第12讲中枢镇痛药 一、教学目标： 1.知识培养 使学生了解疼痛的发生和类型，中枢镇痛药的作用机制，阿片受 体的分型，作用选择性与成瘾。 熟悉吗啡的结构与镇痛、镇咳及成瘾性关系，熟悉中枢镇痛药与 阿片受体的相互作用。 掌握吗啡的结构改造及合成镇痛药的发展。掌握代表性药物盐酸 哌替啶、芬太尼、盐酸美沙酮结构、命名、合成和用途。 2.能力培养 通过剖析吗啡的结构简化及合成镇痛药的发现过程，培养学生如 何把复杂的事物简化，总结规律性东西，发现事物本质的思维方法和 能力。 二、教学内容 1.分类和代表性药物：中枢镇痛药可被分为阿片生物碱类和合成镇 痛药两大类，阿片生物碱类代表性药物有吗啡、可待因等。合成镇痛 药又可分为哌啶类如哌替啶、芬太尼等。氨基酮类如美沙酮等。 2.吗啡的结构修饰对活性的影响：3位羟基被烷基化、酰化、氧化 成酮或去掉，活性和成瘾性均增加：6位酚羟基被酰化或醚化，活性 和成瘾性降低；7,8位双键被还原，活性和成瘾性增加：17位氮上 有较大的烃基取代时，可能从激动剂转化为拮抗剂
第 12 讲 中枢镇痛药 一、教学目标： 1．知识培养 使学生了解疼痛的发生和类型，中枢镇痛药的作用机制，阿片受 体的分型，作用选择性与成瘾。 熟悉吗啡的结构与镇痛、镇咳及成瘾性关系，熟悉中枢镇痛药与 阿片受体的相互作用。 掌握吗啡的结构改造及合成镇痛药的发展。掌握代表性药物盐酸 哌替啶、芬太尼、盐酸美沙酮结构、命名、合成和用途。 2．能力培养 通过剖析吗啡的结构简化及合成镇痛药的发现过程，培养学生如 何把复杂的事物简化，总结规律性东西，发现事物本质的思维方法和 能力。 二、教学内容 1．分类和代表性药物：中枢镇痛药可被分为阿片生物碱类和合成镇 痛药两大类，阿片生物碱类代表性药物有吗啡、可待因等。合成镇痛 药又可分为哌啶类如哌替啶、芬太尼等。氨基酮类如美沙酮等。 2．吗啡的结构修饰对活性的影响：3 位羟基被烷基化、酰化、氧化 成酮或去掉，活性和成瘾性均增加；6 位酚羟基被酰化或醚化，活性 和成瘾性降低；7，8 位双键被还原，活性和成瘾性增加；17 位氮上 有较大的烃基取代时，可能从激动剂转化为拮抗剂
R2 can be replace by various alkyl.As consequence a agonist K217 may turn to a antagonist The double bond is reduced, the activity and addictionare increased Hydroxyl group is removed. oxided to ketone,alkylatior acylaion,the activity and Phenol hydroxyl group to be addiction increased ether or acylated,the activity and addiction decreased 3.中枢镇痛药的构效关系：(1)一般含有一个碱性中心可以与受体 表面的阴离子部位结合；(2)一个平面的芳香环结构与碱性中心共 平面，以范德华力与受体表面平坦区域结合；(3)一个适当的烃基 凸出部分与碱性中心及平面芳香结构形成一个三维几何图形，可以与 受体表面凹槽部分互补。 重点： 吗啡的结构改造和合成镇痛药的发现：中枢镇痛与阿片受体相互 作用：代表性药物的合成。 充分解剖吗啡结构简化过程，了解简化对活性和成瘾性的影响， 找出对活性必须的结构片段，从而发现药效团。着重讲解结构解剖和 发现规律的过程，强调与受体相互作用的必需结构的重要性。 以盐酸哌替啶和吩太尼为案例重点讲解合成路线的设计、反应条 件的选择。 难点：中枢镇痛药与阿片受体相互作用。 以示意图和多媒体形式直观形象的演示
