第十三讲药品不良反应 反应停与”海豹儿” 反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应， 临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的 17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外 自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、 下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹” 部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和 大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利 度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！ 全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。此后，世界各国 陆续开展药品不良反应监测工作。 短肢畸形 》药品不良反应的概念 世界卫生组织(WHO)对药物不良反应（又称ADR)的定义是：一种有害的和非预期的反 应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时 发生的。(A reaction which is noxious and unintended,and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis or therapy of disease,or for the modification of physiological function.)药物不良反应不能单纯认为只是主要产生效应的药物引起，而且也与制造时的 杂质、附加剂、溶剂或该药物的降解产物等有关。 《药品管理法》所称药品不良反应主要指合格药品在正常用法用量下出现的，与用药目
第十三讲 药品不良反应 反应停与”海豹儿” 反应停(沙利度胺)最早于 1956 年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应， 临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲(以日本为主)、北美、拉丁美洲的 17 个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外 自己购买了少量药品。到 1960 年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、 下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹” 部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和 大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利 度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有 1000 名，在西德大约有 8000 名！ 全世界超过 1 万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。此后，世界各国 陆续开展药品不良反应监测工作。 药品不良反应的概念 世界卫生组织(WHO)对药物不良反应(又称 ADR)的定义是：一种有害的和非预期的反 应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时 发生的。(A reaction which is noxious and unintended，and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis，diagnosis or therapy of disease，or for the modification of physiological function．) 药物不良反应不能单纯认为只是主要产生效应的药物引起，而且也与制造时的 杂质、附加剂、溶剂或该药物的降解产物等有关。 《药品管理法》所称药品不良反应主要指合格药品在正常用法用量下出现的，与用药目
的无关的或意外的有害反应。从药品不良反应的定义来看，药品不良反应既不包括无意或有 意超剂量用药引起的有害反应即用药不当引起的反应，也不同于医疗事故以及因药品质量问 题（假药、劣药）而引起的有害反应。 从药品不良反应定义来看，药品不良反应这一法定概念包括三个要素： 一是药品必须合格。药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生 理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、 化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品 等。合格药品必须具备以下条件：其一，经国家药品监督管理部门审查批准并发给生产（或 试生产)批准文号或进口药品注册证：其二，药品必须按照国家药品标准的生产工艺进行生 产，中药饮片必须按照国家药品标准炮制，国家药品标准未规定的，须按省级药监部门制定 的炮制规范：其三，药品经质量检验符合国家药品标准，中药饮片按省级药监部门制定的中 药饮片炮制规范炮制。 二是用药必须严格符合药品明示的规定，或遵守医师的正确医嘱。不正常、不合理的用 药不在此列。另外，《药品管理法》第19条规定：“药品经营企业销售药品必须准确无误， 并正确说明用法、用量和注意事项，调配处方必须经过核对，对处方所列药品不得擅自更改 或者代用。对有配伍禁忌或者超剂量的处方，应当拒绝调配：必要时，经处方医师更正或者 重新签字，方可调配。”因此临床或OT℃用药不合理（如对因对症、配伍禁忌、用法用量等 问题)以及其他外部原因引起的人身伤害不属药物不良反应。 三是发生了有害反应，且这种有害反应是与治疗目的无关的或者是出乎事先预料的，如 60年代波及欧美十几个国家的反应停事件。 以上三要素缺一不可，必须同时满足才可鉴定为药品不良反应。 药品不良反应与其他药物纠纷的区别 药物纠纷可分为由药物本身引起和因药物使用引起的两类纠纷。药物本身问题包括药品 质量问题、药品不良反应及上市前临床实验中没有显现的其他问题：药物使用问题包括运输 储藏造成的药品变质失效，临床或OT℃用药不合理（如对因对症、配伍禁忌、用法用量等 问题)以及其他外部原因。可见，药物不良反应属于药物纠纷中的药物本身问题，是药物纠 纷的下位概念，二者不属同一层面。由于药品不良反应是限于科技发展水平所不能认识和解 决的问题，而其他药物纠纷则多是人为过失所致，因此只有明确界定药品不良反应与其他形 式的药物纠纷，才能便于其法律责任的认定
