第28讲抗菌药2：大环内酯类、四环素类及其他类型抗菌 药 一、教学目标： 1.知识培养 在本讲中学习大环内酯类抗生素、达托霉素、氨基糖苷类、四环素类 及噁唑烷酮类抗菌药的作用机制、药物的发展，代表性药物及应用， 抗药性产生的机理等内容。学习抗分支杆菌药物。了解抗菌药研发的 最新进展及微生物耐药性对抗菌药物研发的挑战。 2.能力培养 通过对四环素类抗生素发展历史的学习，掌握抗菌药结构改造的基本 方法之一，通过结构改造改善药物分子在体内的代谢稳定性。通过对 大环内酯类药物的学习，培养学生药物设计的能力，通过结构修饰的 方法改善药物活性，药代动力学等性质，从而使新一代的药物具有更 好的药效和吸收。 二、教学内容 (一)大环内酯类抗生素 1.大环内酯类抗生素的结构特点：是一类具有大环聚酮类结构的天 然产物及其半合成衍生物，其结构特征为具有12~16元的内酯环，并 且环上具有至少一个糖片段取代基。 2.作用机制：大环内酯类化合物通过抑制蛋白质的合成起到抗菌的 作用。其中红霉素和克拉霉素可在核糖体中与核酸结合，并没有直接
第 28 讲 抗菌药 2：大环内酯类、四环素类及其他类型抗菌 药 一、教学目标： 1．知识培养 在本讲中学习大环内酯类抗生素、达托霉素、氨基糖苷类、四环素类 及噁唑烷酮类抗菌药的作用机制、药物的发展，代表性药物及应用， 抗药性产生的机理等内容。学习抗分支杆菌药物。了解抗菌药研发的 最新进展及微生物耐药性对抗菌药物研发的挑战。 2．能力培养 通过对四环素类抗生素发展历史的学习，掌握抗菌药结构改造的基本 方法之一，通过结构改造改善药物分子在体内的代谢稳定性。通过对 大环内酯类药物的学习，培养学生药物设计的能力，通过结构修饰的 方法改善药物活性，药代动力学等性质，从而使新一代的药物具有更 好的药效和吸收。 二、教学内容 （一）大环内酯类抗生素 1．大环内酯类抗生素的结构特点：是一类具有大环聚酮类结构的天 然产物及其半合成衍生物，其结构特征为具有 12~16 元的内酯环，并 且环上具有至少一个糖片段取代基。 2．作用机制：大环内酯类化合物通过抑制蛋白质的合成起到抗菌的 作用。其中红霉素和克拉霉素可在核糖体中与核酸结合，并没有直接
的药物一蛋白之间的相互作用。阿奇霉素可结合在核糖体中肽链退出 的通道，环上的糖取代基可延伸朝向肽链位点但并未进入该位点。卡 波霉素和泰乐菌素的二糖侧链上的异丁酸基则可延伸进入到肽链位 点与其结合。酮内酯类抗生素在核糖体中具有完全不同的结合位点， 因此克服了之前大环内酯类药物的一些抗药性。 3.红霉素作用特点：对各类革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，但由 于较难穿越细胞外膜使其抗革兰氏阴性菌的能力受到限制。红霉素的 优点在于其使用的安全性，但持续增长的抗药性使其应用面临较大的 问题。 4.结构改造及其它大环内酯类药物：克拉霉素和阿奇霉素属于第二 代大环内酯类抗生素。克拉霉素是红霉素C-6位甲基化的产物，使 C-6位无法与C-9位形成半缩醛，从而增加了对酸的稳定性。克拉霉 素具有比红霉素更好的生物利用度，其体内的代谢产物C-14羟基克 拉霉素具有更好的抗菌活性。阿奇霉素为15元环的大环内酯类化合 物，易形成半缩醛的C-9位羰基被氨甲基取代，具有对酸的稳定性， 及比红霉素和克拉霉素更好的抗革兰氏阴性菌的能力，但抗革兰氏阳 性菌的活性较弱。酮内酯类化合物是第三代大环内酯类抗生素，具有 C-3位为羰基的结构特征，且与核糖体有额外的结合位点。酮内酯类 化合物具有更好的耐酸稳定性和抗革兰氏阴性菌的活性，对具有耐药 性的菌株也具有较好的活性。 (二)四环素类抗生素 1.结构及作用特点：四环素类抗生素是一类具有并四苯母核及聚酮
