第五讲人类与致病微生物的抗争：抗菌药物 干万不要忽视非同寻常的现象或事件。也许它只是一桩虚假警报，一无用处。但是， 从另一方面说，它也可能是命运向你提供的导致重大进展的线索。 一一亚万历山大·弗菜明(Hlerander子cming,1881-1955) *疾病和治疗 病例：某39岁女性患者3周前无明显诱因发热(39℃左右)，无其他不适症状，用头孢拉定治疗后体温恢复 正常。再次发热38-40℃一周，伴盗汗乏力、阵发性咳嗽、少许白粘痰。再次就医诊断为左肺炎症，先后予以左氧 氟沙星、头孢呋辛酯、阿奇霉素、哌拉西林钠/舒巴坦钠等抗感染治疗，但症状无明显改善，发热未退.检查血(1,3)B-D- 葡聚糖(G试验)38.44pgml↑，结合临床考虑合并肺部真菌感染，酮康唑口服1天后仍有发热。至某三甲医院就 诊，体温39.5℃，呼吸急促28次i,肺部听诊呼吸音粗，左下肺少许湿罗音，其他正常。血常规化验血红蛋白 90g儿↓、白细胞13.3×109儿↑、中性细胞比率76.70%↑、淋巴细胞比率17.30%↓、嗜酸性粒细胞0.68%↓、血 小板449×10/L↑、血沉ESR83mm/h↑。 治疗：住院静滴哌拉西林/他唑巴坦和左氧氟沙星，72小时后仍38.5-39℃，但发热高峰有降低趋势。胸部CT 示左肺下叶软组织肿块伴阻塞性炎症，支气管镜检查左下叶管腔见少许分泌物，未见新生物，经皮肺穿刺活检见炎 性细胞和组织细胞，血培养提示肠膜明串珠菌乳脂亚种生长。血源性病原微生物感染证据，以及体温、心率、呼吸、 白细胞计数，诊断为社区获得性肺炎合并脓毒血症。肠膜明串珠菌乳脂亚种对哌拉西林/他唑巴坦和左氧氟沙星均 敏感。继续治疗至第10日，患者体温逐步降至正常，症状也逐步好转。2周后复查胸部CT示病灶部分吸收，症状 基本消失，带药出院。 细菌是地球上最早的“居民”，35亿年前的地球就已经有了它们的踪迹，但是在很长一段时间内，人类 与细菌一直是“相遇而不相识”，直到荷兰科学家列文虎克用自制的显微镜观察到了细菌，才为人们揭示了 微妙的细菌世界。人类同致病菌的斗争经历了一个艰难曲折的历程，一直到19世纪末至20世纪初欧洲（包 括德国、法国、英国)一批伟大科学家的诞生，人类才真正掀开了抗致病菌感染的帷幕。 >了解细菌 细菌的形态和大小 细菌是单细胞生物，也就是说，一个细胞就是一个个体。细菌的形态多种多样，最常见形态是 球状、杆状和螺旋状，分别被称为球菌（如金黄色片葡萄球菌）、杆菌（如大肠杆菌）和螺旋菌，螺 1
1 第五讲 人类与致病微生物的抗争：抗菌药物 千万不要忽视非同寻常的现象或事件。也许它只是一桩虚假警报，一无用处。但是， 从另一方面说，它也可能是命运向你提供的导致重大进展的线索。 ——亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming，1881－1955） * 疾病和治疗 病例：某 39 岁女性患者 3 周前无明显诱因发热（39℃左右），无其他不适症状，用头孢拉定治疗后体温恢复 正常。再次发热 38-40℃一周，伴盗汗乏力、阵发性咳嗽、少许白粘痰。再次就医诊断为左肺炎症，先后予以左氧 氟沙星、头孢呋辛酯、阿奇霉素、哌拉西林钠/舒巴坦钠等抗感染治疗，但症状无明显改善，发热未退。检查血(1,3)-β-D- 葡聚糖（G 试验）38.44pg/ml↑，结合临床考虑合并肺部真菌感染，酮康唑口服 1 天后仍有发热。至某三甲医院就 诊，体温 39.5℃，呼吸急促 28 次/min，肺部听诊呼吸音粗，左下肺少许湿罗音，其他正常。血常规化验血红蛋白 90g/L↓、白细胞 13.3×109 /L↑、中性细胞比率 76.70%↑、淋巴细胞比率 17.30%↓、嗜酸性粒细胞 0.68%↓、血 小板 449×109 /L↑、血沉 ESR 83mm/h↑。 治疗：住院静滴哌拉西林/他唑巴坦和左氧氟沙星，72 小时后仍 38.5-39℃，但发热高峰有降低趋势。胸部 CT 示左肺下叶软组织肿块伴阻塞性炎症，支气管镜检查左下叶管腔见少许分泌物，未见新生物，经皮肺穿刺活检见炎 性细胞和组织细胞，血培养提示肠膜明串珠菌乳脂亚种生长。血源性病原微生物感染证据，以及体温、心率、呼吸、 白细胞计数，诊断为社区获得性肺炎合并脓毒血症。肠膜明串珠菌乳脂亚种对哌拉西林/他唑巴坦和左氧氟沙星均 敏感。继续治疗至第 10 日，患者体温逐步降至正常，症状也逐步好转。2 周后复查胸部 CT 示病灶部分吸收，症状 基本消失，带药出院。 细菌是地球上最早的“居民”，35 亿年前的地球就已经有了它们的踪迹，但是在很长一段时间内，人类 与细菌一直是“相遇而不相识”，直到荷兰科学家列文虎克用自制的显微镜观察到了细菌，才为人们揭示了 微妙的细菌世界。人类同致病菌的斗争经历了一个艰难曲折的历程，一直到 19 世纪末至 20 世纪初欧洲（包 括德国、法国、英国）一批伟大科学家的诞生，人类才真正掀开了抗致病菌感染的帷幕。 了解细菌 细菌的形态和大小 细菌是单细胞生物，也就是说，一个细胞就是一个个体。细菌的形态多种多样，最常见形态是 球状、杆状和螺旋状，分别被称为球菌（如金黄色片葡萄球菌）、杆菌（如大肠杆菌）和螺旋菌，螺
旋菌又分为螺菌（如迁回螺菌）和弧菌（如霍乱弧菌）。除此之外，还有许多其他形态的细菌，如长 有附属丝和柄的细菌，丝状、星形和方形的细菌，长在衣鞘中的细菌等。 细菌个体很小，小到肉眼看不见，只有在显微镜下放大几百倍到上千倍才能观察到。以大肠杆菌为例， 它的平均长度为2μm,宽为0.5um。1500个杆菌头尾相接“躺”成一列，也只有3mm长的一颗芝麻那么大： 120个杆菌“肩并肩”紧挨在一起，刚抵得上一根头发丝（约60μm)那么宽。单个或少数细菌细胞在营养 基质表面吸收外界营养，生长并不断分裂繁殖，会形成以母细胞为中心的有一定形态特征的子细胞团，这 被称之为菌落。菌落是肉眼可见的细菌群体。 细菌的结构 细菌尽管微小，但有独特的“五脏六腑”行使生命功能。 我们把一般细菌都具有的结构称为一般结构，而部分种类才有 的或一般种类在特定环境下才形成的构造，称为特殊结构。细 菌的一般结构包括细胞壁、细胞膜、细胞质、内含物、核糖体 和核区。特殊结构包括荚膜、鞭毛、菌毛、性毛和芽孢等。 细菌的细胞壁包裹在细胞最外面，它犹如保护细菌的一道 5-1细的结慎式围 “城墙”厚实、坚韧而略具弹性。