的无关的或意外的有害反应。从药品不良反应的定义来看，药品不良反应既不包括无意或有 意超剂量用药引起的有害反应即用药不当引起的反应，也不同于医疗事故以及因药品质量问 题（假药、劣药）而引起的有害反应。 从药品不良反应定义来看，药品不良反应这一法定概念包括三个要素： 一是药品必须合格。药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生 理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、 化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品 等。合格药品必须具备以下条件：其一，经国家药品监督管理部门审查批准并发给生产（或 试生产）批准文号或进口药品注册证；其二，药品必须按照国家药品标准的生产工艺进行生 产，中药饮片必须按照国家药品标准炮制，国家药品标准未规定的，须按省级药监部门制定 的炮制规范；其三，药品经质量检验符合国家药品标准，中药饮片按省级药监部门制定的中 药饮片炮制规范炮制。 二是用药必须严格符合药品明示的规定，或遵守医师的正确医嘱。不正常、不合理的用 药不在此列。另外，《药品管理法》第 19 条规定：“药品经营企业销售药品必须准确无误， 并正确说明用法、用量和注意事项，调配处方必须经过核对，对处方所列药品不得擅自更改 或者代用。对有配伍禁忌或者超剂量的处方，应当拒绝调配；必要时，经处方医师更正或者 重新签字，方可调配。”因此临床或 OTC 用药不合理（如对因对症、配伍禁忌、用法用量等 问题）以及其他外部原因引起的人身伤害不属药物不良反应。 三是发生了有害反应，且这种有害反应是与治疗目的无关的或者是出乎事先预料的，如 60 年代波及欧美十几个国家的反应停事件。 以上三要素缺一不可，必须同时满足才可鉴定为药品不良反应。 药品不良反应与其他药物纠纷的区别 药物纠纷可分为由药物本身引起和因药物使用引起的两类纠纷。药物本身问题包括药品 质量问题、药品不良反应及上市前临床实验中没有显现的其他问题；药物使用问题包括运输 储藏造成的药品变质失效，临床或 OTC 用药不合理（如对因对症、配伍禁忌、用法用量等 问题）以及其他外部原因。可见，药物不良反应属于药物纠纷中的药物本身问题，是药物纠 纷的下位概念，二者不属同一层面。由于药品不良反应是限于科技发展水平所不能认识和解 决的问题，而其他药物纠纷则多是人为过失所致，因此只有明确界定药品不良反应与其他形 式的药物纠纷，才能便于其法律责任的认定
>药品不良反应的类型 根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为A、B、C三型。 A型药品不良反应Type A adverse drug reactions) 又称为剂量相关的不良反应(dose-related adverse reactions)。该反应为药理作用增强所 致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。其主要特点是(1)常见：(2)剂量 相关：(3)时间关系较明确：(4)可重复性：(5)在上市前常可发现。 A型不良反应的亚类：(1)副作用：当一种药物具有多种作用时，除治疗作用以外的其 他作用都可以认为是副作用。(2)毒性反应：指可造成某种功能或器官性损害的反应：(3) 过度作用：药物作用于人体所出现的过强的效应。(4)首剂效应：某些药物在开始应用时， 由于机体对药物作用尚未适应，而引起的较强烈的反应。(5)继发反应：指药物作用所诱发 的反应而不是药物本身的效应。(6)撤药反应：药物长期使用后，机体对该药物的作用己经 适应，一旦停用，会使机体处于不适应状态，主要表现为症状反跳。 B型药品不良反应(Type B adverse drug reactions） 又称剂量不相关的不良反应(non-dose-related adverse reactions)。它是一种与正常药理 作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低而死亡率高。其主要特点是： 较少、非预期、有的较严重、时间关系明确。过敏反应和特异质反应属于此类。 C型药品不良反应（①ype C adverse drug reactions） 是指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药 品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验 重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。 >上世纪国外发生的重大药害事件 药物与肢描疼浦病 国外用汞和汞化合物作为药物已经有1000多年的历史，阿拉伯国家应用含汞的软膏治 疗慢性皮肤病、麻风等。哥伦布远航归来后，欧洲流行梅毒，汞剂成为治疗梅毒的唯一有 效药物。在英联邦，婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾经广泛用甘汞（氯 化亚汞)作为婴儿的轻泻剂和驱虫剂。 1890年以后，首先在英国，然后在其他国家不断发现一些儿童发生肢端疼痛，同时还有口 腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落的临床症状和体征。经过长期的流行病学调查， 证明许多病人是由于使用含汞药物所致。1939~1948年间仅在英格兰和威尔士地区，死于
药品不良反应的类型 根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为 A、B、C 三型。 A 型药品不良反应(Type A adverse drug reactions) 又称为剂量相关的不良反应（dose-related adverse reactions）。该反应为药理作用增强所 致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。其主要特点是（1）常见；（2）剂量 相关；（3）时间关系较明确；（4）可重复性；（5）在上市前常可发现。 A 型不良反应的亚类：（1）副作用：当一种药物具有多种作用时，除治疗作用以外的其 他作用都可以认为是副作用。（2）毒性反应：指可造成某种功能或器官性损害的反应；（3） 过度作用：药物作用于人体所出现的过强的效应。（4）首剂效应：某些药物在开始应用时， 由于机体对药物作用尚未适应，而引起的较强烈的反应。（5）继发反应：指药物作用所诱发 的反应而不是药物本身的效应。（6）撤药反应：药物长期使用后，机体对该药物的作用已经 适应，一旦停用，会使机体处于不适应状态，主要表现为症状反跳。 