的药物－蛋白之间的相互作用。阿奇霉素可结合在核糖体中肽链退出 的通道，环上的糖取代基可延伸朝向肽链位点但并未进入该位点。卡 波霉素和泰乐菌素的二糖侧链上的异丁酸基则可延伸进入到肽链位 点与其结合。酮内酯类抗生素在核糖体中具有完全不同的结合位点， 因此克服了之前大环内酯类药物的一些抗药性。 3．红霉素作用特点：对各类革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，但由 于较难穿越细胞外膜使其抗革兰氏阴性菌的能力受到限制。红霉素的 优点在于其使用的安全性，但持续增长的抗药性使其应用面临较大的 问题。 4．结构改造及其它大环内酯类药物：克拉霉素和阿奇霉素属于第二 代大环内酯类抗生素。克拉霉素是红霉素 C-6 位甲基化的产物，使 C-6 位无法与 C-9 位形成半缩醛，从而增加了对酸的稳定性。克拉霉 素具有比红霉素更好的生物利用度，其体内的代谢产物 C-14 羟基克 拉霉素具有更好的抗菌活性。阿奇霉素为 15 元环的大环内酯类化合 物，易形成半缩醛的 C-9 位羰基被氨甲基取代，具有对酸的稳定性， 及比红霉素和克拉霉素更好的抗革兰氏阴性菌的能力，但抗革兰氏阳 性菌的活性较弱。酮内酯类化合物是第三代大环内酯类抗生素，具有 C-3 位为羰基的结构特征，且与核糖体有额外的结合位点。酮内酯类 化合物具有更好的耐酸稳定性和抗革兰氏阴性菌的活性，对具有耐药 性的菌株也具有较好的活性。 （二）四环素类抗生素 1．结构及作用特点：四环素类抗生素是一类具有并四苯母核及聚酮
结构特征的天然产物及其半合成衍生物。此类抗生素对革兰氏阳性菌 和阴性菌以及寄生虫均有抑制活性。 2.作用机制：四环素类抗生素可与核糖体结合抑制蛋白质的合成， 从而起到抑菌作用。四环素可通过非竞争性的变构效应与核糖体的受 体位点结合，阻止了氨酰-RNA进入受体位点，干扰了细菌蛋白质的 合成。 3.结构改造：四环素在酸性及碱性条件下都不够稳定，主要由C-6 上的羟基消除和内酯化引起。通过结构改造得到一些C-6位不含羟基 的衍生物如美他霉素和多西环素等对酸、碱较稳定。 （三)噁唑烷酮类抗菌药 利奈唑胺和依哌唑胺是噁唑烷酮类抗菌药中的代表性药物。其作用机 制与其他抗菌药有所不同，是作用于细菌蛋白质合成的最初阶段。 (四)氨基糖苷抗菌药 1.氨基糖苷类抗生素通常包含链霉胺及2一脱氧链霉胺片段，通过 与细菌的核糖体30S亚基结合抑制细菌蛋白质的合成。临床主要用于 革兰氏阴性菌引起的感染。其耐药性产生的主要原因是灭活酶的产生 及细菌膜通透性的改变。 (五)抗分支杆菌药物 抗分支杆菌药物主要有利福霉素类和异烟肼类化合物，可用于治疗结 核病。利福霉素是RNA聚合酶抑制剂，异烟肼则通过在结核分支杆 菌中的酶系统发挥作用起到抗菌的效果
结构特征的天然产物及其半合成衍生物。此类抗生素对革兰氏阳性菌 和阴性菌以及寄生虫均有抑制活性。 2．作用机制：四环素类抗生素可与核糖体结合抑制蛋白质的合成， 从而起到抑菌作用。四环素可通过非竞争性的变构效应与核糖体的受 体位点结合，阻止了氨酰-tRNA 进入受体位点，干扰了细菌蛋白质的 合成。 3．结构改造：四环素在酸性及碱性条件下都不够稳定，主要由 C-6 上的羟基消除和内酯化引起。通过结构改造得到一些 C-6 位不含羟基 的衍生物如美他霉素和多西环素等对酸、碱较稳定。 （三）噁唑烷酮类抗菌药 利奈唑胺和依哌唑胺是噁唑烷酮类抗菌药中的代表性药物。其作用机 制与其他抗菌药有所不同，是作用于细菌蛋白质合成的最初阶段。 （四）氨基糖苷抗菌药 1．氨基糖苷类抗生素通常包含链霉胺及 2－脱氧链霉胺片段，通过 与细菌的核糖体 30S 亚基结合抑制细菌蛋白质的合成。临床主要用于 革兰氏阴性菌引起的感染。其耐药性产生的主要原因是灭活酶的产生 及细菌膜通透性的改变。 （五）抗分支杆菌药物 抗分支杆菌药物主要有利福霉素类和异烟肼类化合物，可用于治疗结 核病。利福霉素是 RNA 聚合酶抑制剂，异烟肼则通过在结核分支杆 菌中的酶系统发挥作用起到抗菌的效果
