第18讲抗肿瘤药物1：烷化剂 一、教学目标： 1.知识培养 使学生了解烷化剂的发展、种类、作用特点和存在的不足之处。 熟悉解烷化剂的作用机制。 掌握解氮介类烷化剂的构效关系，代表性药物环磷酰胺的体内活化机 制；掌握代表性药物美法伦、环磷酰胺、顺铂、卡铂的结构、化学名、 合成方法及用途。 2.能力培养 通过剖析烷化剂的构效关系，培养学生总结构效关系的能力；经环磷 酰胺的作用机制和体内活化机制的分析，培养学生根据体内代谢酶的 分布的不同设计低毒性的靶向抗肿瘤前药的能力。 二、教学内容 1.常用抗肿瘤药物的分类（按作用机理） (1)烷化剂、金属铂配合物及作用于Topo的药物：直接作用于DNA, 破坏其结构和功能。 (2)抗代谢物：干扰DNA合成。 (3)作用于微管的药物：抑制细胞有丝分裂过程。 (4)蛋白激酶抑制剂：影响细胞信号转导和新生血管形成
第 18 讲 抗肿瘤药物 1：烷化剂 一、教学目标： 1．知识培养 使学生了解烷化剂的发展、种类、作用特点和存在的不足之处。 熟悉解烷化剂的作用机制。 掌握解氮介类烷化剂的构效关系，代表性药物环磷酰胺的体内活化机 制；掌握代表性药物美法伦、环磷酰胺、顺铂、卡铂的结构、化学名、 合成方法及用途。 2．能力培养 通过剖析烷化剂的构效关系，培养学生总结构效关系的能力；经环磷 酰胺的作用机制和体内活化机制的分析，培养学生根据体内代谢酶的 分布的不同设计低毒性的靶向抗肿瘤前药的能力。 二、教学内容 1．常用抗肿瘤药物的分类（按作用机理） （1）烷化剂、金属铂配合物及作用于 Topo 的药物：直接作用于 DNA， 破坏其结构和功能。 （2）抗代谢物：干扰 DNA 合成。 （3）作用于微管的药物：抑制细胞有丝分裂过程。 （4）蛋白激酶抑制剂：影响细胞信号转导和新生血管形成
2.烷化剂及金属铂配合物 (1)烷化剂：主要分氨芥类、乙撑亚胺类和亚硝基脲类。 (2)氮芥类抗肿瘤机制：氮芥的氮原子在生理pH时，易和B位的 氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚胺正离子，为强亲电性的烷化剂， 极易与细胞成分的亲核中心，如DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基发生烷基 化，产生DNA链内、链间交联或DNA-蛋白质交联而抑制DNA的合成， 阻止细胞分裂。代表药物有盐酸氨芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂 霉素C等。 (3)亚硝基脲类抗肿瘤机制：N-亚硝基的存在使得该氨原子与邻近 羰基之间的键变得不稳定，在生理条件下分解生成亲电性基团，这些 亲电性基团以DNA为作用靶，使DNA的碱基和磷酸酯残基烷基化，产 生链间交联或单链的破裂。代表药物有卡莫司汀、洛莫司汀等。 (4)金属铂配合物抗肿瘤机制：铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水 合物，该水合物在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N?络合成一个封闭的 五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢 键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而使肿瘤细胞 DNA复制停止，阻碍细胞分裂。代表药物有顺铂、卡铂等。 重点： 烷化剂的作用机制和构效关系。 从烷化剂的结构入手，把结构分为烷化部位和载体两部分，重点 剖析烷化部位的结构对活性的影响，载体的电性效应对活性的影响
2．烷化剂及金属铂配合物 （1）烷化剂：主要分氮芥类、乙撑亚胺类和亚硝基脲类。 （2）氮芥类抗肿瘤机制：氮芥的氮原子在生理 pH 时，易和 β 位的 氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚胺正离子，为强亲电性的烷化剂， 极易与细胞成分的亲核中心，如 DNA 上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基发生烷基 化，产生 DNA 链内、链间交联或 DNA-蛋白质交联而抑制 DNA 的合成， 阻止细胞分裂。代表药物有盐酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂 霉素 C 等。 （3）亚硝基脲类抗肿瘤机制：N-亚硝基的存在使得该氮原子与邻近 羰基之间的键变得不稳定，在生理条件下分解生成亲电性基团，这些 亲电性基团以 DNA 为作用靶，使 DNA 的碱基和磷酸酯残基烷基化，产 生链间交联或单链的破裂。代表药物有卡莫司汀、洛莫司汀等。 （4）金属铂配合物抗肿瘤机制：铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水 合物，该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 络合成一个封闭的 五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢 键，扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而使肿瘤细胞 DNA 复制停止，阻碍细胞分裂。代表药物有顺铂、卡铂等。 重点： 烷化剂的作用机制和构效关系。 从烷化剂的结构入手，把结构分为烷化部位和载体两部分，重点 剖析烷化部位的结构对活性的影响，载体的电性效应对活性的影响
载体的靶向性与细胞毒性的关系。 难点： 环磷酰胺的体内活化机制，通过分析肿瘤组织和正常组织中代谢 酶的种类和活性的的差异，导致环磷酰胺在不同组织中代谢产物的结 构不同，在肿瘤组织中被代谢活化，而在正常组织中被代谢失活，发 挥选择性的抗肿瘤作用，从而阐明酶靶向前药在抗肿瘤药物设计中的 重要意义。 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 在讲述难点问题环磷酰胺的体内活化机制时采用引导探究法，首 先提出问题，为什么环磷酰胺在体外细胞毒试验中表现出低活性，然 后引导学生探究其体内的活化机制，阐明酶靶向前药的设计理念。 活化机制分析：
载体的靶向性与细胞毒性的关系。 难点： 环磷酰胺的体内活化机制，通过分析肿瘤组织和正常组织中代谢 酶的种类和活性的的差异，导致环磷酰胺在不同组织中代谢产物的结 构不同，在肿瘤组织中被代谢活化，而在正常组织中被代谢失活，发 挥选择性的抗肿瘤作用，从而阐明酶靶向前药在抗肿瘤药物设计中的 重要意义。 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 在讲述难点问题环磷酰胺的体内活化机制时采用引导探究法，首 先提出问题，为什么环磷酰胺在体外细胞毒试验中表现出低活性，然 后引导学生探究其体内的活化机制，阐明酶靶向前药的设计理念。 活化机制分析：
Liver CI、 CYP2B6 Normal tissue Enzyme NH, CN- Cl、 4-Ketocyclophosphamide Normal tissue Nonenzymatic Enzyme Tumor process O NH OH NH CH=CHCHO Decomposition CI NH CI 六、教学过程设计 抗肿瘤药 作用机制分析 烷化剂 抗代谢物 其他机制 结构分析 亚硝基脲类」 金属络合物 氨介类 结构及机制分析 案例分析 顺铂卡铂 脂肪族氨介 杂环氨介 芳香族氮介 案例分析 环磷酰胺 美法伦 体内代谢分析 抗肿瘤前药设计 七、课程作业及过程考核
N P O N Liver N P O N OH Normal tissue Enzyme N P O H O N N P O O NH2 4-Ketocyclophosphamide N P O O NH2 O OH N P O O NH2 CH2=CHCHO O O H O O NH Tumor Nonenzymatic process Normal tissue Enzyme Decomposition H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl CYP2B6 六、教学过程设计 抗肿瘤药 作用机制分析 烷化剂 抗代谢物 其他机制 结构分析 亚硝基脲类 金属络合物 氮介类 案例分析 顺铂\卡铂 脂肪族氮介 杂环氮介 芳香族氮介 结构及机制分析 环磷酰胺 美法伦 案例分析 抗肿瘤前药设计 体内代谢分析 七、课程作业及过程考核
1.根据烷化剂的作用机制，以盐酸氮介、美法伦和环磷酰胺为例分 析它们在体外体内的抗肿瘤作用强度和选择性。 2.完成下列反应 Liver CYP2B6 Normal tissue/Enzyme Nonenzymatic Tumor process 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的20%
1．根据烷化剂的作用机制，以盐酸氮介、美法伦和环磷酰胺为例分 析它们在体外体内的抗肿瘤作用强度和选择性。 2．完成下列反应 N P O N Liver Normal tissue Enzyme O Tumor Nonenzymatic process H Cl Cl CYP2B6 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的 20%