细胞壁功能主要有：固定细 菌外形，使细菌免受机械、渗透压等外力的损伤：协助细菌的生长、分裂和运动：阻拦酶蛋白和某 些抗生素等大分子物质的进入，保护细胞免受损害；赋予细菌特定的抗原性和致病性，等等。 由于细菌细胞小而透明，必须对它进行染色，使染 色后的菌体与背景形成明显的色差，从而在普通光学显 微镜下更清楚地观察其形态。1884年一位丹麦医生 C.Gram通过初染、媒染、脱色和复染四步操作，将所 革兰阳性细菌 革兰阴性细菌 有细菌区分为两大类：染色反应后呈蓝紫色的称为革兰 图5-2细菌的革兰染色反应 阻性细菌，用G表示；染色反应呈红色的称为革兰阴性细菌，用G表示。大多数化脓性球菌都属 于革兰阳性菌，而大多数肠道菌属于革兰阴性菌。细菌对革兰染色的不同反应，其实是由于它们细 胞壁的成分和结构不同而造成的。 无论是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，细胞壁的主要组成是由一种被称之为肽聚糖的物质构成。 肽聚糖的骨架是由N-乙酰葡糖胺(GIcNAc)和N-乙酰胞壁酸(MurNAc)交替相连而形成的多糖链， 每个N-乙酰胞壁酸连接一个四肽侧链，四肽侧链与相邻多糖骨架链的N-乙酰胞壁酸上的四肽侧链相 连，使两条平行的多糖链横向相连构成网络，这样构成了一个机械性很强的网状结构，即犹如钢筋 骨架和钢丝网构成的片层。 2
2 旋菌又分为螺菌（如迂回螺菌）和弧菌（如霍乱弧菌）。除此之外，还有许多其他形态的细菌，如长 有附属丝和柄的细菌，丝状、星形和方形的细菌，长在衣鞘中的细菌等。 细菌个体很小，小到肉眼看不见，只有在显微镜下放大几百倍到上千倍才能观察到。以大肠杆菌为例， 它的平均长度为 2µm，宽为 0.5µm。1500 个杆菌头尾相接“躺”成一列，也只有 3mm 长的一颗芝麻那么大； 120 个杆菌“肩并肩”紧挨在一起，刚抵得上一根头发丝（约 60µm）那么宽。单个或少数细菌细胞在营养 基质表面吸收外界营养，生长并不断分裂繁殖，会形成以母细胞为中心的有一定形态特征的子细胞团，这 被称之为菌落。菌落是肉眼可见的细菌群体。 细菌的结构 细菌尽管微小，但有独特的“五脏六腑”行使生命功能。 我们把一般细菌都具有的结构称为一般结构，而部分种类才有 的或一般种类在特定环境下才形成的构造，称为特殊结构。细 菌的一般结构包括细胞壁、细胞膜、细胞质、内含物、核糖体 和核区。特殊结构包括荚膜、鞭毛、菌毛、性毛和芽孢等。 细菌的细胞壁包裹在细胞最外面，它犹如保护细菌的一道 “城墙”厚实、坚韧而略具弹性。细胞壁功能主要有：固定细 菌外形，使细菌免受机械、渗透压等外力的损伤；协助细菌的生长、分裂和运动；阻拦酶蛋白和某 些抗生素等大分子物质的进入，保护细胞免受损害；赋予细菌特定的抗原性和致病性，等等。 由于细菌细胞小而透明，必须对它进行染色，使染 色后的菌体与背景形成明显的色差，从而在普通光学显 微 镜 下 更 清 楚 地 观 察 其 形 态 。 1884 年 一 位 丹 麦 医 生 C.Gram 通过初染、媒染、脱色和复染四步操作，将所 有细菌区分为两大类：染色反应后呈蓝紫色的称为革兰 阳性细菌，用 G+表示；染色反应呈红色的称为革兰阴性细菌，用 G-表示。大多数化脓性球菌都属 于革兰阳性菌，而大多数肠道菌属于革兰阴性菌。细菌对革兰染色的不同反应，其实是由于它们细 胞壁的成分和结构不同而造成的。 无论是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，细胞壁的主要组成是由一种被称之为肽聚糖的物质构成。 肽聚糖的骨架是由 N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）和 N-乙酰胞壁酸（MurNAc）交替相连而形成的多糖链， 每个 N-乙酰胞壁酸连接一个四肽侧链，四肽侧链与相邻多糖骨架链的 N-乙酰胞壁酸上的四肽侧链相 连，使两条平行的多糖链横向相连构成网络，这样构成了一个机械性很强的网状结构，即犹如钢筋 骨架和钢丝网构成的片层
所不同的是：革兰阳性菌的细胞壁简单，肽聚糖厚而致密，多达20层：相邻多糖链四肽侧链间 通过肽桥相连：一种叫做磷壁酸的酸性多糖与肽聚糖分子结合，或者与细胞膜的磷脂结合。革兰阴 性菌的细胞壁薄而复杂，肽聚糖仅1~2层，稀疏而机械强度差：相邻多糖链的四肽侧链直接相连： 肽聚糖层外还有脂多糖、磷脂和脂蛋白等物质组成的外膜，也称为外壁。 脂磷壁酸磷壁酸 肽聚糖 周质空间 细胞膜 革兰朝性凿 革兰阳性菌 细胞表面结构 细胞表面结构 图5-3革兰阳性菌和革兰阴性菌细胞表面结构的差别 细菌细胞膜又称细胞质膜，是一层紧贴在细胞壁内侧，包围着细胞质的柔软、脆弱、富有弹性 的半透性薄膜。别小看这层薄薄的膜，它可是细菌代谢活动的中心，对于细菌的能量产生、细胞壁 组分的生物合成、内外营养物质和代谢产物的运送，以及维持细胞内正常渗透压等均有重要的作用。 细菌的细胞质是由细胞膜包围着的除核区以外的区域，含有很多半透明、胶状、颗粒状的物质， 它们具有维持细胞内环境平衡、贮藏营养物质等多种功能。细胞质内的核糖体是蛋白质合成的场所， 由核糖核酸(RNA)与蛋白质组成，核糖体常以游离或多聚核糖体状态分布于细胞质中。 细菌的核区又称核质体、拟核，是没有核膜结构、无固定形态的原始细胞核。细菌环状双链的 DNA分子与少量蛋白质结合，成为储存遗传信息的中心。一切构成生命的物质都是在DNA的指导 下合成的。细菌的DNA除大部分集中于核区内，尚有约1-2%存在于染色体外，称为质粒。质粒亦 为双链环形DNA,不过其分子量远比染色体为小，仅为细菌核质体DNA的O.5-3%。 有些细菌表面着生许多由细胞内伸出的短而直的菌毛。菌毛具有帮助细菌互相黏连，以及牢固 吸附在呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜表面的功能。有些细菌的表面着生一根或几根弯曲的鞭毛。 鞭毛具有帮助细菌运动的功能。有些细菌表面着生一至几根较粗长的性毛。性毛能帮助遗传物质从 “雄性”菌株向“雌性”菌株传递。 有些细菌的细胞壁外面有一层粘稠的、厚度不一的胶状物质，这层物质被称为荚膜。它犹如穿 在菌体表面的一件保护外套，使细菌能抵抗干燥环境，也能保护细菌免遭吞噬细胞的吞噬和消化作 3
