第十讲感受爱的幸福 提纲 1多巴胺的发现 2多巴胺概述 3多巴胺的分子结构和作用机制 4多巴胺的不良反应 5多巴胺产品 6思考题和讨论题 1多巴胺的发现 热恋是美妙的，分手是痛苦的。热恋之后的单身男女似乎总难再找到那曾有的激情和心 仪的对象。为什么会这样，最近美国科学家通过研究田鼠似乎揭开了其中的奥秘。 田鼠是实行终身一夫一妻制的“性情动物”。美国加利福尼亚州立大学有学者专门对这 种动物爱情产生与消亡的大脑行为学进行了跟踪研究。结果发现，当雄田鼠和雌田鼠交配以 后，雄田鼠就会一生一世忠于雌田鼠，每当这个时候，雄田鼠的大脑就会释放出大量多巴胺， 一种名为“感觉良好”的化学物质。学者们将这种多巴胺戏称为“爱情的毒药”。 当他们把这种化学物质注射到从来没有交配过的雄田鼠的大脑里时，发现这些小家伙马 上放弃了对其他雌田鼠的追求，而是一心一意地只想获得那只早己倾心的雌田鼠的爱。进一 步的研究发现，这种多巴胺会改变田鼠大脑某一区域上的“沟渠”，这个区域为许多动物所 拥有，包括人类。当已经有伴侣或曾有过伴侣的雄田鼠再次结识一个新异性时，它大脑里的 这个区域就会发生刷烈变化，尽管这个时候雄田鼠大脑也会产生“爱情的毒药”这种化学物 质，但是此时，该化学物质就会被己经改变的“沟渠”导向另一个神经元，导致雄田鼠无法 对新异性燃起曾有的激情，遂变得冷淡起来。因此，有人认为虽然田鼠的爱情生活和人类不 一样，但是作用原理是相通的，也就是说，如果一个人总是旧情难忘，实际上应该是多巴 胺作用的结果。 正因为这样，有专家说：爱情=多巴胺+肾上腺素+荷尔蒙+睾丸酮，而多巴胺是爱的幸 福感源泉，这是一种由我们自身分泌的神经传导物质，在大脑内担当信息传递者的角色，主 要负责传递让人感觉愉悦的信息。抽烟、喝酒、吸毒可以促成多巴胺的分泌，使服用者感到 兴奋。瑞典科学家阿尔维德·卡尔森(Arvid Carlsson)因为这方面的深入研究获得2000年诺 贝尔医学奖，同时获奖还有美国神经科学家保罗·格林加德(Paul Greengard)和埃里克· 坎德尔(Eric Kandel),以表彰他们三人在人类“神经系统信号传送”领域做出的突出贡献。 在当年的颁奖礼上，诺贝尔委员会主席彼得松说：“烟民、酒鬼和隐君子统统与多巴胺数量 有关，受多巴胺控制…”实际上，不止如此，一切上瘾的行为几乎都可以追朔到多巴胺的 身上。 阿尔维德·卡尔森(Arvid Carlsson)1923年出身于瑞典的乌普萨拉(Uppsala),在4 个孩子中排行老三。父母亲分别是家乡University of Uppsala的博士和硕士。3岁那年，他 父亲在University of Lund得到一个历史学教授职位，全家随即搬迁到那里生活，母亲也因 此辞去工作，在家全力照顾4个孩子。1941年在进入University of Lund大学的时候，阿尔 维德·卡尔森并没有因为家里浓厚的人文气氛而像他的哥哥姐姐一样选择文科专业，而是选 择了学医，对于这个选择，后来用他自己的话解释说，一半是由于逆反心理，一半是由于他 认为学理科比学文科更有用。 在卡尔森学医的本科阶段，第二次世界大战正在进行，瑞典虽然是中立国，但还是由 于需要在军队中服役而被迫中断了几年。1951年，卡尔森获得了瑞典的医学博士和美国的
第十讲 感受爱的幸福 提纲 1 多巴胺的发现 2 多巴胺概述 3 多巴胺的分子结构和作用机制 4 多巴胺的不良反应 5 多巴胺产品 6 思考题和讨论题 1 多巴胺的发现 热恋是美妙的，分手是痛苦的。热恋之后的单身男女似乎总难再找到那曾有的激情和心 仪的对象。为什么会这样，最近美国科学家通过研究田鼠似乎揭开了其中的奥秘。 田鼠是实行终身一夫一妻制的“性情动物”。美国加利福尼亚州立大学有学者专门对这 种动物爱情产生与消亡的大脑行为学进行了跟踪研究。结果发现，当雄田鼠和雌田鼠交配以 后，雄田鼠就会一生一世忠于雌田鼠，每当这个时候，雄田鼠的大脑就会释放出大量多巴胺， 一种名为“感觉良好”的化学物质。学者们将这种多巴胺戏称为“爱情的毒药”。 当他们把这种化学物质注射到从来没有交配过的雄田鼠的大脑里时，发现这些小家伙马 上放弃了对其他雌田鼠的追求，而是一心一意地只想获得那只早已倾心的雌田鼠的爱。进一 步的研究发现，这种多巴胺会改变田鼠大脑某一区域上的“沟渠”，这个区域为许多动物所 拥有，包括人类。当已经有伴侣或曾有过伴侣的雄田鼠再次结识一个新异性时，它大脑里的 这个区域就会发生剧烈变化，尽管这个时候雄田鼠大脑也会产生“爱情的毒药”这种化学物 质，但是此时，该化学物质就会被已经改变的“沟渠”导向另一个神经元，导致雄田鼠无法 对新异性燃起曾有的激情，遂变得冷淡起来。因此，有人认为虽然田鼠的爱情生活和人类不 一样， 但是作用原理是相通的，也就是说，如果一个人总是旧情难忘，实际上应该是多巴 胺作用的结果。 正因为这样，有专家说：爱情＝多巴胺+肾上腺素+荷尔蒙+睾丸酮，而多巴胺是爱的幸 福感源泉，这是一种由我们自身分泌的神经传导物质，在大脑内担当信息传递者的角色，主 要负责传递让人感觉愉悦的信息。抽烟、喝酒、吸毒可以促成多巴胺的分泌，使服用者感到 兴奋。瑞典科学家阿尔维德·卡尔森(Arvid Carlsson)因为这方面的深入研究获得 2000 年诺 贝尔医学奖，同时获奖还有美国神经科学家保罗·格林加德（Paul Greengard）和埃里克· 坎德尔（Eric Kandel），以表彰他们三人在人类“神经系统信号传送”领域做出的突出贡献。 