第12章延伸阅读 延伸阅读l2-1 Chakrabarty案 Diamond v.Chakrabarty案是美国专利法上里程碑式的案件，该案中美国最高法院所做 出的判决打开了基因技术可被授予专利权的大门。给基因授予专利这一决定改变了生物技术 产业的进程并深刻影响了人类生产和生活。就像当年这个案件的辩护律师所说的： “Chakrabarty案中所决定的事情只是个很小的事情，但却移走了授予更多种类生物技术革新 的专利的障碍”。 在20世纪70年代，当时许多石油化工领域的科学家己经发现某些特别种类的细菌能够 把碳氢化合物分解和降解成简单无害的物质，并且这些被分解后的物质还可以作为很多水生 生物的食品。但是科学家们却没有找到可以分解当时原油中的所有各种种类碳氢化合物的单 一细菌。所以当时所采用的方法，基本上都是把几种细菌混合在一起，不同的细菌分别作用 于不同的碳氢化合物。但是有个问题当时没有克服，也就是混合物中的各种细菌在不同的环 境条件下存活率不同，所以在使用过程中效果并不是特别好，只有部分细菌能够起到作用。 面对上述情况，通用电器公司工作的研究石油清污的科学家A.Chakrabarty研究出了一种可 以控制特定细菌对原油降解能力的质粒。多种质粒可以分解多种不同类型的碳氢化合物，并 且这些质粒还可以通过接合作用转移到一个特殊的单细菌中。这种利用遗传工程所制成的细 菌比一般的细菌能够以更快的速度降解碳氢化合物，而且还不会受到外部环境的影响。在 l972年，微生物学家A.Chakrabarty就向美国专利商标局(united states patent and trademark office,USPTO)申请了这项专利。在所提交的专利申请中共包含36项权利要求，分为三种类 型：生产该细菌的方法权利要求：由漂浮在水上的诸如稻草和该细菌等带菌材料组成的接种 物：通过遗传工程所获得的该类细菌本身。经过审查，USPTO的审查员同意该申请的前两 种权利要求，但是驳回了第三种权利要求。审查员指出：第一，微生物是“天然的产物”；第 二，专利法第101条中所规定的可以被授予专利权的客体中不包含活体。 美国专利法第101条中规定，任何人发明或者发现了任何新的和有用的技艺、机器、制品、 或者合成物、或者任何新的和有用的它们的改进，就可以据此获得专利权。（其英文原文为： "Whoever invents or discovers any new and useful process.chine,manufacture,or composition of ma tter,or any new an d useful improvment thereof,may obtain a patent therefore,subject to the conditions and requir-nents of this title). I980年此案申诉至美国最高法院。美国最高法院认为A.Chakrabarty的权利要求不是迄 今未知的自然现象，而是非自然产生的制品或合成物一人类创造性的产物，具有与众不同的 名称、特性与用途。最终以5比4的微弱优势决定授予该项专利权，并在判决中宣称“专利
第 12 章 延伸阅读 延伸阅读 12-1 Chakrabarty 案 Diamond v．Chakrabarty 案是美国专利法上里程碑式的案件，该案中美国最高法院所做 出的判决打开了基因技术可被授予专利权的大门。给基因授予专利这一决定改变了生物技术 产业的进程并深刻影响了人类生产和生活。就像当年这个案件的辩护律师所说的： “Chakrabarty 案中所决定的事情只是个很小的事情，但却移走了授予更多种类生物技术革新 的专利的障碍”。 在 20 世纪 70 年代，当时许多石油化工领域的科学家已经发现某些特别种类的细菌能够 把碳氢化合物分解和降解成简单无害的物质，并且这些被分解后的物质还可以作为很多水生 生物的食品。但是科学家们却没有找到可以分解当时原油中的所有各种种类碳氢化合物的单 一细菌。所以当时所采用的方法，基本上都是把几种细菌混合在一起，不同的细菌分别作用 于不同的碳氢化合物。但是有个问题当时没有克服，也就是混合物中的各种细菌在不同的环 境条件下存活率不同，所以在使用过程中效果并不是特别好，只有部分细菌能够起到作用。 面对上述情况，通用电器公司工作的研究石油清污的科学家 A. Chakrabarty 研究出了一种可 以控制特定细菌对原油降解能力的质粒。多种质粒可以分解多种不同类型的碳氢化合物，并 且这些质粒还可以通过接合作用转移到一个特殊的单细菌中。这种利用遗传工程所制成的细 菌比一般的细菌能够以更快的速度降解碳氢化合物，而且还不会受到外部环境的影响。在 1972 年，微生物学家 A. Chakrabarty 就向美国专利商标局 (united states patent and trademark office, USPTO)申请了这项专利。在所提交的专利申请中共包含 36 项权利要求，分为三种类 型：生产该细菌的方法权利要求；由漂浮在水上的诸如稻草和该细菌等带菌材料组成的接种 物；通过遗传工程所获得的该类细菌本身。经过审查，USPTO 的审查员同意该申请的前两 种权利要求，但是驳回了第三种权利要求。审查员指出：第一，微生物是“天然的产物”；第 二，专利法第 101 条中所规定的可以被授予专利权的客体中不包含活体。 美国专利法第 101 条中规定，任何人发明或者发现了任何新的和有用的技艺、机器、制品、 或者合成物、或者任何新的和有用的它们的改进，就可以据此获得专利权。（其英文原文为： “Whoever invents or discovers any new and useful process．chine，manufacture，or composition of ma tter，or any new an d useful improvment thereof，may obtain a patent therefore，subject to the conditions and requir~nents of this title）。 1980 年此案申诉至美国最高法院。美国最高法院认为 A. Chakrabarty 的权利要求不是迄 今未知的自然现象，而是非自然产生的制品或合成物—人类创造性的产物，具有与众不同的 名称、特性与用途。最终以 5 比 4 的微弱优势决定授予该项专利权，并在判决中宣称“专利