B 型药品不良反应（Type B adverse drug reactions ） 又称剂量不相关的不良反应（non-dose-related adverse reactions）。它是一种与正常药理 作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低而死亡率高。其主要特点是： 较少、非预期、有的较严重、时间关系明确。过敏反应和特异质反应属于此类。 C 型药品不良反应（Type C adverse drug reactions ） 是指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药 品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验 重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。 上世纪国外发生的重大药害事件 药物与肢端疼痛病 国外用汞和汞化合物作为药物已经有 1000 多年的历史，阿拉伯国家应用含汞的软膏治 疗慢性皮肤病、麻风等。哥伦布远航归来后，欧洲流行梅毒，汞剂成为治疗 梅毒的唯一有 效药物。在英联邦，婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾经广泛用甘汞（氯 化亚汞）作为婴儿的轻泻剂和驱虫剂。 1890 年以后，首先在英国，然后在其他国家不断发现一些儿童发生肢端疼痛，同时还有口 腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落的临床症状和体征。经过长 期的流行病学调查， 证明许多病人是由于使用含汞药物所致。1939～1948 年间仅在英格兰和威尔士地区，死于
含汞药物中毒的儿童就有585人，其中多数是在3岁以下。 磺胺磁剂与肾功能衰湖 磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国一家公司用工业溶剂二甘醇代替 乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几个州，用于治疗感染性疾病。当年9至10 月间，这些地方忽然发现肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而 发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究 其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害所致。 氢基比林与白细胞减少症 氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进入 美国市场。1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多 服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减 少症，调查证明二者有因果关系。最终证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。从1931年到 1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余 人。 1938年，美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，1940年以后，该国白细胞减少 症病人迅速减少。在丹麦，从20世纪30年代起就完全禁用该药，1951年至1957年调查 时，没有再发生由氨基比林引起的粒细胞减少症和白细胞减少症。1982年，我国卫生部也 以(82)卫药字21号文公布淘汰氨基比林针剂、氨基比林片剂、复方氨基比林（含乌拉坦） 针剂和复方氨基比林片剂（凡拉蒙）。 碘二乙基锡与中毒性脑炎综合症 1954年，巴黎附近一个小镇的药房，自己研制生产一种含二碘二乙基锡的抗感染药物， 治疗化脓性感染。使用后发现有270多人出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒 性脑炎的症状，死亡110多人。这是一起未经毒理试验评价所带来的严重教训，锡本身无毒， 但当与有机碘结合后，就会变成剧毒物质。 氯碘羟座与亚急性脊蘆视神经病 氯碘羟喹是1933年上市的抗阿米巴药物，后来发现它能防治旅行者腹泻，迅速风行许 多国家，包括日本。50年代后期，日本医生发现有许多病人患亚急性脊髓视神经病（简称 SMON病)，患者可有双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状。由于各地报告的类似病 例越来越多，日本厚生省于1967年拨出专款，成立专门委员会对该病的病因进行流行病学 调查，委员会里包括微生物学、药理学、神经病学、神经病理学、流行病学、统计学及其
含汞药物中毒的儿童就有 585 人，其中多数 是在 3 岁以下。 磺胺酏剂与肾功能衰竭 磺胺类药于 20 世纪 30 年代问世。1937 年秋天，美国一家公司用工业溶剂二甘醇代替 乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几个州，用于治疗感染性疾 病。当年 9 至 10 月间，这些地方忽然发现肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而 发生肾功能衰竭的有 358 人，死亡 107 人。尸检表 明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究 其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害所致。 氨基比林与白细胞减少症 氨基比林是 1893 年合成的一种解热镇痛药，1897 年开始在欧洲上市，约 1909 年进入 美国市场。1922 年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美 国等国家逐渐发现，许多 服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减 少症，调查证明二者有因果关系。最终证实，氨 基比林可导致粒细胞缺乏。从 1931 年到 1934 年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有 1981 人，欧洲死亡 200 余 人。 1938 年，美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，1940 年以后，该国白细胞减少 症病人迅速减少。在丹麦，从 20 世纪 30 年代起就完全禁用该 药，1951 年至 1957 年调查 时，没有再发生由氨基比林引起的粒细胞减少症和白细胞减少症。