3 所不同的是：革兰阳性菌的细胞壁简单，肽聚糖厚而致密，多达 20 层；相邻多糖链四肽侧链间 通过肽桥相连；一种叫做磷壁酸的酸性多糖与肽聚糖分子结合，或者与细胞膜的磷脂结合。革兰阴 性菌的细胞壁薄而复杂，肽聚糖仅 1~2 层，稀疏而机械强度差；相邻多糖链的四肽侧链直接相连； 肽聚糖层外还有脂多糖、磷脂和脂蛋白等物质组成的外膜，也称为外壁。 图 5-3 革兰阳性菌和革兰阴性菌细胞表面结构的差别 细菌细胞膜又称细胞质膜，是一层紧贴在细胞壁内侧，包围着细胞质的柔软、脆弱、富有弹性 的半透性薄膜。别小看这层薄薄的膜，它可是细菌代谢活动的中心，对于细菌的能量产生、细胞壁 组分的生物合成、内外营养物质和代谢产物的运送，以及维持细胞内正常渗透压等均有重要的作用。 细菌的细胞质是由细胞膜包围着的除核区以外的区域，含有很多半透明、胶状、颗粒状的物质， 它们具有维持细胞内环境平衡、贮藏营养物质等多种功能。细胞质内的核糖体是蛋白质合成的场所， 由核糖核酸（RNA）与蛋白质组成，核糖体常以游离或多聚核糖体状态分布于细胞质中。 细菌的核区又称核质体、拟核，是没有核膜结构、无固定形态的原始细胞核。细菌环状双链的 DNA 分子与少量蛋白质结合，成为储存遗传信息的中心。一切构成生命的物质都是在 DNA 的指导 下合成的。细菌的 DNA 除大部分集中于核区内，尚有约 1-2%存在于染色体外，称为质粒。质粒亦 为双链环形 DNA，不过其分子量远比染色体为小，仅为细菌核质体 DNA 的 0.5-3%。 有些细菌表面着生许多由细胞内伸出的短而直的菌毛。菌毛具有帮助细菌互相黏连，以及牢固 吸附在呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜表面的功能。有些细菌的表面着生一根或几根弯曲的鞭毛。 鞭毛具有帮助细菌运动的功能。有些细菌表面着生一至几根较粗长的性毛。性毛能帮助遗传物质从 “雄性”菌株向“雌性”菌株传递。 有些细菌的细胞壁外面有一层粘稠的、厚度不一的胶状物质，这层物质被称为荚膜。它犹如穿 在菌体表面的一件保护外套，使细菌能抵抗干燥环境，也能保护细菌免遭吞噬细胞的吞噬和消化作
用。同时，它有利于细菌牢牢地黏附在机体表面，帮助细菌侵袭机体。 有些细菌在生长发育的后期，在其细胞内会形成一个圆形或椭圆形、厚壁、含水量极低、抗逆 性极强的休眠体，称为芽孢。芽孢具有极强的抗热、抗辐射、抗化学药物和抗静水压等特性，堪称 生命世界之最。 》发现引起疾病的细菌 在细菌这个大家族中，很多细菌给人类带来各种各样的益处，但也有一小撮细菌是人类的敌人。 能使人体致病的细菌被称为致病菌或病原菌。有些细菌在一般情况下不会使人致病，但在某些条件 发生改变的特殊情况下也可使人致病，被称为条件致病菌或机会致病菌。人体内部的正常细菌有时也 会变成条件致病菌，那就是：①细菌离开正常寄居部位，脱离原来的制约因素而生长繁殖，进而感染致病： ②人体机体免疫功能低下，正常菌群进入组织或血液扩散：③人体内的菌群失调。 病原菌的“猎人” 自古以来，鼠疫、伤寒、霍乱、肺结核等许多可怕的瘟疫夺去了人类无数的生命。人类要战胜 这些凶恶的疾病，首先要弄清楚致病的原因。巴斯德发现了羊炭疽菌是由于其血液中存在炭疽芽孢 杆菌的缘故，然而，他并没有把一种微生物与它所引起的疾病对应起来。 1843年，科赫(Robert Koch)出生于德国哈茨附近的克劳斯特尔城，1866年从哥廷根大学医 学院毕业后有过6个月化学研究的经历，1867年成为一名住院医师，佛朗哥-普鲁士战争期间是军 队外科医生。战争结束后他在东普鲁士开业行医，并在家里建立了一个简陋的实验室。在没有科研 设备和图书资料，更没有与其他科研人员交流的情况下，科赫开始了他的研究工作，并开创了微生 物学研究领域的世界第一次，成为细菌学的泰斗巨匠。 作为一个医生，科赫有全面的人体知识，而这正是巴斯德所缺乏的。此外，科赫还有精湛的实 验技能、坚持和耐心的科研素质。在巴斯德研究工作的基础上，科赫开始系统细致地研究炭疽芽孢 杆菌。整整3年时间，科赫全身心地寻找引起炭疽病的原因。 他在牛脾脏中找到了引起炭疽病的细菌，并且把这种细菌移种 到老鼠体内，使老鼠感染炭疽病，然后又从老鼠体内重新得到 了和牛身上相同的细菌。1875年科赫在公开实验上成功地确 定使炭疽芽孢杆菌引起了炭疽病。这是人类第一次用科学的方 法证明某种特定的微生物是某种特定疾病的病原菌（巴斯德发 现炭疽疫苗是在1881年)。此外，他用血清在与牛体温相同的 图5-4罗伯特·科赫 Robert Koch 1843-1910) 条件下在动物体外成功地培养了炭疽芽孢杆菌，并发现了炭疽
4 用。同时，它有利于细菌牢牢地黏附在机体表面，帮助细菌侵袭机体。 有些细菌在生长发育的后期，在其细胞内会形成一个圆形或椭圆形、厚壁、含水量极低、抗逆 性极强的休眠体，称为芽孢。芽孢具有极强的抗热、抗辐射、抗化学药物和抗静水压等特性，堪称 生命世界之最。 发现引起疾病的细菌 在细菌这个大家族中，很多细菌给人类带来各种各样的益处，但也有一小撮细菌是人类的敌人。 能使人体致病的细菌被称为致病菌或病原菌。有些细菌在一般情况下不会使人致病，但在某些条件 发生改变的特殊情况下也可使人致病，被称为条件致病菌或机会致病菌。人体内部的正常细菌有时也 会变成条件致病菌，那就是：① 细菌离开正常寄居部位，脱离原来的制约因素而生长繁殖，进而感染致病； ② 人体机体免疫功能低下，正常菌群进入组织或血液扩散；③ 人体内的菌群失调。 病原菌的“猎人” 自古以来，鼠疫、伤寒、霍乱、肺结核等许多可怕的瘟疫夺去了人类无数的生命。人类要战胜 这些凶恶的疾病，首先要弄清楚致病的原因。巴斯德发现了羊炭疽菌是由于其血液中存在炭疽芽孢 杆菌的缘故，然而，他并没有把一种微生物与它所引起的疾病对应起来。 1843 年，科赫（Robert Koch）出生于德国哈茨附近的克劳斯特尔城，1866 年从哥廷根大学医 学院毕业后有过 6 个月化学研究的经历，1867 年成为一名住院医师，佛朗哥-普鲁士战争期间是军 队外科医生。战争结束后他在东普鲁士开业行医，并在家里建立了一个简陋的实验室。在没有科研 设备和图书资料，更没有与其他科研人员交流的情况下，科赫开始了他的研究工作，并开创了微生 物学研究领域的世界第一次，成为细菌学的泰斗巨匠。 作为一个医生，科赫有全面的人体知识，而这正是巴斯德所缺乏的。此外，科赫还有精湛的实 验技能、坚持和耐心的科研素质。在巴斯德研究工作的基础上，科赫开始系统细致地研究炭疽芽孢 杆菌。整整 3 年时间，科赫全身心地寻找引起炭疽病的原因。 他在牛脾脏中找到了引起炭疽病的细菌，并且把这种细菌移种 到老鼠体内，使老鼠感染炭疽病，然后又从老鼠体内重新得到 了和牛身上相同的细菌。1875 年科赫在公开实验上成功地确 定使炭疽芽孢杆菌引起了炭疽病。这是人类第一次用科学的方 法证明某种特定的微生物是某种特定疾病的病原菌（巴斯德发 现炭疽疫苗是在 1881 年）。此外，他用血清在与牛体温相同的 条件下在动物体外成功地培养了炭疽芽孢杆菌，并发现了炭疽