重点： 大环内酯类、四环素类及氨基糖苷类药物的作用机制，结构特征及构 效关系。抗分支杆菌药物中代表性药物的学习。 难点： 大环内酯类抗生素的结构特征及构效关系，结合药物与靶标的结 合模型对此部分进行分析讲解。四环素类药物的结构改造，结合化学 反应机理，解释引入不同基团对化合物结构稳定性的贡献。 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 用讲解法介绍本讲中各类抗菌药的发展，代表性药物及应用。用 启发式教学法带领学生学习本讲中大环内酯类和四环素类抗生素的 结构改造。用反推法进行大环内酯类和四环素类抗生素结构修饰的化 学方法的学习。 六、教学过程设计
重点： 大环内酯类、四环素类及氨基糖苷类药物的作用机制，结构特征及构 效关系。抗分支杆菌药物中代表性药物的学习。 难点： 大环内酯类抗生素的结构特征及构效关系，结合药物与靶标的结 合模型对此部分进行分析讲解。四环素类药物的结构改造，结合化学 反应机理，解释引入不同基团对化合物结构稳定性的贡献。 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 用讲解法介绍本讲中各类抗菌药的发展，代表性药物及应用。用 启发式教学法带领学生学习本讲中大环内酯类和四环素类抗生素的 结构改造。用反推法进行大环内酯类和四环素类抗生素结构修饰的化 学方法的学习。 六、教学过程设计
抗菌药2 分类讲解 大环内酯类抗菌药 四环素类抗生素 氨基糖苷类抗生素 噁唑烷酮类 抗分支杆菌 Q 0 0 抗菌药 类药物 发展历史 发展历史 发展历史 分类讲解 0 0 0 1.利福霉素 作用机制 作用机制 作用机制 2.异烟肼 0 0 0 第一、二、三代 结构改造及化学修饰方法 结构特征 大环内酯类抗生 素的结构结构改 0 造位点及机理。 耐药机制 七、课程作业及过程考核： 写出下图所示的Doxycycline合成过程中 的反应机理。作业列入平时成绩，占20%。 13 13 H3C OH OH N(CH3)2 H:C OH N(CH3) OH X+ OH 6 1归12 N2 NH2 NCS NH2 OH OH O OH OH O X=CI OH 14.54 Oxytetracyline 14.55 13 13 CH2 OH N(CH3) CH3 OH N(CH3) OH Setereoselective OH 6 6 lla C NH2 cataytic reduction NH2 OH OH 0 OH OH O O 14.56 14.57 Doxycycline
氨基糖苷类抗生素 发展历史 四环素类抗生素 作用机制 结构改造及化学修饰方法 耐药机制 发展历史 作用机制 结构特征 抗菌药2 分类讲解 噁唑烷酮类 抗菌药 抗分支杆菌 类药物 分类讲解 1. 利福霉素 2. 异烟肼 大环内酯类抗菌药 发展历史 作用机制 第一、二、三代 大环内酯类抗生 素的结构结构改 造位点及机理。 七、课程作业及过程考核：写出下图所示的 Doxycycline 合成过程中 的反应机理。作业列入平时成绩，占 20%。 OH O OH O OH N(CH3)2 OH NH2 O 11a 12 H3C OH 13 OH 6 X+ NCS X=Cl OH O OH O OH N(CH3)2 OH NH2 O 11a 12 H3C O 13 OH 6 x HF OH O O O OH N(CH3)2 OH NH2 O 11a CH2 13 OH 6 14.54 Oxytetracyline x Setereoselective cataytic reduction OH O OH O OH N(CH3)2 OH NH2 O CH3 13 OH 6 C α Doxycycline 14.55 14.56 14.57