第23讲心血管系统疾病治疗药 一、教学目标： 1.知识培养 使学生了解高血压及心脏病的发病机制，表现类型，临床症状。 根据不同的作用机制分类掌握抗高血压药物，包括利尿药，抗交感神 经药物，血管扩张药物，作用于肾素血管紧张素系统的药物以及钙离 子通道拮抗剂。根据不同的心脏疾病类型掌握抗心律失常药物，强心 药，抗心绞痛药物及血脂调节药。 2.能力培养 通过比较作用于不同亚型肾上腺素受体的抗交感神经系统药物，培养 学生根据受体的的功能了解其激动剂及拮抗剂的能力：通过利舍平的 逆合成分析培养学生合理设计药物合成路线的能力；通过ACE抑制 剂的卡托普利的发现过程，培养学生根据已有构效关系及受体的结构 特征合理优化抑制剂结构设计得到高效抑制剂的能力。通过代表性案 例依泽替米贝的研发过程，培养学生合理进行药物设计的能力。 二、教学内容 (一)抗高血压药物 1.抗交感神经系统药物：包括主要包括中枢作用的降压药物、神经 节的阻断药物、B-肾上腺素受体拮抗剂、-肾上腺素受体拮抗剂、混 合o邝-肾上腺素受体拮抗剂及肾上腺素能神经元阻滞剂。代表药物
第 23 讲 心血管系统疾病治疗药 一、教学目标： 1．知识培养 使学生了解高血压及心脏病的发病机制，表现类型，临床症状。 根据不同的作用机制分类掌握抗高血压药物，包括利尿药，抗交感神 经药物，血管扩张药物，作用于肾素血管紧张素系统的药物以及钙离 子通道拮抗剂。根据不同的心脏疾病类型掌握抗心律失常药物，强心 药，抗心绞痛药物及血脂调节药。 2．能力培养 通过比较作用于不同亚型肾上腺素受体的抗交感神经系统药物，培养 学生根据受体的的功能了解其激动剂及拮抗剂的能力；通过利舍平的 逆合成分析培养学生合理设计药物合成路线的能力；通过 ACE 抑制 剂的卡托普利的发现过程，培养学生根据已有构效关系及受体的结构 特征合理优化抑制剂结构设计得到高效抑制剂的能力。通过代表性案 例依泽替米贝的研发过程，培养学生合理进行药物设计的能力。 二、教学内容 （一）抗高血压药物 1. 抗交感神经系统药物：包括主要包括中枢作用的降压药物、神经 节的阻断药物、β-肾上腺素受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、混 合α/β-肾上腺素受体拮抗剂及肾上腺素能神经元阻滞剂。代表药物
有：利舍平，胍乙啶，哌唑嗪，普萘洛尔，盐酸可乐定，利美尼定等。 同时介绍盐酸可乐定的合成路线及利舍平的逆合成分析。 2.血管扩张药物：不抑制交感神经活性，直接松驰血管平滑肌的药 物，此类药物具有较强的降压作用。代表药物有：肼屈嗪，米诺地尔， 硝普钠等。 3.作用于肾素血管紧张素系统的药物：包括血管紧张素转换酶 (ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素Ⅱ是一种作 用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在 高血压病中产生重要的作用。ACE抑制剂能有效地阻断血管紧张素 I向血管紧张素Ⅱ转化，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂则阻止血管紧张素 Ⅱ与受体的结合。ACE抑制剂主要包括卡托普利等“普利”类药物， 根据ACE活性口袋的特征分析ACE抑制剂的结构特征及与受体的作 用力。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂主要包括氯沙坦等“沙坦”类药物， 比较此类药物与天然底物的结构，分析药物的构效关系。 4.钙离子通道拮抗剂：Ca2+在心血管系统内扮演了细胞信使这个角 色，能够联结细胞内外的兴奋效应。电压依赖性C:2+通道又进一步分 为多种亚型，其中L-亚型的称为慢C:2+内流，中介多种生理效应， 并于多种疾病发病机制相关，本节论述的Ca2+通道阻断剂的作用靶点 是与这种慢C2+内流有关的电压依赖性钙离子通道。根据化学结构不 同，目前临床上应用的钙离子拮抗剂主要分为三类：1,4-二氢吡啶类 (如硝苯地平等)、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地 尔硫卓)