1982 年，我国卫生部也 以（82）卫药字 21 号文公布淘汰 氨基比林针剂、氨基比林片剂、复方氨基比林（含乌拉坦） 针剂和复方氨基比林片剂（凡拉蒙）。 碘二乙基锡与中毒性脑炎综合症 1954 年，巴黎附近一个小镇的药房，自己研制生产一种含二碘二乙基锡的抗感染药物， 治疗化脓性感染。使用后发现有 270 多人出现头痛、呕吐、痉挛、虚 脱、视力丧失等中毒 性脑炎的症状，死亡 110 多人。这是一起未经毒理试验评价所带来的严重教训，锡本身无毒， 但当与有机碘结合后，就会变成剧毒物质。 氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病 氯碘羟喹是 1933 年上市的抗阿米巴药物，后来发现它能防治旅行者腹泻，迅速风行许 多国家，包括日本。50 年代后期，日本医生发现有许多病人患亚急性脊髓视神经病（简称 SMON 病），患者可有双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状。由于各地报告的类似病 例越来越多，日本厚生省于 1967 年拨出专款，成立专门委员会对该病的病因进行流行病学 调查，委员会里包括微生物学、药理学、神经病 学、神经病理学、流行病学、统计学及其
它临床学科等方面的专家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羟喹与SMON病的因 果关系。据统计，日本各地因服用此药而患SMON病的11000多人，死亡几百人。 烯雌酚与少女阴道癌 己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966年至1969年间，美国波士顿市 妇科医院在短时间里遇到8个十多岁的女病人患有阴道癌，比同年龄组20世纪以来报道的 阴道癌总数还多。通过流行病学调查，证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己烯雌酚保 胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服此药的大132倍。 在发现这8个病历以后，其它医院也陆续有相关报道。到1972年，各地共报告91名8~ 25岁的阴道癌病历，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明， 己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。 >药品不良反应报告制度 国家实行药品不良反应报告制度 在药品上市前，制药厂家必须提供动物实验和临床试验的数据，证明申报产品的安全与 有效。药品监督管理部门必须组织专家评审资料的质量，以确定报来的资料能否证明药品的 安全与有效。药品上市后由药品监督管理部门组织上市后监测，它将涉及用药的病人、处方 医生及配方药师等。因此，制药企业、药品监督管理部门、病人、医生及药师等对药品的安 全性都有责任。所以说药品的安全性是生产企业、药品监督管理部门、医生、药师及病人共 同承担的责任。 《药品管理法》第七十一条规定：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、 药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。 发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监 督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政 部门制定。 对己确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监 督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在5日内组织鉴定，自 鉴定结论作出之日起15日内依法作出行政处理决定。 该条是关于国家实行药品不良反应报告制度和药品监督管理部门对已确认发生严重不 良反应的药品采取紧急控制措施、组织鉴定、作出行政处理决定的规定。其中阐明：
它临床学科等方面的专家 64 人。4 年以后，到 1971 年，才查清氯碘羟喹与 SMON 病的因 果关系。据统计，日本各地 因服用此药而患 SMON 病的 11000 多人，死亡几百人。 烯雌酚与少女阴道癌 己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966 年至 1969 年间，美国波士顿市 妇科医院在短时间里遇到 8 个十多岁的女病人患有阴道癌，比同年龄组 20 世纪以来报道的 阴道癌总数还多。通过流行病学调查，证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己烯雌酚保 胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服 此药的大 132 倍。 在发现这 8 个病历以后，其它医院也陆续有相关报道。到 1972 年，各地共报告 91 名 8～ 25 岁的阴道癌病历，其中 49 名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明， 己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。 药品不良反应报告制度 国家实行药品不良反应报告制度 在药品上市前，制药厂家必须提供动物实验和临床试验的数据，证明申报产品的安全与 有效。药品监督管理部门必须组织专家评审资料的质量，以确定报来的资料能否证明药品的 安全与有效。药品上市后由药品监督管理部门组织上市后监测，它将涉及用药的病人、处方 医生及配方药师等。因此，制药企业、药品监督管理部门、病人、医生及药师等对药品的安 全性都有责任。所以说药品的安全性是生产企业、药品监督管理部门、医生、药师及病人共 同承担的责任。 《药品管理法》第七十一条规定： 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、 药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。 发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监 督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政 部门制定。 对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监 督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在 5 日内组织鉴定，自 鉴定结论作出之日起 15 日内依法作出行政处理决定。 该条是关于国家实行药品不良反应报告制度和药品监督管理部门对已确认发生严重不 良反应的药品采取紧急控制措施、组织鉴定、作出行政处理决定的规定。其中阐明：