在当年的颁奖礼上，诺贝尔委员会主席彼得松说：“烟民、酒鬼和隐君子统统与多巴胺数量 有关，受多巴胺控制……”实际上，不止如此，一切上瘾的行为几乎都可以追朔到多巴胺的 身上。 阿尔维德·卡尔森（Arvid Carlsson）1923 年出身于瑞典的乌普萨拉（Uppsala），在 4 个孩子中排行老三。父母亲分别是家乡 University of Uppsala 的博士和硕士。3 岁那年，他 父亲在 University of Lund 得到一个历史学教授职位，全家随即搬迁到那里生活，母亲也因 此辞去工作，在家全力照顾 4 个孩子。1941 年在进入 University of Lund 大学的时候，阿尔 维德·卡尔森并没有因为家里浓厚的人文气氛而像他的哥哥姐姐一样选择文科专业，而是选 择了学医，对于这个选择，后来用他自己的话解释说，一半是由于逆反心理，一半是由于他 认为学理科比学文科更有用。 在卡尔森学医的本科阶段，第二次世界大战正在进行，瑞典虽然是中立国，但还是由 于需要在军队中服役而被迫中断了几年。1951 年，卡尔森获得了瑞典的医学博士和美国的
哲学博士双重学位，并随后成为隆德大学的教授。1957年，进过一系列开创性工作后，卡 尔森提出多巴胺是大脑中的一种重要递质，而在此之前，科学家们普遍认为多巴胺只是另一 种递质去甲肾上腺素的前体。卡尔森发明了一种高灵敏度的测定多巴胺的方法，发现多巴胺 在大脑中的含量高于去甲肾上腺素，尤其集中于脑部基底核，而后者是控制运动机能的重要 部位。他由此得出结论：多巴胺本身即为一种神经递质。这一发现说明，帕金森症和精神分 裂症的起因，是由于病人的脑部缺乏多巴胺。卡尔森还进一步做出了其他几项工作，使人们 更清楚地意识到多巴胺在脑部中起到的重要作用，以及精神分裂症可以通过药物进行有效的 治疗。卡尔森在实验中用“利血平”来降低实验动物神经递质的浓度，受试动物丧失了自主 运动能力，但当运用左旋多巴（多巴胺前体，能够在大脑中转变为多巴胺）治疗，动物的运 动能力得到了恢复。另一方面，运用另一种神经递质5-羟色胺治疗并不能改善动物的运动 能力，实验中还发现摄入左旋多巴的量决定了多巴胺的浓度。 網易探索顿道 图Arvid Carlsson,1923年一，2000年度诺贝尔生理学或医学奖获得者之一 卡尔森的发现为美国神经科学家保罗·格林加德(Paul Greengard)、埃里克·坎德尔 (Eric Kandel的)工作奠定了基础。保罗·格林加德揭示了信号通过突触时分子的级联活动， 突触是神经细胞间的联结：埃里克·坎德尔的研究表明突触机能的变化对学习和记忆功能是 至关重要的。卡尔森自己承认，诺贝尔奖多年来也影响了他的精神状况。在得知获得诺贝尔 奖不久，卡尔森告诉《科学》杂志说：“我在60年代就认为我应该获得诺贝尔奖，自从那时 开始，我为此忐忑不安了好多次。”从1959年至今，卡尔森一直在哥德堡大学任教授。 保罗·格林加德(Paul Greengard)1925年12月11日出生于美国纽约。1953年于美国 约翰斯·霍普金斯大学获博士学位。1953至1959年，于英国剑桥大学、伦敦大学、国家医 学研究所以及美国马里兰州国家卫生研究所生物化学博士后。1959至1967年，任美国纽约 州阿德斯雷市Gigy研究实验室生物化学部主任。1961至1970年，任美国纽约市爱因斯坦 医学院药理学访问副教授和教授。1968至1983年，任美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医 学院药理学和精神病学教授。1983年至今，任美国纽约市洛克菲勒大学分子与细胞神经科 学实验室主任及教授。 早在五十年代末，科学家们就发现突触前神经细胞释放神经递质（例如：谷氨酸），与
哲学博士双重学位，并随后成为隆德大学的教授。1957 年，进过一系列开创性工作后，卡 尔森提出多巴胺是大脑中的一种重要递质，而在此之前，科学家们普遍认为多巴胺只是另一 种递质去甲肾上腺素的前体。卡尔森发明了一种高灵敏度的测定多巴胺的方法，发现多巴胺 在大脑中的含量高于去甲肾上腺素，尤其集中于脑部基底核，而后者是控制运动机能的重要 部位。他由此得出结论：多巴胺本身即为一种神经递质。这一发现说明，帕金森症和精神分 裂症的起因，是由于病人的脑部缺乏多巴胺。卡尔森还进一步做出了其他几项工作，使人们 更清楚地意识到多巴胺在脑部中起到的重要作用，以及精神分裂症可以通过药物进行有效的 治疗。卡尔森在实验中用“利血平”来降低实验动物神经递质的浓度，受试动物丧失了自主 运动能力，但当运用左旋多巴（多巴胺前体，能够在大脑中转变为多巴胺）治疗，动物的运 动能力得到了恢复。另一方面，运用另一种神经递质 5-羟色胺治疗并不能改善动物的运动 能力，实验中还发现摄入左旋多巴的量决定了多巴胺的浓度。 图 Arvid Carlsson，1923 年—，2000 年度诺贝尔生理学或医学奖获得者之一 卡尔森的发现为美国神经科学家保罗·格林加德（Paul Greengard）、埃里克·坎德尔 （Eric Kandel 的）工作奠定了基础。保罗·格林加德揭示了信号通过突触时分子的级联活动， 突触是神经细胞间的联结；埃里克·坎德尔的研究表明突触机能的变化对学习和记忆功能是 至关重要的。卡尔森自己承认，诺贝尔奖多年来也影响了他的精神状况。在得知获得诺贝尔 奖不久，卡尔森告诉《科学》杂志说：“我在 60 年代就认为我应该获得诺贝尔奖，自从那时 开始，我为此忐忑不安了好多次。” 