芽孢杆菌的生命周期。炭疽芽孢杆菌在动物死亡后相当长的时间内仍能存活，芽孢可以发育成为细 菌，并可能传染给其他动物。 1882年科赫发现了引起肺结核的病原菌，用血清固体培养基成功地分离出结核分枝杆菌，并且 接种到豚鼠体内引起了肺结核病。1883年在印度分离培养出了霍乱弧菌。科赫在细菌学研究的其他 成就，如细菌的显微摄影技术、细菌显微观察的染色方法，以及用琼脂固体培养基分离纯化微生物 的技术一直沿用至今，成为当今微生物学研究的基本技术。 医学院老师的一句话：“在认定微生物是人类传染病的原因之前，你必须在传染的病人中发现它 们，把它们从中分离出来，并验证它们的感染力”对科赫有很大的影响。1884年他根据自己分离致 病菌的经验，总结出了著名的确定病原微生物的“科赫法则”：一种病原微生物一定存在于患病动物 体内，但不应该出现在健康动物内：这种病原微生物可从患病动物分离得到纯培养物：将分离出的 纯培养物人工接种敏感动物时，一定出现这种疾病所特有的症状；从人工接种的动物可以再次分离 出性状与原有病原微生物相同的纯培养物。 科赫第一个发现传染病是由病原细菌感染造成的，堪称病原细菌学的奠基人和开拓者。1905年， 因为他在肺结核研究方面的贡献，被授予诺贝尔医学和生理学奖。 名师出高徒 科赫早期在本职工作同时的业余细菌学研究是兴趣驱使下的独立研究。1880年在发现炭疽杆菌 的重大贡献后，科赫被德国皇家卫生局聘任，才有了较好的实验室和优秀的助手/合作者，他所创建 的细菌学科成为整个欧洲的典范。 科赫的实验室培养了一批杰出的科学家，形成了师徒效应的人才链。1901年埃米尔·阿道夫· 冯·贝林(Emil Adolf von Behring)发明血清免疫疗法并用于防治白喉病而获得诺贝尔奖。1908年 鲍尔·埃尔利希(Paul Ehrlich)因免疫学理论与应用的研究获诺贝尔奖，他也是化学药物杀死微生 物的开创者。日本细菌学家北里柴三郎(Kitasato Shibasaburo)与冯·贝林一起成功地发现了白喉 抗毒素、破伤风抗毒素，回国后率先在日本开展传染病和细菌学研究，1894年发现了鼠疫杆菌。助 手志贺洁Kiyoshi Shiga1898年从痢疾病人的粪便中分离出了痢疾杆菌.助手秦佐八郎Sachachio Hata)留学德国期间和埃尔利希一起发现了“606”对梅毒病原体的治疗作用。 鲜拿归案的病原菌 有了科赫创立的正确方法，病原菌的发现就如树上熟透了的苹果掉了下来。在“科赫法则”的 指导下，19世纪70年代到20世纪20年代成为发现病原菌的黄金时代，几乎每年都有导致严重疾 病的病原菌被人类缉拿归案。 5
5 芽孢杆菌的生命周期。炭疽芽孢杆菌在动物死亡后相当长的时间内仍能存活，芽孢可以发育成为细 菌，并可能传染给其他动物。 1882 年科赫发现了引起肺结核的病原菌，用血清固体培养基成功地分离出结核分枝杆菌，并且 接种到豚鼠体内引起了肺结核病。1883 年在印度分离培养出了霍乱弧菌。科赫在细菌学研究的其他 成就，如细菌的显微摄影技术、细菌显微观察的染色方法，以及用琼脂固体培养基分离纯化微生物 的技术一直沿用至今，成为当今微生物学研究的基本技术。 医学院老师的一句话：“在认定微生物是人类传染病的原因之前，你必须在传染的病人中发现它 们，把它们从中分离出来，并验证它们的感染力”对科赫有很大的影响。1884 年他根据自己分离致 病菌的经验，总结出了著名的确定病原微生物的“科赫法则”：一种病原微生物一定存在于患病动物 体内，但不应该出现在健康动物内；这种病原微生物可从患病动物分离得到纯培养物；将分离出的 纯培养物人工接种敏感动物时，一定出现这种疾病所特有的症状；从人工接种的动物可以再次分离 出性状与原有病原微生物相同的纯培养物。 科赫第一个发现传染病是由病原细菌感染造成的，堪称病原细菌学的奠基人和开拓者。1905 年， 因为他在肺结核研究方面的贡献，被授予诺贝尔医学和生理学奖。 名师出高徒 科赫早期在本职工作同时的业余细菌学研究是兴趣驱使下的独立研究。1880 年在发现炭疽杆菌 的重大贡献后，科赫被德国皇家卫生局聘任，才有了较好的实验室和优秀的助手/合作者，他所创建 的细菌学科成为整个欧洲的典范。 科赫的实验室培养了一批杰出的科学家，形成了师徒效应的人才链。1901 年埃米尔•阿道夫• 冯•贝林（Emil Adolf von Behring）发明血清免疫疗法并用于防治白喉病而获得诺贝尔奖。1908 年 鲍尔•埃尔利希（Paul Ehrlich）因免疫学理论与应用的研究获诺贝尔奖，他也是化学药物杀死微生 物的开创者。日本细菌学家北里柴三郎（ Kitasato Shibasaburo）与冯·贝林一起成功地发现了白喉 抗毒素、破伤风抗毒素，回国后率先在日本开展传染病和细菌学研究，1894 年发现了鼠疫杆菌。助 手志贺洁（Kiyoshi Shiga）1898 年从痢疾病人的粪便中分离出了痢疾杆菌。助手秦佐八郎（Sachachio Hata）留学德国期间和埃尔利希一起发现了“606”对梅毒病原体的治疗作用。 缉拿归案的病原菌 有了科赫创立的正确方法，病原菌的发现就如树上熟透了的苹果掉了下来。在“科赫法则”的 指导下，19 世纪 70 年代到 20 世纪 20 年代成为发现病原菌的黄金时代，几乎每年都有导致严重疾 病的病原菌被人类缉拿归案