1.药品不良反应报告制度的实施主体是药品生产企业、经营企业和医疗机构，报告药 品不良反应是上述单位的法定义务。因此，这些单位应当设置机构或配备专业人员，经常性 地考察药品的质量、疗效和反应，将药品不良反应报告制度作为本单位的一项常规性工作， 按照法定程序和要求执行。药品不良反应报告制度的监督主体是国务院和省、自治区、直辖 市人民政府的药品监督管理部门、卫生行政部门及其药品不良反应监测中心。 2.药品生产企业、药品经营企业、医疗机构发现可能与本单位生产、经营、使用药品 有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和卫生行政部 门报告。这里的“严重不良反应”是指有下列情形之一的：(1)因服用药品引起死亡：(2)因服 用药品引发癌症或致畸：(3)因服用药品损害了重要生命器官，威胁生命或丧失正常生活能 力：(4)因服用药品引起了身体损害而导致住院治疗：（⑤）因药品不良反应延长了住院治疗时 间。这里的“及时”是指一般情况下必须在严重不良反应出现后24小时内报告。 3.对已确认发生严重不良反应的药品可以采取停止生产、销售和使用的紧急控制措施。 一方面是为了有效防止该药品使用范围继续扩大而可能导致使用该药品后发生严重不良反 应人群的增多：另一方面是药品监督管理部门在采取紧急控制措施期间，可以迅速组织有关 专家对此进行鉴定，以利进一步作出行政处理决定。行政处理决定包括以下两种情况：() 经过权衡利弊，以最大可能保证用药者安全为前提，在可控制的条件下继续使用该药品，如 采取修改说明书，调整用法用量、增加注意事项和给以特别警示等措施后时即可撤销对该药 品的紧急控制措施：(2)经过鉴定后认为继续使用该药品不能保证用药者安全的，或者有其 他更安全的同类药品可以取代的，可依照本法第四十二条的规定，由国务院药品监督管理部 门撤销该药品的批准文号或者进口药品注册证书：已经生产或进口的，由当地药品监督管理 部门监督销毁或处理。采取紧急控制措施应当由国务院药品监督管理部门制定相应的程序和 办法。按照法定要求，药品监督管理部门在采取紧急控制措施后5日内（含法定节假日）组织 鉴定，即在5日内必须进入鉴定程序，自作出鉴定结论起15日（含法定节假日）内依法作出 行政处理决定。 药品不良反应管理机构和职责 国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作，省、自治区、直辖市人民政 府（食品）药品监督管理局主管本行政区域内的药品不良反应监测工作，各级卫生主管部门 负责医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。2004年3月4日颁布 实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》中明确规定： 1、药品监督管理部门主要职责
1．药品不良反应报告制度的实施主体是药品生产企业、经营企业和医疗机构，报告药 品不良反应是上述单位的法定义务。因此，这些单位应当设置机构或配备专业人员，经常性 地考察药品的质量、疗效和反应，将药品不良反应报告制度作为本单位的一项常规性工作， 按照法定程序和要求执行。药品不良反应报告制度的监督主体是国务院和省、自治区、直辖 市人民政府的药品监督管理部门、卫生行政部门及其药品不良反应监测中心。 2. 药品生产企业、药品经营企业、医疗机构发现可能与本单位生产、经营、使用药品 有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和卫生行政部 门报告。这里的“严重不良反应”是指有下列情形之一的：(1)因服用药品引起死亡；(2)因服 用药品引发癌症或致畸；(3)因服用药品损害了重要生命器官，威胁生命或丧失正常生活能 力；(4)因服用药品引起了身体损害而导致住院治疗；(5)因药品不良反应延长了住院治疗时 间。这里的“及时”是指一般情况下必须在严重不良反应出现后 24 小时内报告。 3. 对已确认发生严重不良反应的药品可以采取停止生产、销售和使用的紧急控制措施。 一方面是为了有效防止该药品使用范围继续扩大而可能导致使用该药品后发生严重不良反 应人群的增多；另一方面是药品监督管理部门在采取紧急控制措施期间，可以迅速组织有关 专家对此进行鉴定，以利进一步作出行政处理决定。行政处理决定包括以下两种情况：(1) 经过权衡利弊，以最大可能保证用药者安全为前提，在可控制的条件下继续使用该药品，如 采取修改说明书，调整用法用量、增加注意事项和给以特别警示等措施后时即可撤销对该药 品的紧急控制措施；(2)经过鉴定后认为继续使用该药品不能保证用药者安全的，或者有其 他更安全的同类药品可以取代的，可依照本法第四十二条的规定，由国务院药品监督管理部 门撤销该药品的批准文号或者进口药品注册证书；已经生产或进口的，由当地药品监督管理 部门监督销毁或处理。采取紧急控制措施应当由国务院药品监督管理部门制定相应的程序和 办法。按照法定要求，药品监督管理部门在采取紧急控制措施后 5 日内(含法定节假日)组织 鉴定，即在 5 日内必须进入鉴定程序，自作出鉴定结论起 15 日(含法定节假日)内依法作出 行政处理决定。 药品不良反应管理机构和职责 国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作，省、自治区、直辖市人民政 府（食品）药品监督管理局主管本行政区域内的药品不良反应监测工作，各级卫生主管部门 负责医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。2004 年 3 月 4 日颁布 实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》中明确规定： 1、药品监督管理部门主要职责
