第16讲代谢相关疾病（抗糖尿病药） 一、教学目标： 使学生了解糖尿病的发病机制，自我防护，肽类药物胰岛素及其 类似物的结构特点及应用。 熟悉糖尿病的分型及口服抗糖尿病药物的分类和使用。 掌握代表性药物甲苯磺丁脲、格列吡嗪、二甲双胍、罗格列酮的 结构、命名、合成和用途。 二、教学内容 1.糖尿病的发病机理和分类：糖尿病是一组病因和发病机理尚未完 全清楚的内分泌代谢疾病。它是由于胰岛B细胞分泌胰岛素的功能 异常，导致胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶细胞对胰岛素的敏感性 降低，引起糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，进而出现血中葡萄糖升高及 尿糖阳性。根据发病机制不同可以分为I型糖尿病和II型糖尿病。I 型糖尿病是由于胰岛B细胞被破坏或功能缺失导致胰岛素绝对缺乏 而引起的糖尿病，约占糖尿病的5%。II型糖尿病以胰岛细胞功能缺 陷和胰岛素抵抗为主要病理特征。 2.糖尿病的治疗 (1)生活方式的改变：主要包括饮食治疗和体育锻炼，饮食治疗是糖 尿病治疗的基础，应该严格和长期执行。而体育锻炼能够改善血糖控 制，提高胰岛素敏感性。 (2)口服降糖药物治疗：目前临床上使用的口服降糖药物主要有五大 类，即磺酰脲类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂及噻唑烷二酮类等
第 16 讲 代谢相关疾病（抗糖尿病药） 一、教学目标： 使学生了解糖尿病的发病机制，自我防护，肽类药物胰岛素及其 类似物的结构特点及应用。 熟悉糖尿病的分型及口服抗糖尿病药物的分类和使用。 掌握代表性药物甲苯磺丁脲、格列吡嗪、二甲双胍、罗格列酮的 结构、命名、合成和用途。 二、教学内容 1. 糖尿病的发病机理和分类:糖尿病是一组病因和发病机理尚未完 全清楚的内分泌代谢疾病。它是由于胰岛 β 细胞分泌胰岛素的功能 异常，导致胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶细胞对胰岛素的敏感性 降低，引起糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，进而出现血中葡萄糖升高及 尿糖阳性。根据发病机制不同可以分为 I 型糖尿病和 II 型糖尿病。I 型糖尿病是由于胰岛 β 细胞被破坏或功能缺失导致胰岛素绝对缺乏 而引起的糖尿病，约占糖尿病的 5%。II 型糖尿病以胰岛细胞功能缺 陷和胰岛素抵抗为主要病理特征。 2. 糖尿病的治疗 (1)生活方式的改变：主要包括饮食治疗和体育锻炼，饮食治疗是糖 尿病治疗的基础，应该严格和长期执行。而体育锻炼能够改善血糖控 制，提高胰岛素敏感性。 (2)口服降糖药物治疗：目前临床上使用的口服降糖药物主要有五大 类，即磺酰脲类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂及噻唑烷二酮类等
①磺酰脲类作用机制主要是刺激胰岛B细胞分泌胰岛素。磺酰脲与 胰岛B细胞表面的特异性受体结合，抑制细胞膜表面ATP敏感的K 通道，使之关闭，细胞内K浓度升高依次发生细胞膜去极化，细胞膜 上电压依赖的Ca通道开放，细胞外Ca2进入细胞内，胰岛B细胞内 C2浓度升高，刺激胰岛素分泌。代表性药物有甲苯磺丁脲、醋磺己 脲、格列本脲、格列吡嗪和格列美脲等。 ②双胍类药物降血糖机制主要是通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对 腺苷酸环化酶的抑制能力，从而减少肝糖异生及肝糖输出，促进无氧 糖酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制和延长葡 萄糖在胃肠道的吸收等改善糖代谢。目前常用的双胍类药物有二甲双 胍和苯乙双胍。 ③α-葡萄糖苷酶抑制剂可竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽 糖酶和异麦芽糖酶，延缓葡萄糖和果糖的吸收，可以降低餐后血糖。 代表药物有阿卡波糖和米格列醇。 ④噻唑烷二酮类可通过激活核受体过氧化物酶体增殖物激活受体一 Y(PPAR一Y)显著增加胰岛素敏感性，改善胰岛B一细胞功能， 降低血糖和胰岛素水平，缓解高血压及脂代谢紊乱，对2型糖尿病大 血管和微血管病变亦具有保护作用。代表药物有罗格列酮、曲格列酮 和匹格列酮。 (3)胰岛素及其类似物 胰岛素治疗适合所有I型糖尿病、妊娠型糖尿病，对部分II型糖尿 病也适合。如人胰岛素类似物普兰林肽，胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 激动剂二肽基酶-V和艾塞那肽等