表5-1主要病原菌的发现 年 疾病 病原菌 发现者 国家 1873 麻风病 麻风分枝杆菌 Gerhard Armauer Hansen 挪威 1877 炭疽 炭疽芽孢杆菌 Robert Koch* 德国 1878 化脓 葡萄球菌属 Robert Koch* 德国 1879 淋病 淋病奈瑟氏球菌 Albert Neisser 德国 1880 伤寒 伤寒沙门氏菌 Joseph Eberth 德国 1881 化脓 链球菌属 Alexander Ogston 苏格兰 1882 结核 结核分枝杆菌 Robert Koch* 德国 1883霍乱 霍乱弧菌 Robert Koch* 德国 1883 白喉 白喉棒杆菌 Edward Kleb 瑞士 1884 破伤风 破伤风梭菌 Arthur Nicolaier 德国 1885 腹泻 大肠埃希氏菌 Theodor Escherich 德国 1886 肺炎 肺炎链球菌 Albert Frankel 德国 1887 脑膜炎 脑膜炎奈瑟氏球菌 Anton Weichselbaum 奥地利 1887 布鲁氏菌病 布鲁氏菌 David Bruce 英国 1888 食物中毒 肠道沙门氏菌 Gaerther A.A.H. 1892 气坏疽 产气荚膜梭菌 William Henry Welch 美国 1894 鼠疫 鼠疫耶尔森氏菌 Kitasato Shibasaburo, 日本 Alexandre Yersin. 瑞士/法国 1896 肉毒中毒 肉毒梭菌 Emile van Ermengem 比利时 1898 痢疾 痢疾志贺氏菌 Kiyoshi Shiga 日本 1900 福伤塞 福伤塞沙门氏菌 SchottmUller H. 1905 梅毒 苍白螺旋体 Fritz Schaudinn 德国 1906 百日咳 百日咳杆菌 Jules Bordet*,Gengon O 比利时 1909 斑疹伤寒 立克次氏体 Charles Jules Henri Nicolle* 法国 1976军团军病 军团杆菌 Chales McDade.William Shepard 美国 *为诺贝尔生理和医学奖获得者 >从结核菌素到胂凡纳明 科赫杀灭致病菌的探素 从发现第一个病原菌炭疽杆菌伊始，科赫就试验如何杀死炭疽杆菌。他曾试验70多种化合物杀 死或者阻碍炭疽杆菌的生长，但效果不尽理想。最有效的升汞（氯化汞）因对人毒性太强，也被不 得不放弃。 科赫找到肺结核的“元凶”后，攻克结核病成了新的攀登目标。他乐观地认为，结核病是可以 被“彻底铲除”的。科赫重新检验化学物质对结核杆菌的杀菌作用，发现不少物质都能阻止细菌生 长，然而在结核杆菌感染的动物试验时，这些化学物质完全没有作用。科赫再一次投入了他的意志 6
6 表 5-1 主要病原菌的发现 年 疾 病 病 原 菌 发 现 者 国家 1873 麻风病 麻风分枝杆菌 Gerhard Armauer Hansen 挪威 1877 炭疽 炭疽芽孢杆菌 Robert Koch* 德国 1878 化脓 葡萄球菌属 Robert Koch* 德国 1879 淋病 淋病奈瑟氏球菌 Albert Neisser 德国 1880 伤寒 伤寒沙门氏菌 Joseph Eberth 德国 1881 化脓 链球菌属 Alexander Ogston 苏格兰 1882 结核 结核分枝杆菌 Robert Koch* 德国 1883 霍乱 霍乱弧菌 Robert Koch* 德国 1883 白喉 白喉棒杆菌 Edward Kleb 瑞士 1884 破伤风 破伤风梭菌 Arthur Nicolaier 德国 1885 腹泻 大肠埃希氏菌 Theodor Escherich 德国 1886 肺炎 肺炎链球菌 Albert Frankel 德国 1887 脑膜炎 脑膜炎奈瑟氏球菌 Anton Weichselbaum 奥地利 1887 布鲁氏菌病 布鲁氏菌 David Bruce 英国 1888 食物中毒 肠道沙门氏菌 Gaerther A. A. H. 1892 气坏疽 产气荚膜梭菌 William Henry Welch 美国 1894 鼠疫 鼠疫耶尔森氏菌 Kitasato Shibasaburō, Alexandre Yersin. 日本 瑞士/法国 1896 肉毒中毒 肉毒梭菌 Emile van Ermengem 比利时 1898 痢疾 痢疾志贺氏菌 Kiyoshi Shiga 日本 1900 福伤寒 福伤寒沙门氏菌 SchottmÜller H. 1905 梅毒 苍白螺旋体 Fritz Schaudinn 德国 1906 百日咳 百日咳杆菌 Jules Bordet*, Gengon O. 比利时 1909 斑疹伤寒 立克次氏体 Charles Jules Henri Nicolle* 法国 1976 军团军病 军团杆菌 Chales McDade, William Shepard 美国 *为诺贝尔生理和医学奖获得者 从结核菌素到胂凡纳明 科赫杀灭致病菌的探索 从发现第一个病原菌炭疽杆菌伊始，科赫就试验如何杀死炭疽杆菌。他曾试验 70 多种化合物杀 死或者阻碍炭疽杆菌的生长，但效果不尽理想。最有效的升汞（氯化汞）因对人毒性太强，也被不 得不放弃。 科赫找到肺结核的“元凶”后，攻克结核病成了新的攀登目标。他乐观地认为，结核病是可以 被“彻底铲除”的。科赫重新检验化学物质对结核杆菌的杀菌作用，发现不少物质都能阻止细菌生 长，然而在结核杆菌感染的动物试验时，这些化学物质完全没有作用。科赫再一次投入了他的意志
力，他从结核杆菌液体培养后去除菌体的滤液中提取获得结核菌素。1890年科赫在一次国际会议上 公布：他发现的结核菌素可以治疗结核病。《柳叶刀》等知名期刊纷纷刊登他的研究论文。当时他在 学术界拥有很高的声望，因此尽管他没有公布结核菌素配方，许多病人和医生纷纷前往柏林，世人 为之鼓舞。 然而，科学之路从来就不是一帆风顺的。科赫的结核菌素是用动物进行试验的，他并没有在意 结核菌素在人体上的反应更为强烈。未经认真实验和临床观察的结核菌素最终没有达到治疗效果。 结核菌素非但不能治疗结核病，还有可能加重结核，科赫的声誉由此受到了很大冲击。即使如此， 他仍笃信结核菌素是有效的，辞去教授之职埋头于研究制备新的结核菌素。1898年科赫推出改良型 结核菌素，然而最终证明对治疗结核仍是无效的，科赫只得从市场上撤回了结核菌素。尽管如此， 科赫仍然对通过医药卫生措施阻止这种“白色瘟疫”的蔓延进行了有益的探索。 埃尔利希的兴趣 保罗.埃尔利希(Paul Ehrlich)1854年出生于德国西里西亚斯特雷伦的一个犹太家庭。他的表 兄魏格特是著名细菌学家，是用苯胺染料染色细菌的第一人。中学时期，埃尔利希常去表兄的实验 室，对显微镜中的微观世界和各种染料很感兴趣。表兄潜移默化的影响和自己的兴趣爱好，使他在 大学期间最爱组织学和染色课程，成了一个“染色癖”的学生。 1878年埃尔利希获莱比锡大学医学博士后，任职于柏林大学医学院附属医院。