国家食品药品监督管理局负责全国药品不良反应监测管理工作，并履行以下主要职责： (一)会同卫生部制定药品不良反应报告的管理规章和政策，并监督实施：（二）通报全国 药品不良反应报告和监测情况：（三）组织检查药品生产、经营企业的药品不良反应报告和 监测工作的开展情况，并会同卫生部组织检查医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工 作的开展情况：（四）对突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应组织调查、 确认和处理：（五）对己确认发生严重不良反应的药品，国家食品药品监督管理局可以采取 紧急控制措施，并依法作出行政处理决定。 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局负责本行政区域内药品不良反应监测管 理工作，并履行以下主要职责：（一）根据本办法会同同级卫生主管部门制定本行政区域内 药品不良反应报告及管理规定，并监督实施：（二）会同同级卫生主管部门组织本行政区域 内药品不良反应报告和监测的宣传、教育、培训工作：（三）组织检查本行政区域内药品生 产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况，并会同同级卫生主管部门组织 检查本行政区域内医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况：（四）对本行 政区域内发生的药品严重不良反应组织调查、确认和处理：（五）对在本行政区域内己确认 发生严重不良反应的药品，省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局可以采取紧急控 制措施，并依法作出行政处理决定。 国务院卫生主管部门和地方各级卫生主管部门在职责范围内，依法对己确认的药品不 良反应采取相关的紧急措施。 2、药品不良反应监测中心主要职责 国家药品不良反应监测中心承办全国药品不良反应监测技术工作，在国家食品药品监督 管理局的领导下履行以下主要职责：（一）承担全国药品不良反应报告资料的收集、评价、 反馈和上报工作：（二）对省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心进行技术指导：（三） 承办国家药品不良反应信息资料库和监测网络的建设及维护工作：（四）组织药品不良反应 宣传、教育、培训和药品不良反应信息刊物的编辑、出版工作：（五）参与药品不良反应监 测的国际交流：（六）组织药品不良反应监测方法的研究。 省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心在省、自治区、直辖市（食品）药品监督管 理局的领导下承办本行政区域内药品不良反应报告资料的收集、核实、评价、反馈、上报及 其它有关工作。 同时，对药品不良反应监测中心的人员提出了相关要求，即应具备医学、药学及相关专 业知识，具有正确分析药品不良反应报告资料的能力
国家食品药品监督管理局负责全国药品不良反应监测管理工作，并履行以下主要职责： （一）会同卫生部制定药品不良反应报告的管理规章和政策，并监督实施；（二）通报全国 药品不良反应报告和监测情况；（三）组织检查药品生产、经营企业的药品不良反应报告和 监测工作的开展情况，并会同卫生部组织检查医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工 作的开展情况；（四）对突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应组织调查、 确认和处理；（五）对已确认发生严重不良反应的药品，国家食品药品监督管理局可以采取 紧急控制措施，并依法作出行政处理决定。 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局负责本行政区域内药品不良反应监测管 理工作，并履行以下主要职责：（一）根据本办法会同同级卫生主管部门制定本行政区域内 药品不良反应报告及管理规定，并监督实施；（二）会同同级卫生主管部门组织本行政区域 内药品不良反应报告和监测的宣传、教育、培训工作；（三）组织检查本行政区域内药品生 产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况，并会同同级卫生主管部门组织 检查本行政区域内医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；（四）对本行 政区域内发生的药品严重不良反应组织调查、确认和处理；（五）对在本行政区域内已确认 发生严重不良反应的药品，省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局可以采取紧急控 制措施，并依法作出行政处理决定。 国务院卫生主管部门和地方各级卫生主管部门在职责范围内，依法对已确认的药品不 良反应采取相关的紧急措施。 2、药品不良反应监测中心主要职责 国家药品不良反应监测中心承办全国药品不良反应监测技术工作，在国家食品药品监督 管理局的领导下履行以下主要职责：（一）承担全国药品不良反应报告资料的收集、评价、 反馈和上报工作；（二）对省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心进行技术指导；（三） 承办国家药品不良反应信息资料库和监测网络的建设及维护工作；（四）组织药品不良反应 宣传、教育、培训和药品不良反应信息刊物的编辑、出版工作；（五）参与药品不良反应监 测的国际交流；（六）组织药品不良反应监测方法的研究。 省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心在省、自治区、直辖市（食品）药品监督管 理局的领导下承办本行政区域内药品不良反应报告资料的收集、核实、评价、反馈、上报及 其它有关工作。 同时，对药品不良反应监测中心的人员提出了相关要求，即应具备医学、药学及相关专 业知识，具有正确分析药品不良反应报告资料的能力
药品不良反应的报告 I、药品不良反应(ADR)报告制度 药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。 药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、 使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、 分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治 区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起 15日内报告，死亡病例须及时报告。 《药品不良反应/事件报告表》的填报内容应真实、完整、准确。 2、新药和进口药品的不良反应报告 新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应：新药监测期己满的药品，报告 该药品引起的新的和严重的不良反应。 药品生产企业除按规定报告外，还应以《药品不良反应/事件定期汇总表》的形式进行 年度汇总后，向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告。对新药监测期内 的药品，每年汇总报告一次：对新药监测期已满的药品，在首次药品批准证明文件有效期 届满当年汇总报告一次，以后每5年汇总报告一次。 进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品发生的所有不良反应：满5 年的，报告该进口药品发生的新的和严重的不良反应。此外，对进口药品发生的不良反应还 应进行年度汇总报告，进口药品自首次获准进口之日起5年内，每年汇总报告一次；满5 年的，每5年汇总报告一次。