菌素的原料及合成方法：以 7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 和 7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)为母核在 7 位或 3 位上连 接上不同的取代基得到。 二、糖肽类抗菌药 万古霉素是糖肽类抗菌药的代表性药物，通过抑制肽聚糖的偶联和转 肽反应起到抑菌作用。 三、喹诺酮类抗菌药 1．作用机制：喹诺酮类抗菌药通过作用于 DNA 螺旋酶以及 IV 型拓 扑异构酶，干扰 DNA 合成，从而起到抗菌作用。 2．构效关系：1,4-二氢-4-氧代-3-吡啶甲酸为抗菌活性的基本结构， 一般 1-位氮上有小的烷基取代如乙基、环丙基等，芳基取代也有活
性，如2,4-二氟苯基取代显示较好活性；6-位氟取代抗菌活性增强： 7-位为哌嗪基取代活性最好，8-位的取代基可能与基因毒性及光毒性 有关。 重点： 掌握抗菌药的基本分类。本讲中重点讲解β-内酰胺类抗生素作用机 制，及由β-内酰胺酶产生的耐药机制，并基于此对药物的构效关系进 行学习。掌握喹诺酮类抗菌药的靶标，根据药物与靶标结合的模式理 解并记忆药物的构效关系和结构特征。 难点： 讲解阝-内酰胺酶水解抗生素的机制及其与转肽酶的区别，结合两 者活性口袋的三维结构观察，对其区别进行直观的辨别，从而理解如 何通过结构修饰使β-内酰胺类抗生素克服由此产生的耐药性的问题。 喹诺酮的作用机制，结合模型讲解。 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班
性，如 2，4-二氟苯基取代显示较好活性；6-位氟取代抗菌活性增强； 7-位为哌嗪基取代活性最好，8-位的取代基可能与基因毒性及光毒性 有关。 重点： 掌握抗菌药的基本分类。本讲中重点讲解β-内酰胺类抗生素作用机 制，及由β-内酰胺酶产生的耐药机制，并基于此对药物的构效关系进 行学习。掌握喹诺酮类抗菌药的靶标，根据药物与靶标结合的模式理 解并记忆药物的构效关系和结构特征。 难点： 讲解β-内酰胺酶水解抗生素的机制及其与转肽酶的区别，结合两 者活性口袋的三维结构观察，对其区别进行直观的辨别，从而理解如 何通过结构修饰使β-内酰胺类抗生素克服由此产生的耐药性的问题。 喹诺酮的作用机制，结合模型讲解。 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班
五、教学方法 用讲解法介绍抗菌药的基本概念，作用机制及分类。用设问释疑 法引导学生学习如何用结构修饰的方法，设计阝-内酰胺类抗生素克服 B-内酰胺酶的水解。 六、教学过程设计 抗菌药 细菌分类 抗菌药机制 概念讲解 抗菌药分 类 1. Gram-negative 1.干扰细菌细胞壁的合成(B-内酰 2. 胺类、糖肽类等) Gram-positive 3.Acid-fast Gram- 2. 损伤细胞膜（达托霉素等） positive 3.抑制DNA的合成与修复（喹诺酮 类等) 4. 作用于RNA聚合酶（利福霉素等） 及抑制细菌蛋白质的合成（大环 内酯类、四环素类、氨基糖苷类 及噁唑烷酮类等) 分类学习 糖肽类抗生素 阝内酰胺类抗生素 喹诺酮类抗菌药 机制分析 0 作用机制及邱-内酰胺酶水解机制 发展历史 药物设计 0 阝-内酰胺类抗生素的分类及结构特征 作用机制 总结归纳 0 构效关系 阝内酰胺类抗生素的构效关系 0 耐药机制 0 代表性药物合成
五、教学方法 用讲解法介绍抗菌药的基本概念，作用机制及分类。用设问释疑 法引导学生学习如何用结构修饰的方法，设计β-内酰胺类抗生素克服 β-内酰胺酶的水解。 六、教学过程设计 抗菌药 细菌分类 抗菌药机制 概念讲解 抗菌药分 类 1. Gram-negative 2. Gram-positive 3. Acid-fast Grampositive 1. 干扰细菌细胞壁的合成（β-内酰 胺类、糖肽类等） 2. 损伤细胞膜（达托霉素等） 3. 抑制DNA的合成与修复（喹诺酮 类等） 4. 作用于RNA聚合酶（利福霉素等） 及抑制细菌蛋白质的合成（大环 内酯类、四环素类、氨基糖苷类 及噁唑烷酮类等） 分类学习 β-内酰胺类抗生素 作用机制及β-内酰胺酶水解机制 机制分析 药物设计 β-内酰胺类抗生素的分类及结构特征 糖肽类抗生素 β-内酰胺类抗生素的构效关系 总结归纳 发展历史 喹诺酮类抗菌药 作用机制 构效关系 耐药机制 代表性药物合成
七、课程作业及过程考核。 1.简述B-内酰胺酶水解青霉素类抗生素的原理，解释甲氧西林耐B-内 酰胺酶的原因，并仿照此方式设计3个耐B-内酰胺酶的阝-内酰胺类抗 生素
七、课程作业及过程考核。 1.简述β-内酰胺酶水解青霉素类抗生素的原理，解释甲氧西林耐β-内 酰胺酶的原因，并仿照此方式设计 3 个耐β-内酰胺酶的β-内酰胺类抗 生素