在医院摆满五颜 六色颜料瓶的实验室里埃尔利希开始了他充满兴趣的研究：用染料把血液中的白细胞分类：用亚甲 基蓝染料注射到活老鼠体内，了解染料对不同组织细胞（神经、肌肉和骨骼）的亲和性。因为亚甲基 蓝表现出对老鼠神经细胞极其明显的亲和性，埃尔利希尝试用它来治疗神经痛和疟疾。可以说，那 时埃尔利希已站在了化学疗法的门口。 硕果黑累的科学家 那时是个伟大的免疫学时代，免疫学对埃尔利希产生了不可抗拒的吸引力。1890年埃尔利希受 邀在科赫传染病研究所任职，开始免疫学研究。此时贝林与北里柴三郎也在科赫研究所，他们发现 了白喉抗毒素血清的治疗效果，但进一步研发遇到了困难。埃尔利希参与了合作研究，从化学角度 阐明了毒素-抗毒素反应的机理，建立了标准化的免疫血清分析方法。但当贝林获得诺贝尔奖时，埃 尔利希与奖失之交臂。1908年，埃尔利希以著名的体液免疫“侧链”学说获得诺贝尔奖，被称之为 “血液学和免疫学之父”。 埃尔利希在接受诺贝尔奖金时发表演讲：“科学研究没有国籍的限制和种族的隔阂。…致力于 科学研究的人们首先要免除门户之见。”埃尔利希坚持不懈的勤奋在化学疗法领域取得了卓越成就， 1912和1913年获得两次诺贝尔奖提名
7 力，他从结核杆菌液体培养后去除菌体的滤液中提取获得结核菌素。1890 年科赫在一次国际会议上 公布：他发现的结核菌素可以治疗结核病。《柳叶刀》等知名期刊纷纷刊登他的研究论文。当时他在 学术界拥有很高的声望，因此尽管他没有公布结核菌素配方，许多病人和医生纷纷前往柏林，世人 为之鼓舞。 然而，科学之路从来就不是一帆风顺的。科赫的结核菌素是用动物进行试验的，他并没有在意 结核菌素在人体上的反应更为强烈。未经认真实验和临床观察的结核菌素最终没有达到治疗效果。 结核菌素非但不能治疗结核病，还有可能加重结核，科赫的声誉由此受到了很大冲击。即使如此， 他仍笃信结核菌素是有效的，辞去教授之职埋头于研究制备新的结核菌素。1898 年科赫推出改良型 结核菌素，然而最终证明对治疗结核仍是无效的，科赫只得从市场上撤回了结核菌素。尽管如此， 科赫仍然对通过医药卫生措施阻止这种“白色瘟疫”的蔓延进行了有益的探索。 埃尔利希的兴趣 保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）1854 年出生于德国西里西亚斯特雷伦的一个犹太家庭。他的表 兄魏格特是著名细菌学家，是用苯胺染料染色细菌的第一人。中学时期，埃尔利希常去表兄的实验 室，对显微镜中的微观世界和各种染料很感兴趣。表兄潜移默化的影响和自己的兴趣爱好，使他在 大学期间最爱组织学和染色课程，成了一个“染色癖”的学生。 1878 年埃尔利希获莱比锡大学医学博士后，任职于柏林大学医学院附属医院。在医院摆满五颜 六色颜料瓶的实验室里埃尔利希开始了他充满兴趣的研究：用染料把血液中的白细胞分类；用亚甲 基蓝染料注射到活老鼠体内，了解染料对不同组织细胞(神经、肌肉和骨骼) 的亲和性。因为亚甲基 蓝表现出对老鼠神经细胞极其明显的亲和性，埃尔利希尝试用它来治疗神经痛和疟疾。可以说，那 时埃尔利希已站在了化学疗法的门口。 硕果累累的科学家 那时是个伟大的免疫学时代，免疫学对埃尔利希产生了不可抗拒的吸引力。1890 年埃尔利希受 邀在科赫传染病研究所任职，开始免疫学研究。此时贝林与北里柴三郎也在科赫研究所，他们发现 了白喉抗毒素血清的治疗效果，但进一步研发遇到了困难。埃尔利希参与了合作研究，从化学角度 阐明了毒素-抗毒素反应的机理，建立了标准化的免疫血清分析方法。但当贝林获得诺贝尔奖时，埃 尔利希与奖失之交臂。1908 年，埃尔利希以著名的体液免疫“侧链”学说获得诺贝尔奖，被称之为 “血液学和免疫学之父”。 埃尔利希在接受诺贝尔奖金时发表演讲：“科学研究没有国籍的限制和种族的隔阂。……致力于 科学研究的人们首先要免除门户之见。”埃尔利希坚持不懈的勤奋在化学疗法领域取得了卓越成就， 1912 和 1913 年获得两次诺贝尔奖提名
化学治疗的起点 在人才济济的科赫研究所，矛盾也很突出，和蔼谦虚的埃尔利希忍受着大师之间的对立所带来 的苦恼。1899年埃尔利希被任命为法兰克福新成立的皇家实验治疗研究所所长，由此开始了新的研 究生涯：把研究目标从免疫疗法返回他熟悉的实验化学疗法。 埃尔利希认为：在不可能做血清治疗时，必须锻造化 学武器。如果某种化合物对病原生物有着良好亲和力又对 人体无害，那么该化合物将成为在体内消除病原体的良好 药物，就像抗毒素能够特异地中和毒素那样。他和助手日 本细菌学家秦佐八郎开始重新专心致志于实验化学疗法。 细菌染色实验时，染料使细菌着色而且细菌死亡。那么能 不能找到一种亲和体内病菌的染料，发挥药物作用把病菌 图5-9保罗.埃尔利希(Paul Ehrlich1854-1915) 杀死？锥虫是引起昏睡病的病原体，侵袭人体后在体内不 停繁殖，使人在无休止的昏睡中死去。因为锥虫比细菌大，在显微镜下容易观察。艾利希决定试验 各种颜料对锥虫的疗效，结果发现一种叫“阿托克西尔”的红色染料能使受感染小白鼠免于死亡。 这种染料是一种含砷化合物，又被称为“锥虫红”，化学名是对氨基苯胂酸钠。 发现冶疗梅毒的“魔弹” 那个时代，梅毒是一种可怕的疾病，治疗梅毒的方法是用汞（硫化汞）。但硫化汞仅仅是减轻症 状，且需要长期使用，正如谚语所说“一夜维纳斯，一生（硫化）汞”。汞疗法还有很多副作用，如 常流口水、严重消化不良、牙齿松动和脱落、体虚、情绪不稳定，甚至死亡。1905年德国科学家弗 里茨·绍丁发现了梅毒的真正病原体是一种小螺丝形状的微生物，即后来称之为的苍白密螺旋体。 埃尔利希的实验化学疗法有了新的契机，他聚焦对氨 基苯胂酸钠作为化学药剂治疗梅毒。对这种化合物研究得 越久，埃尔利希越怀疑它的化学表达式是错误的。他和合 作者一起弄清楚了对氨基苯胂酸钠的真正结构，而且发现 这种结构化合物添加或去除基团可产生一系列新的化合 物。于是他和同事们一次又一次有目的地改变对氨基苯胂 酸钠的分子结构，反复试验对梅毒的效果。功夫不负有心 图5-10治疗感染的第一个化学药物酒尔佛散 人，1909年埃尔利希的助手秦佐八郎终于发现“606”号化合物对梅毒感染的兔子非常有效，而这 己经是顽强坚持了4年的对氨基苯胂酸钠衍生物试验了。埃尔利希将“606”号化合物命名为“洒 尔佛散（德语：Salvarsan)”,意为安全肿剂