进口药品在其它国家和地区发生新的或严重的不良反应，代理 经营该进口药品的单位应于不良反应发现之日起一个月内报告国家药品不良反应监测中心。 3、群体不良反应和新的严重的不良反应的报告 药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、 直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。省、自治 区、直辖市（食品）药品监督管理局应立即会同同级卫生厅（局）组织调查核实，并向国家 食品药品监督管理局、卫生部和国家药品不良反应监测中心报告。 个人发现药品引起的新的或严重的不良反应，可直接向所在地的省、自治区、直辖市药 品不良反应监测中心或（食品）药品监督管理局报告。 省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心，应每季度向国家药品不良反应监测中心报 告所收集的一般不良反应报告：对新的或严重的不良反应报告应当进行核实，并于接到报告
药品不良反应的报告 1、药品不良反应（ADR）报告制度 药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。 药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、 使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、 分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治 区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起 15 日内报告，死亡病例须及时报告。 《药品不良反应/事件报告表》的填报内容应真实、完整、准确。 2、新药和进口药品的不良反应报告 新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告 该药品引起的新的和严重的不良反应。 药品生产企业除按规定报告外，还应以《药品不良反应/事件定期汇总表》的形式进行 年度汇总后，向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告。对新药监测期内 的药品，每年汇总报告一次； 对新药监测期已满的药品， 在首次药品批准证明文件有效期 届满当年汇总报告一次，以后每 5 年汇总报告一次。 进口药品自首次获准进口之日起 5 年内，报告该进口药品发生的所有不良反应；满 5 年的，报告该进口药品发生的新的和严重的不良反应。此外，对进口药品发生的不良反应还 应进行年度汇总报告，进口药品自首次获准进口之日起 5 年内，每年汇总报告一次；满 5 年的，每 5 年汇总报告一次。进口药品在其它国家和地区发生新的或严重的不良反应，代理 经营该进口药品的单位应于不良反应发现之日起一个月内报告国家药品不良反应监测中心。 3、群体不良反应和新的严重的不良反应的报告 药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、 直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。省、自治 区、直辖市（食品）药品监督管理局应立即会同同级卫生厅（局）组织调查核实，并向国家 食品药品监督管理局、卫生部和国家药品不良反应监测中心报告。 个人发现药品引起的新的或严重的不良反应，可直接向所在地的省、自治区、直辖市药 品不良反应监测中心或（食品）药品监督管理局报告。 省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心，应每季度向国家药品不良反应监测中心报 告所收集的一般不良反应报告；对新的或严重的不良反应报告应当进行核实，并于接到报告
之日起3日内报告，同时抄报本省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局和卫生厅（局）： 每年向国家药品不良反应监测中心报告所收集的定期汇总报告。 国家药品不良反应监测中心应每半年向国家食品药品监督管理局和卫生部报告药品不 良反应监测统计资料，其中新的或严重的不良反应报告和群体不良反应报告资料应分析评价 后及时报告。 药品不良反应监测中心应对报告药品不良反应的单位或个人反馈相关信息。 药品不良反应的评价与控制 药品生产、经营企业和医疗卫生机构应经常对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良 反应进行分析、评价，并应采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生。 省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心应及时对药品不良反应报告进行核实，作出 客观、科学、全面的分析，提出关联性评价意见，并将分析评价意见上报国家药品不良反应 监测中心，由国家药品不良反应监测中心作进一步的分析评价。根据分析评价结果，国家食 品药品监督管理局可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施：对不良反 应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件，并予以公布。 己被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用：己经生产或者进口的， 由当地（食品）药品监督管理部门监督销毁或者处理。对己确认发生严重不良反应的药品， 依照《药品管理法》的有关规定进行处理。 国家食品药品监督管理局定期通报国家药品不良反应报告和监测情况。 >药品不良反应法律责任和救济 违反药品不良反应有关规定追究的法律责任 省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用 单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千 元以上三万元以下的罚款：情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。 (一)无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的： (二)未按要求报告药品不良反应的： (三)发现药品不良反应匿而不报的： (四)未按要求修订药品说明书的： (五)隐瞒药品不良反应资料