从 1959 年至今，卡尔森一直在哥德堡大学任教授。 保罗·格林加德（Paul Greengard）1925 年 12 月 11 日出生于美国纽约。1953 年于美国 约翰斯·霍普金斯大学获博士学位。1953 至 1959 年，于英国剑桥大学、伦敦大学、国家医 学研究所以及美国马里兰州国家卫生研究所生物化学博士后。1959 至 1967 年，任美国纽约 州阿德斯雷市 Geigy 研究实验室生物化学部主任。1961 至 1970 年，任美国纽约市爱因斯坦 医学院药理学访问副教授和教授。1968 至 1983 年，任美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医 学院药理学和精神病学教授。1983 年至今，任美国纽约市洛克菲勒大学分子与细胞神经科 学实验室主任及教授。 早在五十年代末，科学家们就发现突触前神经细胞释放神经递质（例如：谷氨酸），与
突触后细胞膜上的受体结合，造成其离子通道打开，离子进出细胞，神经电信号就从突触前 传到突触后细胞了。这叫快速突触传递。六十年代末，发现多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟 色胺是中枢神经系统中的另一类神经递质，但它们的作用机制还不清楚。格林加德发现多巴 胺这一类神经递质与受体结合后不造成其离子通道打开，而是促使细胞产生产生第二信使来 传递信息。这类突触传递信息较慢，但持续时间较长。它引起的神经细胞功能改变的持续的 时间从几秒钟到几小时不等。慢速突触传递对维持脑的基本功能（如：清醒状态、情绪、意 识等)都很重要。它还能调控快速突触传递，从而使得运动、知觉和语言成为可能。 synapse transmitters receptors messenger molecules protein kinases receiving cell ! phosphorylation of proteins cell nucleus phosphorylated ion channels 图突触是神经细胞间的联结 埃里克·坎德尔(Eric Kandel)1929年11月7日出生于奥地利的维也纳，二战期间随 家人移居美国，获美国国籍。1956年毕业于纽约大学，1960至1964年任波士顿哈佛医学院 精神病学高级专科住院实习医师，1964至1965年任波士顿哈佛医学院精神病医师，1965 至1974年任纽约大学生理与精神病学系副教授，1974至1983年任哥伦比亚大学神经生物 学与行为学研究中心主任、生理与精神病学系教授，1983年至今任哥伦比亚大学生物化学 与分子生物物理学系教授、哥伦比亚大学哈佛休伊医学院高级研究员。坎德尔获奖是因为在 研究中发现了如何改变突触(synapse)的效能，以及其中涉及了哪些分子机制。 蛋白质磷酸化对记忆形成中分子机制的作用，在坎德尔获奖的理论中是极为重要的一 环。最开始，坎德尔研究哺乳动物的学习和记忆。但是，由于记忆的机制太复杂，很难研究 大脑记忆过程的基本机制。因此，他决定研究更简单的实验模型，即海兔（Aplysia)的神
突触后细胞膜上的受体结合，造成其离子通道打开，离子进出细胞，神经电信号就从突触前 传到突触后细胞了。这叫快速突触传递。六十年代末，发现多巴胺、去甲肾上腺素和 5-羟 色胺是中枢神经系统中的另一类神经递质，但它们的作用机制还不清楚。格林加德发现多巴 胺这一类神经递质与受体结合后不造成其离子通道打开，而是促使细胞产生产生第二信使来 传递信息。这类突触传递信息较慢，但持续时间较长。它引起的神经细胞功能改变的持续的 时间从几秒钟到几小时不等。慢速突触传递对维持脑的基本功能（如：清醒状态、情绪、意 识等）都很重要。它还能调控快速突触传递，从而使得运动、知觉和语言成为可能。 图 突触是神经细胞间的联结 埃里克·坎德尔（Eric Kandel）1929 年 11 月 7 日出生于奥地利的维也纳，二战期间随 家人移居美国，获美国国籍。1956 年毕业于纽约大学，1960 至 1964 年任波士顿哈佛医学院 精神病学高级专科住院实习医师，1964 至 1965 年任波士顿哈佛医学院精神病医师，1965 至 1974 年任纽约大学生理与精神病学系副教授，1974 至 1983 年任哥伦比亚大学神经生物 学与行为学研究中心主任、生理与精神病学系教授，1983 年至今任哥伦比亚大学生物化学 与分子生物物理学系教授、哥伦比亚大学哈佛休伊医学院高级研究员。坎德尔获奖是因为在 研究中发现了如何改变突触（synapse）的效能，以及其中涉及了哪些分子机制。 蛋白质磷酸化对记忆形成中分子机制的作用，在坎德尔获奖的理论中是极为重要的一 环。最开始，坎德尔研究哺乳动物的学习和记忆。但是，由于记忆的机制太复杂，很难研究 大脑记忆过程的基本机制。因此，他决定研究更简单的实验模型，即海兔（Aplysia）的神