O N R2 RO OR1 3 6 17 7 8 R2 can be replace by various alkyl. As consequence a agonist may turn to a antagonist Phenol hydroxyl group to be ether or acylated, the activity and addiction decreased Hydroxyl group is removed, oxided to ketone, alkylation acylaion, the activity and addiction increased The double bond is reduced, the activity and addictionare increased 3．中枢镇痛药的构效关系：（1）一般含有一个碱性中心可以与受体 表面的阴离子部位结合；（2）一个平面的芳香环结构与碱性中心共 平面，以范德华力与受体表面平坦区域结合；（3）一个适当的烃基 凸出部分与碱性中心及平面芳香结构形成一个三维几何图形，可以与 受体表面凹槽部分互补。 重点： 吗啡的结构改造和合成镇痛药的发现；中枢镇痛与阿片受体相互 作用；代表性药物的合成。 充分解剖吗啡结构简化过程，了解简化对活性和成瘾性的影响， 找出对活性必须的结构片段，从而发现药效团。着重讲解结构解剖和 发现规律的过程，强调与受体相互作用的必需结构的重要性。 以盐酸哌替啶和吩太尼为案例重点讲解合成路线的设计、反应条 件的选择。 难点：中枢镇痛药与阿片受体相互作用。 以示意图和多媒体形式直观形象的演示
Anionic site Flat surface for aromatic ring Cavity for part of piperidine ring 0-H-○ Hydrogen receptor 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 在讲解与受体的相互作用和构效关系这一重点和难点问题时采 用类比分析法，把吗啡与哌替啶的结构进行比较分析，找出它们之间 的共有结构片段，再与受体模式图进行拟合，分析它们与受体相互作 用的必须骨架和基团，启发学生如何通过寻找药效团简化结构，发现 先导，再经先导结构的修饰找到更有效的新药。 六、教学过程设计
N O OH O H Anionic site Flat surface for aromatic ring Hydrogen receptor Cavity for part of piperidine ring 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 在讲解与受体的相互作用和构效关系这一重点和难点问题时采 用类比分析法，把吗啡与哌替啶的结构进行比较分析，找出它们之间 的共有结构片段，再与受体模式图进行拟合，分析它们与受体相互作 用的必须骨架和基团，启发学生如何通过寻找药效团简化结构，发现 先导，再经先导结构的修饰找到更有效的新药。 六、教学过程设计
中枢镇痛药 追根溯源法 作用机制 吗啡 (探究法) 阿片受体（脑啡肽） 机构修饰 结构改造 (类比法) 吗啡衍生物 合成镇痛药 总结归纳 案例分析 构效关系 盐酸哌替啶，芬台尼 七、课程作业及过程考核 1.基于下图给出的吗啡与阿片受体的作用模式图，总结中枢镇痛药 应具备的必须结构或基团。 Anionic site OH Flat surface for aromatic ring Cavity for part of piperidine ring 0-H-(○ Hydrogen receptor 2.根据下图红线标出的切断方式，设计一条由苯乙腈与N甲基-N,N 双(2-氯乙基)胺缩合合成盐酸哌替啶的合成路线
中枢镇痛药 追根溯源法 吗啡 作用机制 (探究法) 阿片受体(脑啡肽) 吗啡衍生物 机构修饰 构效关系 总结归纳 结构改造 (类比法) 合成镇痛药 盐酸哌替啶,芬台尼 案例分析 七、课程作业及过程考核 1．基于下图给出的吗啡与阿片受体的作用模式图，总结中枢镇痛药 应具备的必须结构或基团。 N O OH O H Anionic site Flat surface for aromatic ring Hydrogen receptor Cavity for part of piperidine ring 2．根据下图红线标出的切断方式，设计一条由苯乙腈与 N-甲基-N,N- 双（2-氯乙基)胺缩合合成盐酸哌替啶的合成路线
H3C-N COOC2Hs 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的20%
H3C N COOC2H5 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的 20%