有：利舍平，胍乙啶，哌唑嗪，普萘洛尔，盐酸可乐定，利美尼定等。 同时介绍盐酸可乐定的合成路线及利舍平的逆合成分析。 2. 血管扩张药物：不抑制交感神经活性，直接松驰血管平滑肌的药 物，此类药物具有较强的降压作用。代表药物有：肼屈嗪，米诺地尔， 硝普钠等。 3. 作用于肾素血管紧张素系统的药物：包括血管紧张素转换酶 （ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素Ⅱ是一种作 用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在 高血压病中产生重要的作用。ACE 抑制剂能有效地阻断血管紧张素 Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂则阻止血管紧张素 Ⅱ与受体的结合。ACE 抑制剂主要包括卡托普利等“普利”类药物， 根据 ACE 活性口袋的特征分析 ACE 抑制剂的结构特征及与受体的作 用力。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂主要包括氯沙坦等“沙坦”类药物， 比较此类药物与天然底物的结构，分析药物的构效关系。 4. 钙离子通道拮抗剂：Ca2+在心血管系统内扮演了细胞信使这个角 色，能够联结细胞内外的兴奋效应。电压依赖性 Ca2+通道又进一步分 为多种亚型，其中 L-亚型的称为慢 Ca2+内流，中介多种生理效应， 并于多种疾病发病机制相关，本节论述的 Ca2+通道阻断剂的作用靶点 是与这种慢 Ca2+内流有关的电压依赖性钙离子通道。根据化学结构不 同，目前临床上应用的钙离子拮抗剂主要分为三类：1,4-二氢吡啶类 （如硝苯地平等）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地 尔硫卓）
(二)心脏病治疗药物 1.抗心律失常药物：心律失常是心动规律和频率异常，课程中介绍的 是治疗心动过速的药物，通常分为四类：I类为钠通道阻滞剂，I类 还可进一步分为IA、B、IC三类；Ⅱ类为B-受体阻断剂；II类为延 长动作电位时程药物：Ⅳ类为钙拮抗剂。代表性药物有索他洛尔，奎 尼丁，普萘洛尔，维拉帕米。 2.强心药：强心药为可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。 强心药主要包括强心苷，阝受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂。 3.抗心绞痛药物：心绞痛多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的 短暂发作目前已知有效的抗心绞痛药物主要是通过降低心肌耗氧量 而达到缓解和治疗目的的。根据化学结构和作用机理，抗心绞痛药物 可分为三类：硝酸酯及亚硝酸酯类，钙拮抗剂和B-受体阻断剂。代表 药物有：亚硝酸异戊酯，硝酸甘油，丁四硝酯，戊四硝酯和硝酸异山 梨酯等。 4.血脂调节药物：动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础， 主要病理改变为动脉壁出现以胆固醇和胆固醇酯为主要成分的粥样 斑块，严重影响供血器官的血液供应并引起血栓性疾病。羟甲戊二酰 辅酶A还原酶是肝脏合成胆固醇的限速酶，他汀类药物对羟甲戊二 酰辅酶A还原酶具有高度亲和力，可竞争性抑制其活性，使肝脏合 成的胆固醇明显减少，结果血浆中的LDL及DL被大量摄入肝脏， 导致LDL及IDL血浆浓度降低。代表药物有：“他汀”类(statins)。 5.血脂调节药依泽替米贝的研发案例介绍
（二）心脏病治疗药物 1.抗心律失常药物：心律失常是心动规律和频率异常，课程中介绍的 是治疗心动过速的药物，通常分为四类：I 类为钠通道阻滞剂，I 类 还可进一步分为 IA、IB、IC 三类；Ⅱ类为β-受体阻断剂；III 类为延 长动作电位时程药物；Ⅳ类为钙拮抗剂。代表性药物有索他洛尔，奎 尼丁，普萘洛尔，维拉帕米。 2. 强心药：强心药为可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。 强心药主要包括强心苷，β-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂。 3. 抗心绞痛药物：心绞痛多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的 短暂发作目前已知有效的抗心绞痛药物主要是通过降低心肌耗氧量 而达到缓解和治疗目的的。根据化学结构和作用机理，抗心绞痛药物 可分为三类：硝酸酯及亚硝酸酯类，钙拮抗剂和 β-受体阻断剂。代表 药物有：亚硝酸异戊酯，硝酸甘油，丁四硝酯，戊四硝酯和硝酸异山 梨酯等。 4. 血脂调节药物：动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础， 主要病理改变为动脉壁出现以胆固醇和胆固醇酯为主要成分的粥样 斑块，严重影响供血器官的血液供应并引起血栓性疾病。羟甲戊二酰 辅酶 A 还原酶是肝脏合成胆固醇的限速酶，他汀类药物对羟甲戊二 酰辅酶 A 还原酶具有高度亲和力，可竞争性抑制其活性，使肝脏合 成的胆固醇明显减少，结果血浆中的 LDL 及 IDL 被大量摄入肝脏， 导致 LDL 及 IDL 血浆浓度降低。代表药物有：“他汀”类（statins）。 5．血脂调节药依泽替米贝的研发案例介绍