经系统。此动物的神经系统由仅20,000个神经细胞组成，而且多数细胞体积相当大。海兔 具有一种可以保护鳃的简单保护性反射，可以用来研究基本的学习机制。坎德尔发现，某种 类型的刺激可引起海兔保护性反射加强。这种反射加强可以持续几天或几周，是一种学习的 过程。后来他又发现，学习与连接感觉神经细胞和产生保护性反射肌群活化的神经细胞之间 的突触加强有关。较弱的刺激形成短期记忆，一般持续数分钟到数小时。“短期记忆”的机 制是由于离子通道受影响，使更多的钙离子进入神经末梢。由此，导致神经突触释放更多的 神经递质，从而使反射加强。这些转变是由几个离子通道蛋白的磷酸化所致，这种机制己被 保罗·格林加德(Paul Greengard)阐明。强大和持续的刺激将导致能持续几周的长期记忆 形成。强刺激可引起信使分子cAMP和蛋白激酶A水平增高，这些信号到达细胞核，引起 突触蛋白质水平的变化。一些蛋白增加了，而另一些蛋白数量减少。结果是突触的体积变大， 使得突触功能持续增强。与短期记忆不同的是，长期记忆需要生成新的蛋白质。如果新蛋白 的合成受阻，长期记忆将会阻断，而短期记忆却无影响。坎德尔用海兔证明，短期记忆与长 期记忆均发生在突触部位。 对此，坎德尔深有感触地说，是他的妻子德尼兹鼓励他进入美国哥伦比亚大学进行教学 和研究工作，并且始终为他艰苦的研究工作倾注极大的热情和支持。德尼兹夫人出生于法国， 后迁居美国，同坎德尔结为人生伴侣，目前和坎德尔一道在哥伦比亚大学工作，教授社会学。 谈及自己的科研历程，坎德尔再一次说到他的生活和工作伴侣德尼兹夫人。他说，当初如果 不是德尼兹积极劝说，他很可能不会选择进大学做研究工作。此后几十年里，她一直在他身 边，是他在工作中“灵感和动力的巨大源泉”。 synthesis of proteins signal to the cell nucleus protein kinase strong stimulus shape of the synapse is 88 modified CAMP 0 weak 06 stimulus protein kinase A@网 receptor - -transmitter 图：突触的体积变大，使得突触功能持续增强 2多巴胺概述 多巴胺(Dopamine)分子式为C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2,正式的化学名称为4-(2-乙胺基) 苯-1,2-二醇，简称DA,是体内合成去甲肾上腺素的直接前体：它是大脑分泌的最丰富的儿 茶酚胺类神经递质，调控中枢神经系统的多种生理功能，包括运动，认知，情感，正性强化，摄食， 内分泌调节等许多功能，与情感，学习记忆，成瘾性有密切关系：多巴胺系统调节障碍涉
经系统。此动物的神经系统由仅 20,000 个神经细胞组成，而且多数细胞体积相当大。海兔 具有一种可以保护鳃的简单保护性反射，可以用来研究基本的学习机制。坎德尔发现，某种 类型的刺激可引起海兔保护性反射加强。这种反射加强可以持续几天或几周，是一种学习的 过程。后来他又发现，学习与连接感觉神经细胞和产生保护性反射肌群活化的神经细胞之间 的突触加强有关。较弱的刺激形成短期记忆，一般持续数分钟到数小时。“短期记忆”的机 制是由于离子通道受影响，使更多的钙离子进入神经末梢。由此，导致神经突触释放更多的 神经递质，从而使反射加强。这些转变是由几个离子通道蛋白的磷酸化所致，这种机制已被 保罗·格林加德（Paul Greengard）阐明。强大和持续的刺激将导致能持续几周的长期记忆 形成。强刺激可引起信使分子 cAMP 和蛋白激酶 A 水平增高，这些信号到达细胞核，引起 突触蛋白质水平的变化。一些蛋白增加了，而另一些蛋白数量减少。结果是突触的体积变大， 使得突触功能持续增强。与短期记忆不同的是，长期记忆需要生成新的蛋白质。如果新蛋白 的合成受阻，长期记忆将会阻断，而短期记忆却无影响。坎德尔用海兔证明，短期记忆与长 期记忆均发生在突触部位。 对此，坎德尔深有感触地说，是他的妻子德尼兹鼓励他进入美国哥伦比亚大学进行教学 和研究工作，并且始终为他艰苦的研究工作倾注极大的热情和支持。德尼兹夫人出生于法国， 后迁居美国，同坎德尔结为人生伴侣，目前和坎德尔一道在哥伦比亚大学工作，教授社会学。 谈及自己的科研历程，坎德尔再一次说到他的生活和工作伴侣德尼兹夫人。他说，当初如果 不是德尼兹积极劝说，他很可能不会选择进大学做研究工作。此后几十年里，她一直在他身 边，是他在工作中“灵感和动力的巨大源泉” 。 图：突触的体积变大，使得突触功能持续增强 2 多巴胺概述 多巴胺(Dopamine)分子式为 C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2，正式的化学名称为 4-(2-乙胺基) 苯-1,2-二醇，简称 DA，是体内合成去甲肾上腺素的直接前体；它是大脑分泌的最丰富的儿 茶酚胺类神经递质，调控中枢神经系统的多种生理功能，包括运动,认知,情感,正性强化,摄食, 内分泌调节等许多功能，与情感，学习/记忆，成瘾性有密切关系；多巴胺系统调节障碍涉
及帕金森病，精神分裂症，Tourette综合征，注意力缺陷，多动综合征和垂体肿瘤等。临床 使用的多巴胺常为其盐酸盐，为白色或类白色有光泽的结晶：无臭，味微苦：露置空气中及 遇光色渐变深。在水中易溶，在无水乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中极微溶解，熔点243℃-249 ℃。 3多巴胺分子结构和作用机制 3.1关于多巴胺分子 多巴胺为单一苯环基团结构，即由一个儿茶酚核（苯环连接两个羟基）和一条乙胺或其 衍生物为侧链。合成多巴胺的前躯物为芳香族氨基酸酪氨酸，经过两部反应转化为多巴胺。 首先由酪氨酸羟化酶(TH)催化酪氨酸合成左旋3,42二羟基苯丙氨酸(L-DOPA),再由芳 香族氨基酸脱羧酶进一步催化DOPA产生多巴胺。多巴胺占所有脑内儿茶酚胺类神经递质 含量的80%。