8 化学治疗的起点 在人才济济的科赫研究所，矛盾也很突出，和蔼谦虚的埃尔利希忍受着大师之间的对立所带来 的苦恼。1899 年埃尔利希被任命为法兰克福新成立的皇家实验治疗研究所所长，由此开始了新的研 究生涯：把研究目标从免疫疗法返回他熟悉的实验化学疗法。 埃尔利希认为：在不可能做血清治疗时，必须锻造化 学武器。如果某种化合物对病原生物有着良好亲和力又对 人体无害，那么该化合物将成为在体内消除病原体的良好 药物，就像抗毒素能够特异地中和毒素那样。他和助手日 本细菌学家秦佐八郎开始重新专心致志于实验化学疗法。 细菌染色实验时，染料使细菌着色而且细菌死亡。那么能 不能找到一种亲和体内病菌的染料，发挥药物作用把病菌 杀死？锥虫是引起昏睡病的病原体，侵袭人体后在体内不 停繁殖，使人在无休止的昏睡中死去。因为锥虫比细菌大，在显微镜下容易观察。艾利希决定试验 各种颜料对锥虫的疗效，结果发现一种叫“阿托克西尔”的红色染料能使受感染小白鼠免于死亡。 这种染料是一种含砷化合物，又被称为“锥虫红”，化学名是对氨基苯胂酸钠。 发现治疗梅毒的“魔弹” 那个时代，梅毒是一种可怕的疾病，治疗梅毒的方法是用汞（硫化汞）。但硫化汞仅仅是减轻症 状，且需要长期使用，正如谚语所说“一夜维纳斯，一生（硫化）汞”。汞疗法还有很多副作用，如 常流口水、严重消化不良、牙齿松动和脱落、体虚、情绪不稳定，甚至死亡。1905 年德国科学家弗 里茨•绍丁发现了梅毒的真正病原体是一种小螺丝形状的微生物，即后来称之为的苍白密螺旋体。 埃尔利希的实验化学疗法有了新的契机，他聚焦对氨 基苯胂酸钠作为化学药剂治疗梅毒。对这种化合物研究得 越久，埃尔利希越怀疑它的化学表达式是错误的。他和合 作者一起弄清楚了对氨基苯胂酸钠的真正结构，而且发现 这种结构化合物添加或去除基团可产生一系列新的化合 物。于是他和同事们一次又一次有目的地改变对氨基苯胂 酸钠的分子结构，反复试验对梅毒的效果。功夫不负有心 人，1909 年埃尔利希的助手秦佐八郎终于发现“606”号化合物对梅毒感染的兔子非常有效，而这 已经是顽强坚持了 4 年的对氨基苯胂酸钠衍生物试验了。埃尔利希将“606”号化合物命名为“洒 尔佛散（德语:Salvarsan）”，意为安全肿剂
洒尔佛散也称为砷凡纳明或胂凡纳明(Arsphenamine),化学名是二氨基二氧偶砷苯。对洒尔佛 散进行深入的疗效和安全性试验后，埃尔利希宣布洒尔佛散可以用来治疗梅毒。在颜料工厂的帮助 下，埃尔利希免费派送了6.5万瓶药剂，开始了非常小心的人体试验。他亲自挑选每一位医生，开 展最大规模的药物跟踪调查，确证了洒尔佛散对早期梅毒迅速而可靠的疗效。尽管洒尔佛散比汞疗 法毒性低，但仍具有严重的副作用。1912年埃尔利希的“904”号化合物（新洒尔佛散）显示出更 好的疗效和安全性。 尽管在19世纪末，己经发现了不少有机化合物的治疗作用，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、乙酰 苯胺、非那西丁等，但它们的合成是零散的，这些药大多是解热镇痛作用，而对当时由致病性微生 物引起的各种传染病，没有有效的治疗药物，科学家尚未根据医疗目的和需要主动地进行有机化学 药物的合成和制备。洒尔佛散是埃尔利希和他的合作者设定治疗目标，通过坚持和合作，在不折不 挠的系统探索中发现的，可谓是“攻关型”科学研究。埃尔利希开辟了化学治疗传染病的道路，他 的声誉达到了顶峰，被公认为“化学疗法之父”。所谓化学疗法是用化学合成药物治疗疾病的方法， 而在这以前疫苗是防止传染病的唯一手段。 颜料公司生产撒尔佛散 19世纪德国化学家发现煤焦油中的一种成分经化学处理后可产生蓝色。在神奇色彩的吸引下， 化学家合成了各种颜色的物质。当第一种合成染料苯胺紫从试管走向衣料印染市场时，染料的商业 价值得到了爆发，欧洲合成染料企业遍地开花。德国合成染料企业，如赫希斯特公司(Hoechst)、 巴斯夫公司(BASF)、拜耳公司(Bayer)等更是处于领先地位，占世界供应的3/4。 当合成退烧药奎宁的化学家寻求工厂支持时，赫希斯特公司凭着对市场的了解认定这是一个机 会，从此染料企业进入了药品生产领域。在埃尔利希启动实验化学疗法时，赫希斯特公司和他签订 了协议，并提供了埃尔利希实验所需的化合物。撒尔佛散的发现，使赫希斯特公司大喜过望，他们 很快以每剂10马克销售此药。事实证明撒尔佛散确实是一笔赚钱的买卖。赫希斯特公司不久在英国、 法国和俄罗斯建造了国外生产基地，并很快收益。赫希斯特公司因此成为德国最大的药厂，医药产 业开始形成。 》第一个抗菌药物一百浪多息 砷凡纳明发现后，人们以为这下可以战胜细菌了。然而，这个希望落空了。梅毒的病原体苍白 密螺旋体是单细胞生物，但结构和细菌不同。砷凡纳明对细菌没有任何作用，人类在致病菌面前还 是束手无策，当时甚至小小的伤口感染也会引发败血症而致命。 一位德国科学家攻破了这个难关，他就是发明了人类第一个对抗细菌的药物一百浪多息的多 9
9 洒尔佛散也称为砷凡纳明或胂凡纳明(Arsphenamine)，化学名是二氨基二氧偶砷苯。对洒尔佛 散进行深入的疗效和安全性试验后，埃尔利希宣布洒尔佛散可以用来治疗梅毒。在颜料工厂的帮助 下，埃尔利希免费派送了 6.5 万瓶药剂，开始了非常小心的人体试验。他亲自挑选每一位医生，开 展最大规模的药物跟踪调查，确证了洒尔佛散对早期梅毒迅速而可靠的疗效。尽管洒尔佛散比汞疗 法毒性低，但仍具有严重的副作用。1912 年埃尔利希的“904”号化合物（新洒尔佛散）显示出更 好的疗效和安全性。 尽管在 19 世纪末，已经发现了不少有机化合物的治疗作用，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、乙酰 苯胺、非那西丁等，但它们的合成是零散的，这些药大多是解热镇痛作用，而对当时由致病性微生 物引起的各种传染病，没有有效的治疗药物，科学家尚未根据医疗目的和需要主动地进行有机化学 药物的合成和制备。洒尔佛散是埃尔利希和他的合作者设定治疗目标，通过坚持和合作，在不折不 挠的系统探索中发现的，可谓是“攻关型”科学研究。埃尔利希开辟了化学治疗传染病的道路，他 的声誉达到了顶峰，被公认为“化学疗法之父”。所谓化学疗法是用化学合成药物治疗疾病的方法， 而在这以前疫苗是防止传染病的唯一手段。 颜料公司生产撒尔佛散 19 世纪德国化学家发现煤焦油中的一种成分经化学处理后可产生蓝色。在神奇色彩的吸引下， 化学家合成了各种颜色的物质。