重点： 抗交感神经系统药物的分类，代表性药物的合成。 充分分析ACE抑制剂与受体的相互作用，分析对活性产生影响 的特征结构，如ACE抑制剂包含Zn2+结合基团，羧基取代的含氨杂 环以及合适位置的疏水基团。 每类药物各举例说明，并选择代表性药物介绍其合成路线。 难点： 模拟受体天然底物的结构特征合理设计药物分子，通过天然底物 与受体结合的示意图帮助学生理解并记忆药物分子的结构特征。根据 依泽替米贝的研发案例，学习如何利用药物研发中的意外发现推动药 物发现的进程，以及如何进行合理推断并设计实验进行验证。 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 用引导探究法引导学生比较作用于不同亚型肾上腺素受体的抗 交感神经系统药物，用讨论法带领学生学习ACE抑制剂的发现及结
重点： 抗交感神经系统药物的分类，代表性药物的合成。 充分分析 ACE 抑制剂与受体的相互作用，分析对活性产生影响 的特征结构，如 ACE 抑制剂包含 Zn2+结合基团，羧基取代的含氮杂 环以及合适位置的疏水基团。 每类药物各举例说明，并选择代表性药物介绍其合成路线。 难点： 模拟受体天然底物的结构特征合理设计药物分子，通过天然底物 与受体结合的示意图帮助学生理解并记忆药物分子的结构特征。根据 依泽替米贝的研发案例，学习如何利用药物研发中的意外发现推动药 物发现的进程，以及如何进行合理推断并设计实验进行验证。 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 用引导探究法引导学生比较作用于不同亚型肾上腺素受体的抗 交感神经系统药物，用讨论法带领学生学习 ACE 抑制剂的发现及结
构特征。 用反推法讲述利舍平的合成，经逆合成分析，逐级拆分结构反推 到合成原料，设计最佳合成路线。 用讲解法介绍各类心脏病治疗药物，用启发式教学法引导学生了 解依泽替米贝的研发过程。 六、教学过程设计 心血管类药物 抗高血压药物 心脏病治疗药物 血脂调节药 机制讲解 抗交 血 作用于 钙离 机制 强 尿药 管扩 抗心 抗 血置多 及代 张素系 表性 律失 药 他汀类药物 张药 道 统的药 物 抗剂 物 药物 介绍 绞痛药物 儿研发案例介绍 分类细化讲解代 表性药物及案例 依泽替米贝的发现 分类介绍代表性 结合受体与底物 的作用讲解药物 药物及合成路线 构效关系 构效关系总结 总结药物设计的关键问题 七、课程作业及过程考核 1.通过课堂上对利舍平的逆合成分析写出相应的合成路线。 2.总结ACE抑制剂的结构特征及根据此结构特征进一步设计药物分 子。 3.根据现有磷酸二酯酶抑制剂设计三个me-too类药物并简述设计思 路。 4.谈谈你从依泽替米贝的研发案例中学习到的药物设计方法
构特征。 用反推法讲述利舍平的合成，经逆合成分析，逐级拆分结构反推 到合成原料，设计最佳合成路线。 用讲解法介绍各类心脏病治疗药物，用启发式教学法引导学生了 解依泽替米贝的研发过程。 六、教学过程设计 心脏病治疗药物 强 心 药 抗心 律失 常药 物 抗 心 绞 痛 药 物 抗 心 绞 痛 药 物 血脂调节药 构效关系总结 他汀类药物 依泽替米贝的发现 机制 及代 表性 药物 介绍 研发案例介绍 机制讲解 心血管类药物 抗高血压药物 抗交 感神 经系 统药 物 利 尿 药 血 管 扩 张 药 抗交 感神 经系 统药 物 作用于 血管紧 张素系 统的药 物 钙离 子通 道拮 抗剂 分类介绍代表性 药物及合成路线 结合受体与底物 的作用讲解药物 构效关系 分类细化讲解代 表性药物及案例 总结药物设计的关键问题 七、课程作业及过程考核 1．通过课堂上对利舍平的逆合成分析写出相应的合成路线。 2．总结 ACE 抑制剂的结构特征及根据此结构特征进一步设计药物分 子。 3．根据现有磷酸二酯酶抑制剂设计三个 me-too 类药物并简述设计思 路。 4．谈谈你从依泽替米贝的研发案例中学习到的药物设计方法