合成多巴胺的脑区及其纤维投射组成四条通路：(1)黑质纹状体束；(2)中脑边 缘系统束；(3)中脑皮质束；(4)结节漏斗束。 黑质纹状体通路的纤维投射起自中脑黑质致密部(SNC)的多巴胺能神经元，支配背侧纹 状体（尾壳核）。黑质纹状体束涉及运动的控制，其变性可引起以震颤强直和运动减少为特征 的帕金森病。中脑皮质束起自中脑腹侧被盖区(VTA区)，支配前额叶皮层的广大区域。这一 通路涉及学习和记忆。中脑边缘束起自中脑的VTA区，支配腹侧纹状体（伏隔核）、嗅结节 (OT)和部分边缘系统。该通路与动机行为和情绪控制有关。结节漏斗束起自下丘脑弓状核， 投射到下丘脑正中隆起就，释放多巴胺到下丘脑垂体门脉系统的毛细血管丛周围，再被转运 到垂体前叶，作用于催乳素细胞抑制催乳素的释放。 三含一的人猫 新皮暂 邊缘系虢 多巴胺盐酸盐形式的分子结构图如下： A HO HO CH,CHCHNH·HC CH,CHNH·HC CH CHCH NH·HC CH.CH.NH·HC CH HO HO CHNH·Ha
及帕金森病，精神分裂症，Tourette 综合征，注意力缺陷，多动综合征和垂体肿瘤等。临床 使用的多巴胺常为其盐酸盐，为白色或类白色有光泽的结晶；无臭，味微苦；露置空气中及 遇光色渐变深。在水中易溶，在无水乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中极微溶解，熔点 243℃-249 ℃。 3 多巴胺分子结构和作用机制 3.1 关于多巴胺分子 多巴胺为单一苯环基团结构，即由一个儿茶酚核(苯环连接两个羟基) 和一条乙胺或其 衍生物为侧链。合成多巴胺的前躯物为芳香族氨基酸酪氨酸，经过两部反应转化为多巴胺。 首先由酪氨酸羟化酶( TH) 催化酪氨酸合成左旋 3 ,42 二羟基苯丙氨酸( L-DOPA) ，再由芳 香族氨基酸脱羧酶进一步催化 DOPA 产生多巴胺。多巴胺占所有脑内儿茶酚胺类神经递质 含量的 80 %。合成多巴胺的脑区及其纤维投射组成四条通路: (1) 黑质纹状体束; (2) 中脑边 缘系统束; (3) 中脑皮质束; (4) 结节漏斗束。 黑质纹状体通路的纤维投射起自中脑黑质致密部(SNC) 的多巴胺能神经元,支配背侧纹 状体(尾壳核) 。黑质纹状体束涉及运动的控制,其变性可引起以震颤强直和运动减少为特征 的帕金森病。中脑皮质束起自中脑腹侧被盖区(VTA 区) ,支配前额叶皮层的广大区域。这一 通路涉及学习和记忆。中脑边缘束起自中脑的 VTA 区,支配腹侧纹状体(伏隔核) 、嗅结节 (OT) 和部分边缘系统。该通路与动机行为和情绪控制有关。结节漏斗束起自下丘脑弓状核, 投射到下丘脑正中隆起就，释放多巴胺到下丘脑垂体门脉系统的毛细血管丛周围，再被转运 到垂体前叶，作用于催乳素细胞抑制催乳素的释放。 多巴胺盐酸盐形式的分子结构图如下：
态蕴皮原 愿e款核dats 乐惑ras 思u禁格 磊e盐。盘formis 底岳脑格nalamicu 高Wuclus林ber 思sa。nigra 红核脊结束 Tractus rubrospinalis 网状结构 Formatio reticularis 孕然洪睛。来opini 惠惠您rale1 皮质脑干束 皮质脊束 锥体交叉 皮质脊髓侧束 皮质髓前束 皮质脊髓束皮质核束 pyramidal system.corticospinal tracts 3.2多巴胺多巴胺受体作用机制 多巴胺通过其相应的膜受体发挥作用，多巴胺受体为七个跨膜区域(7-GM)组成的G蛋 白偶联受体家族。多巴胺受体激活的信号转导主要通过对腺苷酸环化酶的激活抑制，以及 对钙信号的调控而起作用。目前已分离出五种多巴胺受体(DA-R),根据它们的生物化学和 药理学性质，可分为D1类和D2类受体。D1类受体包括D1和D5受体（在大鼠也称D1A 和D1B受体)。D2类受体包括D2,D3和D4受体。两类受体的C端含有磷酸化和棕榈 酰化位点，涉及激动剂依赖性受体的去敏感化过程和第四胞内环的形成。多巴胺的配体化合 物很容易将D1受体和D2受体家族区分开来，但大多数化合物不能区分相同家族的受体亚 型。如：D1受体拮抗剂SCH223390或激动剂SKF238393对D1受体和D5受体有相同的 亲和力。对多巴胺配体化合物的药理学选择性的研究目前还正在许多生物体内进行。应用缺
3.2 多巴胺-多巴胺受体作用机制 多巴胺通过其相应的膜受体发挥作用,多巴胺受体为七个跨膜区域(7-GM) 组成的 G 蛋 白偶联受体家族。多巴胺受体激活的信号转导主要通过对腺苷酸环化酶的激活/抑制，以及 对钙信号的调控而起作用。目前已分离出五种多巴胺受体(DA-R) , 根据它们的生物化学和 药理学性质，可分为 D1 类和 D2 类受体。D1 类受体包括 D1 和 D5 受体(在大鼠也称 D1A 和 D1B 受体) 。D2 类受体包括 D2 , D3 和 D4 受体。两类受体的 C 端含有磷酸化和棕榈 酰化位点，涉及激动剂依赖性受体的去敏感化过程和第四胞内环的形成。多巴胺的配体化合 物很容易将 D1 受体和 D2 受体家族区分开来，但大多数化合物不能区分相同家族的受体亚 型。如: D1 受体拮抗剂 SCH223390 或激动剂 SKF238393 对 D1 受体和 D5 受体有相同的 亲和力。对多巴胺配体化合物的药理学选择性的研究目前还正在许多生物体内进行。应用缺