当第一种合成染料苯胺紫从试管走向衣料印染市场时，染料的商业 价值得到了爆发，欧洲合成染料企业遍地开花。德国合成染料企业，如赫希斯特公司（Hoechst）、 巴斯夫公司（BASF）、拜耳公司（Bayer）等更是处于领先地位，占世界供应的 3/4。 当合成退烧药奎宁的化学家寻求工厂支持时，赫希斯特公司凭着对市场的了解认定这是一个机 会，从此染料企业进入了药品生产领域。在埃尔利希启动实验化学疗法时，赫希斯特公司和他签订 了协议，并提供了埃尔利希实验所需的化合物。撒尔佛散的发现，使赫希斯特公司大喜过望，他们 很快以每剂 10 马克销售此药。事实证明撒尔佛散确实是一笔赚钱的买卖。赫希斯特公司不久在英国、 法国和俄罗斯建造了国外生产基地，并很快收益。赫希斯特公司因此成为德国最大的药厂，医药产 业开始形成。 第一个抗菌药物——百浪多息 砷凡纳明发现后，人们以为这下可以战胜细菌了。然而，这个希望落空了。梅毒的病原体苍白 密螺旋体是单细胞生物，但结构和细菌不同。砷凡纳明对细菌没有任何作用，人类在致病菌面前还 是束手无策，当时甚至小小的伤口感染也会引发败血症而致命。 一位德国科学家攻破了这个难关，他就是发明了人类第一个对抗细菌的药物——百浪多息的多
马克(Gerhard Domagk)。百浪多息的发现开创了化学治疗的新纪元。 被追放弃请贝尔奖金的科学家 1895年多马克出生在德国勃兰登堡。1914年他以优异的成绩考入基尔大学医学院，但学习生 涯刚刚开始却因第一次世界大战的爆发而中断。1918年战争结束后，曾是“战壕中的医生”多马克 回到基尔大学医学院继续学习，并取得医学博士学位。 1927年是多马克人生道路的一个重要转折点。多马克认为， 开发新药的贡献比在一家医院帮助的人更多。他离职到德国染料 集团法本化学工业公司工作。1932年多马克发现了具有重要意 义的化合物一一百浪多息。1939年被授予诺贝尔生理学和医学 奖。但当时的德国正处在纳粹法西斯的统治下，希特勒明令禁止 图5-11格哈德多马克 德国人接受诺贝尔奖。纳粹强迫多马克签名拒绝接受诺贝尔奖， (Gerhard Domagk 1895-1964) 并把他软禁达八年之久。诺贝尔奖金只为得奖人保留一年，但奖章和对获奖者表示敬意的仪式则可 为得奖人长期保留。第二次世界大战结束后，诺贝尔基金会专门为多马克补行了授奖仪式，瑞典国 王亲自为多马克颁发了证书和奖章。在授奖仪式上，多马克热情洋溢地作了题为《化学治疗细菌感 染的新进展》的讲演。1950年他又发明了治疗结核病的化学药物雷米封（异烟肼）。 化学工业公司的药物研发 第一次世界大战结束后，德国经济陷入萧条。面对经济困难和国际竞争，德国的赫希斯特公司、 巴斯夫公司、拜耳公司和其他三家公司迅速合并，成立了染料工业垄断集团法本化学工业公司，并 建立以改进工艺和发明新产品为中心的公司研究实验室。那时医药界几乎已经放弃了从化学途径寻 找抗菌药物，因为从埃尔利希发现“606”以后的近20年间，化学治疗药物没有什么进展。 1932年法本公司的化学家梅希(Mietzsch)和克拉拉(Klarar) 合成了橙红色染料百浪多息(Prontosil),时任病理学和细菌学主任 的多马克进行药理研究，将酿脓链球菌注射到小鼠体内，使小鼠感染 而患上败血症，然后注射染料百浪多息。奇迹发生了，多马克把试管 中没有抗菌作用的红色染料灌注细菌感染小鼠后，这些小鼠意外地日 渐康复起来。多马克发现百浪多息的药用价值后，既兴奋又冷静。他 图5-12百浪多息 没有急于发表论文，而只是以“杀虫剂”申请了专利权。 多马克他们发现百浪多息的疗效并非是侥幸的，而有着多方面的深入思考和原因。一是，梅希 和克拉拉对合成化学很有经验，他们在合成化合物的过程中“首先要寻找有效的核心基团”。二是， 梅希和克拉拉发现化合物增加一个磺酰胺基团能增加对羊毛蛋白质的亲和力，他们用同样的方法在 10
10 马克(Gerhard Domagk)。百浪多息的发现开创了化学治疗的新纪元。 被迫放弃诺贝尔奖金的科学家 1895 年多马克出生在德国勃兰登堡。1914 年他以优异的成绩考入基尔大学医学院，但学习生 涯刚刚开始却因第一次世界大战的爆发而中断。1918 年战争结束后，曾是“战壕中的医生”多马克 回到基尔大学医学院继续学习，并取得医学博士学位。 1927 年是多马克人生道路的一个重要转折点。多马克认为， 开发新药的贡献比在一家医院帮助的人更多。他离职到德国染料 集团法本化学工业公司工作。1932 年多马克发现了具有重要意 义的化合物——百浪多息。1939 年被授予诺贝尔生理学和医学 奖。但当时的德国正处在纳粹法西斯的统治下，希特勒明令禁止 德国人接受诺贝尔奖。纳粹强迫多马克签名拒绝接受诺贝尔奖， 并把他软禁达八年之久。诺贝尔奖金只为得奖人保留一年，但奖章和对获奖者表示敬意的仪式则可 为得奖人长期保留。第二次世界大战结束后，诺贝尔基金会专门为多马克补行了授奖仪式，瑞典国 王亲自为多马克颁发了证书和奖章。在授奖仪式上，多马克热情洋溢地作了题为《化学治疗细菌感 染的新进展》的讲演。1950 年他又发明了治疗结核病的化学药物雷米封（异烟肼）。 化学工业公司的药物研发 第一次世界大战结束后，德国经济陷入萧条。面对经济困难和国际竞争，德国的赫希斯特公司、 巴斯夫公司、拜耳公司和其他三家公司迅速合并，成立了染料工业垄断集团法本化学工业公司，并 建立以改进工艺和发明新产品为中心的公司研究实验室。那时医药界几乎已经放弃了从化学途径寻 找抗菌药物，因为从埃尔利希发现“606”以后的近 20 年间，化学治疗药物没有什么进展。 1932 年法本公司的化学家梅希（Mietzsch）和克拉拉（Klarar） 合成了橙红色染料百浪多息（Prontosil），时任病理学和细菌学主任 的多马克进行药理研究，将酿脓链球菌注射到小鼠体内，使小鼠感染 而患上败血症，然后注射染料百浪多息。奇迹发生了，多马克把试管 中没有抗菌作用的红色染料灌注细菌感染小鼠后，这些小鼠意外地日 渐康复起来。多马克发现百浪多息的药用价值后，既兴奋又冷静。他 没有急于发表论文，而只是以“杀虫剂”申请了专利权。 多马克他们发现百浪多息的疗效并非是侥幸的，而有着多方面的深入思考和原因。一是，梅希 和克拉拉对合成化学很有经验，他们在合成化合物的过程中“首先要寻找有效的核心基团”。二是， 梅希和克拉拉发现化合物增加一个磺酰胺基团能增加对羊毛蛋白质的亲和力，他们用同样的方法在