①磺酰脲类作用机制主要是刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素。磺酰脲与 胰岛 β 细胞表面的特异性受体结合，抑制细胞膜表面 ATP 敏感的 K+ 通道，使之关闭，细胞内 K+ 浓度升高依次发生细胞膜去极化，细胞膜 上电压依赖的 Ca2+通道开放，细胞外 Ca2+进入细胞内，胰岛 β 细胞内 Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌。代表性药物有甲苯磺丁脲、醋磺己 脲、格列本脲、格列吡嗪和格列美脲等。 ②双胍类药物降血糖机制主要是通过肝细胞膜 G 蛋白恢复胰岛素对 腺苷酸环化酶的抑制能力，从而减少肝糖异生及肝糖输出，促进无氧 糖酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制和延长葡 萄糖在胃肠道的吸收等改善糖代谢。目前常用的双胍类药物有二甲双 胍和苯乙双胍。 ③α-葡萄糖苷酶抑制剂可竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽 糖酶和异麦芽糖酶，延缓葡萄糖和果糖的吸收，可以降低餐后血糖。 代表药物有阿卡波糖和米格列醇。 ④噻唑烷二酮类可通过激活核受体过氧化物酶体增殖物激活受体－ γ（ＰＰＡＲ－γ）显著增加胰岛素敏感性，改善胰岛β－细胞功能， 降低血糖和胰岛素水平，缓解高血压及脂代谢紊乱，对２型糖尿病大 血管和微血管病变亦具有保护作用。代表药物有罗格列酮、曲格列酮 和匹格列酮。 （3）胰岛素及其类似物 胰岛素治疗适合所有 I 型糖尿病、妊娠型糖尿病，对部分 II 型糖尿 病也适合。如人胰岛素类似物普兰林肽，胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 激动剂二肽基酶-Ⅳ和艾塞那肽等
重点： 糖尿病的分型和药物治疗，代表性药物的合成和应用。从临床用 药的副作用发现新药的重要意义。 从口服糖尿病药物的结构类型出发，每类药物各举一例，如磺酰 脲类甲苯磺丁脲、格列吡嗪，双胍类二甲双胍及噻唑烷二酮类罗格列 酮，充分解析各类药物的合成方法。 从口服糖尿病药物甲苯磺丁脲的发现过程和结构优化过程讲解 由临床用药发现新药的重要意义。 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 用发现和推理法讲述通过磺胺类抗菌药异丙磺胺噻唑临床应用 中具有降血糖的副作用，经结构修饰逐步发展成为一大类磺酰脲类抗 糖尿病的过程，使学生掌握通过临床观察发现新的作用或副作用发现 新的先导在新药开发中的重要意义。学会在实践中观察、发现和创新 的思维方法。 六、教学过程设计
重点： 糖尿病的分型和药物治疗，代表性药物的合成和应用。从临床用 药的副作用发现新药的重要意义。 从口服糖尿病药物的结构类型出发，每类药物各举一例，如磺酰 脲类甲苯磺丁脲、格列吡嗪，双胍类二甲双胍及噻唑烷二酮类罗格列 酮，充分解析各类药物的合成方法。 从口服糖尿病药物甲苯磺丁脲的发现过程和结构优化过程讲解 由临床用药发现新药的重要意义。 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 用发现和推理法讲述通过磺胺类抗菌药异丙磺胺噻唑临床应用 中具有降血糖的副作用，经结构修饰逐步发展成为一大类磺酰脲类抗 糖尿病的过程，使学生掌握通过临床观察发现新的作用或副作用发现 新的先导在新药开发中的重要意义。学会在实践中观察、发现和创新 的思维方法。 六、教学过程设计
糖尿病 临床分型与治疗 I型糖尿病 Ⅱ型糖尿病 药物治疗 胰岛素 口服抗糖尿病药 结构分类 重点剖析 （分述法) 结构特点 磺酰脲 双胍 噻唑烷二酮 正确使用 案例分析 甲磺丁脲 格列吡嗪 甲双胍 罗格列酮 重点剖析 发现过程 合成方法 作用机制 构效关系 七、课程作业及过程考核 1.以甲磺丁脲的发现为例，阐述从临床用药的副作用发现新药的重 要意义。 2.根据下面结构中红色虚线标出的断裂部位，以5-甲基-吡嗪-2-甲酸、 苯乙胺、环己胺为基本组件合成格列吡嗪，写出逆合成分析路线图
糖尿病 临床分型与治疗 Ⅰ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病 药物治疗 胰岛素 口服抗糖尿病药 结构分类 （分述法） 磺酰脲 双胍 噻唑烷二酮 重点剖析 结构特点 正确使用 发现过程 作用机制 构效关系 甲磺丁脲 二甲双胍 罗格列酮 案例分析 格列吡嗪 合成方法 重点剖析 七、课程作业及过程考核 1．以甲磺丁脲的发现为例，阐述从临床用药的副作用发现新药的重 要意义。 2．根据下面结构中红色虚线标出的断裂部位，以 5-甲基-吡嗪-2-甲酸、 苯乙胺、环己胺为基本组件合成格列吡嗪，写出逆合成分析路线图
HN- H.C NH 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的20%
N N H3C O NH S O O HN O NH 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的 20%