乏某一特定受体的动物模型将有助于明确每一种受体的配体化合物的选择性。 G-protein Coupled Receptor Signaling to MAPK/ERK Gg-Coupled Receptor Gi-Coupled Gs-Coupled Receptor Receptor AC 8 3K灯 PKC PKC PKA e-Rat ERK Raf MEK1/2 MKP-3 Catecholamines-TH ERK1/2 RK12 PLA ERK1/2 ERK1/2 MSK1/2 MAPKAPK2 Nuclous TRANSCRIPTION 3.3多巴胺功能 ①多巴胺与运动 多巴胺对运动控制起重要作用，帕金森病是由于多巴胺能神经元变性引起严重的多巴胺 减少所致。多巴胺拮抗剂和激动剂应用研究表明了多巴胺受体在运动控制中的重要作用如： 大鼠的前进，后退，僵直，吸气和理毛功能。通常激动剂提高多巴胺的运动功能，拮抗剂则相反。 己明确了在决定向前运动中的D1和D2受体有相互促进作用，同时刺激D1受体可使D2 受体激动剂产生最大的运动刺激。D2-R基因敲除小鼠出现明显的运动功能受损，如运动减 少，不协调或后退不能。D3-R基因突变小鼠会出现运动过度，与应用药理学方法给予D3-R 激动剂或拮抗剂的结果一致。D4-R突变鼠的运动功能也受到影响。 ②多巴胺与药物成瘾 中脑边缘多巴胺系统与药物成瘾包括阿片，可卡因，安非他命和乙醇等造成的精神运动 效应以及奖励机制的控制有关。可卡因和安非他命通过阻断多巴胺转运子(DAT)的活动， 翻转多巴胺的运输增加多巴胺在突触间隙的释放。然而，阿片在纹状体，前额叶皮层，视束
乏某一特定受体的动物模型将有助于明确每一种受体的配体化合物的选择性。 3.3 多巴胺功能 ①多巴胺与运动 多巴胺对运动控制起重要作用，帕金森病是由于多巴胺能神经元变性引起严重的多巴胺 减少所致。多巴胺拮抗剂和激动剂应用研究表明了多巴胺受体在运动控制中的重要作用如： 大鼠的前进,后退,僵直,吸气和理毛功能。通常激动剂提高多巴胺的运动功能，拮抗剂则相反。 已明确了在决定向前运动中的 D1 和 D2 受体有相互促进作用，同时刺激 D1 受体可使 D2 受体激动剂产生最大的运动刺激。D2-R 基因敲除小鼠出现明显的运动功能受损，如运动减 少,不协调或后退不能 。D3-R 基因突变小鼠会出现运动过度，与应用药理学方法给予 D3-R 激动剂或拮抗剂的结果一致。D4-R 突变鼠的运动功能也受到影响。 ②多巴胺与药物成瘾 中脑边缘多巴胺系统与药物成瘾包括阿片，可卡因，安非他命和乙醇等造成的精神运动 效应以及奖励机制的控制有关。可卡因和安非他命通过阻断多巴胺转运子(DAT) 的活动， 翻转多巴胺的运输增加多巴胺在突触间隙的释放。然而,阿片在纹状体，前额叶皮层，视束
伏隔核，下丘脑内侧基核和杏仁核对多巴胺的释放起抑制效应。已证明破坏伏隔核或用D1 或D22R拮抗剂阻断多巴胺受体，可削弱吗啡，可卡因和安非他命引起的运动过度和奖励效 应。相反，给予D2类受体激动剂如quinpirole和溴麦角隐亭(bromocriptine)可模拟可卡因效 应，如果联合应用可卡因还可提高可卡因效应。D1-R基因敲除小鼠行可卡因治疗后，不出 现经典的运动过度和刻板的行为效应。在地点选择性实验模型中，D2-R基因敲除小鼠和野生 型鼠相比缺乏对吗啡的条件反射。D3-R基因突变小鼠对可卡因的敏感性增加。D4-R基因突 变小鼠对乙醇，可卡因，安非他命引起的运动活动刺激更加敏感。 ③多巴胺与学习记忆 普遍认为中脑边缘多巴胺系统和中脑皮层多巴胺系统在学习记忆中发挥作用。有报道， 猴A10区多巴胺能神经元涉及学习认知行为中基本注意力和动机过程中冲动活动的短暂变 化。Watanab等用体内微量分析技术发现从事延迟交替作业的猴子的前额叶细胞外多巴胺的 浓度较对照组明显增高。Da Cunha等研究报道：大鼠中脑黑质注射MPTP造成黑质致密部 多巴胺神经元和纹状体其代谢产物的丧失后，进行回避任务学习训练的成绩下降，提示黑质 纹状体多巴胺通路对记忆的获得和储存的介导作用。Phillips等应用多巴胺抗体，对中脑多 巴胺系统的重要靶区，在操作性学习过程中的多巴胺能活动进行免疫组化研究发现，伏隔核 的壳区，前额叶皮层，杏仁中央核和外侧核在获得学习的中间阶段显示最大的多巴胺能阳性 反应。Rosenkranz等通过在体细胞内电极纪录方法，证实杏仁核中多巴胺通过调节经典条件 反射中气味激活的突触后电位参与情感记忆过程。 D1和D2受体可调节多巴胺在学习记忆中的作用。许多实验表明多巴胺通过D1-R调控 前额叶皮层(PFC)神经元的活动和工作记忆过程.Sawaguchi等用离子电渗法将DA受体激动 剂sulpirde或拮抗剂SCH23390注入进行动眼延迟反射训练的猴子的PFC背外侧，发现DA 受体激活对于视觉空间工作记忆过程中的PFC神经元起易化作用。Kozlov等用DI-R受体 拮抗剂注入大鼠前额叶皮层后，进行快速延迟空间选择任务训练的作业成绩明显下降。 ElGhundi等发现在大鼠中额叶皮层微量注射Dl-R选择性拮抗剂可使其Y迷宫延迟作业成 绩下降。多巴胺D1受体突变鼠进行水迷宫训练，与野生鼠相比潜伏期明显延长，在探索阶 段缺乏空间偏倚，说明Dl受体缺乏鼠有空间学习障碍，但没有视觉或运动障碍。Baldwin 等研究报道，在大鼠适应性操作学习过程时，将DI-R拮抗剂和NMDA-R阻滞剂联合注入 前额叶皮层可降低大鼠获得此反射的能力，而且在脑室内注入选择性蛋白激酶抑制剂可完全 阻断获得此反射的能力，提DI-R和NMDA-R联合激活它们的转录序列，可能是操作性学 习的分子机制。 