之日起 3 日内报告，同时抄报本省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局和卫生厅（局）； 每年向国家药品不良反应监测中心报告所收集的定期汇总报告。 国家药品不良反应监测中心应每半年向国家食品药品监督管理局和卫生部报告药品不 良反应监测统计资料，其中新的或严重的不良反应报告和群体不良反应报告资料应分析评价 后及时报告。 药品不良反应监测中心应对报告药品不良反应的单位或个人反馈相关信息。 药品不良反应的评价与控制 药品生产、经营企业和医疗卫生机构应经常对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良 反应进行分析、评价，并应采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生。 省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心应及时对药品不良反应报告进行核实，作出 客观、科学、全面的分析，提出关联性评价意见，并将分析评价意见上报国家药品不良反应 监测中心，由国家药品不良反应监测中心作进一步的分析评价。根据分析评价结果，国家食 品药品监督管理局可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反 应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件，并予以公布。 已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的， 由当地（食品）药品监督管理部门监督销毁或者处理。 对已确认发生严重不良反应的药品， 依照《药品管理法》的有关规定进行处理。 国家食品药品监督管理局定期通报国家药品不良反应报告和监测情况。 药品不良反应法律责任和救济 违反药品不良反应有关规定追究的法律责任 省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用 单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千 元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。 （一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的； （二）未按要求报告药品不良反应的； （三）发现药品不良反应匿而不报的； （四）未按要求修订药品说明书的； （五）隐瞒药品不良反应资料
医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门 进行处理。 (食品)药品监督管理部门及其有关工作人员在药品不良反应监测管理工作中违反规定、 延误不良反应报告、未采取有效措施控制严重药品不良反应重复发生并造成严重后果的，依 照有关规定给予行政处分。 药品不良反应法律免责事由 按照药品不良反应的法定概念，药物不良反应在我国民法上不适用严格过错责任和推断 过错责任范畴，不适用《产品质量法》。因为药品不良反应不是由药品质量不合格造成的， 相反，发生药品不良反应的药物必须是合格药品，必须是符合国家药品标准的药品。《产品 质量法》调整的是存在缺陷即质量不合格的药品，《产品质量法》规定，“本法所称缺陷，是 指产品存在危及人身、他人财产安全的不合理的危险：产品有保障人体健康，人身、财产安 全的国家标准、行业标准的，是指不符合该标准。”而药物纠纷案件一经鉴定为“不良反应”， 实际己认定该药品是指符合国家药品标准的药品，从而排除了《产品质量法》的适用。生产 经营者只要没有过错，就不必承担法律责任。我国药政法规也规定了一些生产、经营者可以 免责的条款。例如，《药品不良反应报告和监测管理办法》第30条规定，“药品不良反应报 告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不是医疗事故、医疗诉讼 和处理药品质量事故的依据。”该规定体现了现行法律法规不支持单纯以药品不良反应提起 医疗诉讼的原则立场。2002年9月1日实施的《医疗事故处理条例》（以下简称《条例》） 也规定，“在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和“在现 有医学科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的”不是医疗事故：《条例》 同时规定，“不属于医疗事故的，医疗机构不承担赔偿责任”。这在实践中把药品不良反应排 除在医疗事故之外。 思考和对伦 1、为什么没有在上市前发现药品的不良反应？ 2、是否发现了不良反应的药品就不能使用了呢？ 参考资料 1、邵蓉.中国药事法理论与实务.中国医药科技出版社，北京.2010
医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门 进行处理。 （食品）药品监督管理部门及其有关工作人员在药品不良反应监测管理工作中违反规定、 延误不良反应报告、未采取有效措施控制严重药品不良反应重复发生并造成严重后果的，依 照有关规定给予行政处分。 药品不良反应法律免责事由 按照药品不良反应的法定概念，药物不良反应在我国民法上不适用严格过错责任和推断 过错责任范畴，不适用《产品质量法》。因为药品不良反应不是由药品质量不合格造成的， 相反，发生药品不良反应的药物必须是合格药品，必须是符合国家药品标准的药品。《产品 质量法》调整的是存在缺陷即质量不合格的药品，《产品质量法》规定，“本法所称缺陷，是 指产品存在危及人身、他人财产安全的不合理的危险；产品有保障人体健康，人身、财产安 全的国家标准、行业标准的，是指不符合该标准。”而药物纠纷案件一经鉴定为“不良反应”， 实际已认定该药品是指符合国家药品标准的药品，从而排除了《产品质量法》的适用。生产 经营者只要没有过错，就不必承担法律责任。我国药政法规也规定了一些生产、经营者可以 免责的条款。例如，《药品不良反应报告和监测管理办法》第 30 条规定，“药品不良反应报 告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不是医疗事故、医疗诉讼 和处理药品质量事故的依据。”该规定体现了现行法律法规不支持单纯以药品不良反应提起 医疗诉讼的原则立场。2002 年 9 月 1 日实施的《医疗事故处理条例》（以下简称《条例》） 也规定，“在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和“在现 有医学科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的”不是医疗事故；《条例》 同时规定，“不属于医疗事故的，医疗机构不承担赔偿责任”。这在实践中把药品不良反应排 除在医疗事故之外。 思考和讨论 1、为什么没有在上市前发现药品的不良反应? 2、是否发现了不良反应的药品就不能使用了呢? 参考资料 1、 邵蓉. 中国药事法理论与实务. 中国医药科技出版社, 北京. 2010