Wilkerson等研究发现，腹侧海马注入D2-R激动剂可提高大鼠工作记忆的成绩，相反， 注入D2-R受体拮抗剂降低工作记忆的成绩。Umegaki等用回避性14单位T迷宫（石头迷宫）， 检测海马注入D2-R拮抗剂后大鼠的记忆成绩，发现学习能力下降，并证明了腹侧海马D2-R 涉及学习记忆过程可能通过与调控乙酰胆碱的释放有关。Grba等研究发现D2-R调控杏仁 核中新获得的恐惧联合性学习的形成和记忆保持过程。Sith等报道，生前孕鼠给予D2-R 阻断剂，用放射臂迷宫检测空间学习和短期记忆能力，结果两者均受到损害。运用D2L2/2 基因突变鼠进行三种联合性学习任务训练，发现D2L2R对于特定形式下前后刺激联合引起 的学习获得和记忆的保存起关键作用。D2和D3-R基因缺陷鼠和野生鼠相比，出现延迟交 替作业有关空间记忆缺陷，预先给予METH(metaphetamine)处理的突变鼠的空间学习能力未 受损，说明D2-R调节学习记忆机制是通过D1-R介导的。研究发现，健康志愿者口服D2-R激 动剂溴隐亭，可提高空间学习记忆的能力：而口服D2-R拮抗剂，可出现空间识别能力损害， 且呈剂量依赖性下降。 ④多巴胺与脑老化 随着年龄的增长，认知功能将随之下降这一事实，在人类和灵长类中都得到了很好的证
伏隔核，下丘脑内侧基核和杏仁核对多巴胺的释放起抑制效应。已证明破坏伏隔核,或用 D1 或 D22R 拮抗剂阻断多巴胺受体，可削弱吗啡,可卡因和安非他命引起的运动过度和奖励效 应。相反,给予 D2 类受体激动剂如 quinpirole 和溴麦角隐亭( bromocriptine) 可模拟可卡因效 应，如果联合应用可卡因还可提高可卡因效应。D1-R 基因敲除小鼠行可卡因治疗后，不出 现经典的运动过度和刻板的行为效应。在地点选择性实验模型中,D2-R 基因敲除小鼠和野生 型鼠相比缺乏对吗啡的条件反射。D3-R 基因突变小鼠对可卡因的敏感性增加。D4-R 基因突 变小鼠对乙醇，可卡因，安非他命引起的运动活动刺激更加敏感。 ③多巴胺与学习记忆 普遍认为中脑边缘多巴胺系统和中脑皮层多巴胺系统在学习记忆中发挥作用。有报道， 猴 A10 区多巴胺能神经元涉及学习认知行为中基本注意力和动机过程中冲动活动的短暂变 化。Watanab 等用体内微量分析技术发现从事延迟交替作业的猴子的前额叶细胞外多巴胺的 浓度较对照组明显增高。Da Cunha 等研究报道：大鼠中脑黑质注射 MPTP 造成黑质致密部 多巴胺神经元和纹状体其代谢产物的丧失后，进行回避任务学习训练的成绩下降，提示黑质 纹状体多巴胺通路对记忆的获得和储存的介导作用。Phillips 等应用多巴胺抗体，对中脑多 巴胺系统的重要靶区，在操作性学习过程中的多巴胺能活动进行免疫组化研究发现，伏隔核 的壳区，前额叶皮层，杏仁中央核和外侧核在获得学习的中间阶段显示最大的多巴胺能阳性 反应。Rosenkranz 等通过在体细胞内电极纪录方法，证实杏仁核中多巴胺通过调节经典条件 反射中气味激活的突触后电位参与情感记忆过程。 D1 和 D2 受体可调节多巴胺在学习记忆中的作用。许多实验表明多巴胺通过 D1-R 调控 前额叶皮层(PFC)神经元的活动和工作记忆过程。Sawaguchi 等用离子电渗法将 DA 受体激动 剂 sulpirde 或拮抗剂 SCH23390 注入进行动眼延迟反射训练的猴子的 PFC 背外侧，发现 DA 受体激活对于视觉空间工作记忆过程中的 PFC 神经元起易化作用。Kozlov 等用 D1-R 受体 拮抗剂注入大鼠前额叶皮层后，进行快速延迟空间选择任务训练的作业成绩明显下降。 ElGhundi 等发现在大鼠中额叶皮层微量注射 D1-R 选择性拮抗剂可使其 Y 迷宫延迟作业成 绩下降。多巴胺 D1 受体突变鼠进行水迷宫训练，与野生鼠相比潜伏期明显延长，在探索阶 段缺乏空间偏倚，说明 D1 受体缺乏鼠有空间学习障碍, 但没有视觉或运动障碍。Baldwin 等研究报道，在大鼠适应性操作学习过程时，将 D1-R 拮抗剂和 NMDA-R 阻滞剂联合注入 前额叶皮层可降低大鼠获得此反射的能力，而且在脑室内注入选择性蛋白激酶抑制剂可完全 阻断获得此反射的能力，提 D1-R 和 NMDA-R 联合激活它们的转录序列，可能是操作性学 习的分子机制。 Wilkerson 等研究发现，腹侧海马注入 D2-R 激动剂可提高大鼠工作记忆的成绩，相反， 注入D2-R受体拮抗剂降低工作记忆的成绩。Umegaki等用回避性14单位T 迷宫(石头迷宫)， 检测海马注入 D2-R 拮抗剂后大鼠的记忆成绩，发现学习能力下降，并证明了腹侧海马 D2-R 涉及学习记忆过程可能通过与调控乙酰胆碱的释放有关。Greba 等研究发现 D2-R 调控杏仁 核中新获得的恐惧联合性学习的形成和记忆保持过程。Smith 等报道，生前孕鼠给予 D2-R 阻断剂，用放射臂迷宫检测空间学习和短期记忆能力，结果两者均受到损害。运用 D2L 2/ 2 基因突变鼠进行三种联合性学习任务训练，发现 D2L2R 对于特定形式下前后刺激联合引起 的学习获得和记忆的保存起关键作用。D2 和 D3-R 基因缺陷鼠和野生鼠相比，出现延迟交 替作业有关空间记忆缺陷, 预先给予 METH(metaphetamine)处理的突变鼠的空间学习能力未 受损,说明 D2-R 调节学习记忆机制是通过 D1-R 介导的。研究发现,健康志愿者口服 D2-R 激 动剂溴隐亭，可提高空间学习记忆的能力；而口服 D2-R 拮抗剂，可出现空间识别能力损害， 且呈剂量依赖性下降。 ④多巴胺与脑老化 随着年龄的增长,认知功能将随之下降这一事实,在人类和灵长类中都得到了很好的证
明。近年来PET研究提供了直接的证据，证明了多巴胺功能下降，认知功能下降和脑老化 的明显相关性。该研究运用W同年龄志愿者进行对比性研究，其结果表明，多巴胺水平与 认知功能呈正相关，与年龄呈负相关。De keyser J等研究发现人类前额叶皮层的Dl-R密度 和它的高激动剂亲和位点随着年龄的增长呈明显下降趋势，这种与老化有关的皮层多巴胺传 递功能下降与老年人认知能力下降有关。Hemby等利用反义RNA核苷酸技术和cDNA序 列分析技术，证实海马CA1区锥体神经元细胞的DI-D5受体mRNA表达水平呈年龄相关 性下降。 ⑤多巴胺与长时程增强(LTP) 长时程增强为目前神经科学家所认同的学习记忆的细胞模式。Manahan Vaughan等在自 由活动的大鼠海马齿状回颗粒细胞层植入慢性记录电极，在中前通路植入刺激电极，同侧脑 室植入套管给药，发现预先给予D2样受体阻滞剂remoxipride,可抑制海马弱的LTP(<4h), 说明D2样受体通过调控体内海马LTP和去极化涉及学习记忆的相关过程。对培养的皮层 纹状体细胞脑片进行细胞内记录研究，发现用内源性多巴胺或外源性多巴胺激动剂激活多巴 胺D1/D5受体对皮层纹状体通路的LTP的诱导是必需的。 4多巴胺药物不良反应 多巴胺为体内合成肾上腺素的前体，具有B受体激动作用，也有一定的α受体激动作用： 能增强心肌收缩力，增加排血量，加快心率作用较轻微（不如异丙肾上腺素明显）：对周围血 管有轻度收缩作用，升高动脉压，对内脏血管（肾、肠系膜、冠状动脉）则使之扩张，增加血 流量：使肾血流量及肾小球滤过率均增加，从而促使尿量及钠排泄量增多。因此多巴胺的常 见不良反应有胸痛、呼吸困难、心悸、心律失常（尤其用大剂量）、全身软弱无力感：心跳 缓慢、头痛、恶心呕吐者少见。长期应用大剂量或小剂量用于外周血管病患者，出现的反应 有手足疼痛或手足发凉：外周血管长时期收缩，可能导致局部坏死或坏疽：过量时可出现血 压升高，此时应停药，必要时给予ā受体阻滞剂。 5多巴胺产品 多巴胺分子及其类似物多巴胺受体激动剂或拮抗剂可以化学合成，因此目前全国能生产 多巴胺药物的厂家众多，如上海淮海制药，广州白云山制药，东北通化制药等，但主要为中 国医药集团总公司所控股生产（股票代码：600511）。一些多巴胺受体激动剂/拮抗剂，是国 外专利产品，尤其最新的激动剂/拮抗剂，涉及知识产权，因此国内企业生产存在一定的障 碍。 6思考题和讨论题 ①多巴胺的常见不良反应是什么？ ②可以给早老性痴呆的病人用多巴胺治疗吗？ ③因多巴胺获诺贝尔奖的三位科学家，谁的贡献最大？
明。近年来 PET 研究提供了直接的证据，证明了多巴胺功能下降，认知功能下降和脑老化 的明显相关性。该研究运用 Wi 同年龄志愿者进行对比性研究，其结果表明，多巴胺水平与 认知功能呈正相关，与年龄呈负相关。De keyser J 等研究发现人类前额叶皮层的 D1-R 密度 和它的高激动剂亲和位点随着年龄的增长呈明显下降趋势，这种与老化有关的皮层多巴胺传 递功能下降与老年人认知能力下降有关。Hemby 等利用反义 RNA 核苷酸技术和 cDNA 序 列分析技术，证实海马 CA1 区锥体神经元细胞的 D1-D5 受体 mRNA 表达水平呈年龄相关 性下降。 ⑤多巴胺与长时程增强( LTP) 长时程增强为目前神经科学家所认同的学习记忆的细胞模式。Manahan Vaughan 等在自 由活动的大鼠海马齿状回颗粒细胞层植入慢性记录电极，在中前通路植入刺激电极，同侧脑 室植入套管给药，发现预先给予 D2 样受体阻滞剂 remoxipride，可抑制海马弱的 L TP( < 4 h) , 说明 D2 样受体通过调控体内海马 L TP 和去极化涉及学习记忆的相关过程。对培养的皮层 纹状体细胞脑片进行细胞内记录研究，发现用内源性多巴胺或外源性多巴胺激动剂激活多巴 胺 D1/ D5 受体对皮层纹状体通路的 L TP 的诱导是必需的。 4 多巴胺药物不良反应 多巴胺为体内合成肾上腺素的前体，具有β受体激动作用，也有一定的α受体激动作用； 能增强心肌收缩力，增加排血量，加快心率作用较轻微(不如异丙肾上腺素明显)；对周围血 管有轻度收缩作用，升高动脉压，对内脏血管(肾、肠系膜、冠状动脉)则使之扩张，增加血 流量；使肾血流量及肾小球滤过率均增加，从而促使尿量及钠排泄量增多。因此多巴胺的常 见不良反应有胸痛、呼吸困难、心悸、心律失常（尤其用大剂量）、全身软弱无力感；心跳 缓慢、头痛、恶心呕吐者少见。长期应用大剂量或小剂量用于外周血管病患者，出现的反应 有手足疼痛或手足发凉；外周血管长时期收缩，可能导致局部坏死或坏疽；过量时可出现血 压升高，此时应停药，必要时给予α受体阻滞剂。 5 多巴胺产品 多巴胺分子及其类似物多巴胺受体激动剂或拮抗剂可以化学合成，因此目前全国能生产 多巴胺药物的厂家众多，如上海淮海制药，广州白云山制药，东北通化制药等，但主要为中 国医药集团总公司所控股生产（股票代码：600511）。一些多巴胺受体激动剂/拮抗剂，是国 外专利产品，尤其最新的激动剂/拮抗剂，涉及知识产权，因此国内企业生产存在一定的障 碍。 6 思考题和讨论题 ①多巴胺的常见不良反应是什么？ ②可以给早老性痴呆的病人用多巴胺治疗吗？ ③因多巴胺获诺贝尔奖的三位科学家，谁的贡献最大？