权人生产了一种新的不同于自然存在的具有显著不同特性的细菌，并具有重要实用性的潜力。 他的发明不是自然的制品，而是他自己的手工制品：相应地，该发明属于第101条中的可专 利性主题。最高法院在Chakrabarty案中的决定打开了一扇厚重的大门，在该案中所提出的 原则广为流传，即“太阳下的任何人为事物都是可以被专利的”。此后，与基因相关的生物公 司如雨后春笋般涌现了出来，涉及基因的专利申请逐年增加，各大生物医药公司纷纷通过申 请专利对生物技术领域跑马圈地。 参考文献： 祁志.打开基因技术专利之门的案例一对Diamond v.Chakrabarty案的剖析.医学与哲学 (人文社会医学版).2006,27(6)：51-52,55
权人生产了一种新的不同于自然存在的具有显著不同特性的细菌，并具有重要实用性的潜力。 他的发明不是自然的制品，而是他自己的手工制品；相应地，该发明属于第 101 条中的可专 利性主题。最高法院在 Chakrabarty 案中的决定打开了一扇厚重的大门，在该案中所提出的 原则广为流传，即“太阳下的任何人为事物都是可以被专利的”。此后，与基因相关的生物公 司如雨后春笋般涌现了出来，涉及基因的专利申请逐年增加，各大生物医药公司纷纷通过申 请专利对生物技术领域跑马圈地。 参考文献： 祁志. 打开基因技术专利之门的案例——对 Diamond v．Chakrabarty 案的剖析. 医学与哲学 (人文社会医学版). 2006, 27(6):51-52,55
延伸阅读12-1“哈佛鼠”案 美国对转基因老鼠“哈佛鼠”的专利授予，开启了动物享有专利的先河。“哈佛鼠”又叫 “肿瘤鼠”，是哈佛大学的P.Leder与基因技术公司的T.Stewart两位科学家通过转基因技术 培育出来的一种老鼠。将致癌基因(oncogene)利用显微注射(microinjected)的方式植入 鼠胚细胞，再将转基因胚胎植入孕母鼠体内，出生后的老鼠由于基因的改变，长大后特别容 易患乳腺癌，对治疗乳腺癌的研究与试验提供了方便，因此具有重大的科学和医学研究价值 (图S12-1) 致癌基因 显微注射植入 植入孕母鼠体内 转基因老鼠 鼠胚细胞 “哈佛鼠” 图S12-1“哈佛鼠”的转基因构建过程 1984年，P.Leder与T.Stewart向USPTO以“非人类的转基因哺乳动物(transgenic non-human mammals)”提出专利申请。历经审查，USPT0于1988年4月12日颁发全世界 第一件多细胞动物专利，此后将专利权转让给哈佛大学，称为“哈佛鼠”。“哈佛鼠”权利要求 的覆盖面十分宽泛，保护范围涵盖了除人类之外的所有携带上述被激活的致癌基因的哺乳动 物，充分体现了美国倾向于加强对基因技术专利保护，加强保护发明人利益的政策立场。“哈 佛鼠”获得美国专利的专利号为4736866，该专利的权利要求1为：一种非人类的转基因哺 乳动物，其所有的生殖细胞及体细胞包含一段重组活化的致癌基因序列，该序列是在胚胎阶 段导入该哺乳动物或其祖先的。这样的保护范围涵盖了用任何方法在胚胎阶段任何时期导入 任何经活化的致癌物质的除人类外的哺乳动物及其无穷后代，由于人类不属于可专利的客体， 因此分类上最高为黑猩猩，包含了所有携带致癌基因的转基因哺乳动物。 参考文献： 尚志红，王素娟.转基因动物专利：哈佛鼠的命运及我国的选择.科技管理研究.2010(3)： 217-219,227
延伸阅读 12-1 “哈佛鼠”案 美国对转基因老鼠“哈佛鼠” 的专利授予，开启了动物享有专利的先河。“哈佛鼠”又叫 “肿瘤鼠”，是哈佛大学的 P. Leder 与基因技术公司的 T. Stewart 两位科学家通过转基因技术 培育出来的一种老鼠。将致癌基因（oncogene）利用显微注射（microinjected）的方式植入 鼠胚细胞，再将转基因胚胎植入孕母鼠体内，出生后的老鼠由于基因的改变，长大后特别容 易患乳腺癌，对治疗乳腺癌的研究与试验提供了方便，因此具有重大的科学和医学研究价值 （图 S12-1）。 图 S12-1 “哈佛鼠”的转基因构建过程 1984 年，P. Leder 与 T. Stewart 向 USPTO 以“非人类的转基因哺乳动物（transgenic non-human mammals）”提出专利申请。历经审查，USPTO 于 1988 年 4 月 12 日颁发全世界 第一件多细胞动物专利，此后将专利权转让给哈佛大学，称为“哈佛鼠”。“哈佛鼠”权利要求 的覆盖面十分宽泛，保护范围涵盖了除人类之外的所有携带上述被激活的致癌基因的哺乳动 物，充分体现了美国倾向于加强对基因技术专利保护，加强保护发明人利益的政策立场。“哈 佛鼠”获得美国专利的专利号为 4736866，该专利的权利要求 1 为：一种非人类的转基因哺 乳动物，其所有的生殖细胞及体细胞包含一段重组活化的致癌基因序列，该序列是在胚胎阶 段导入该哺乳动物或其祖先的。这样的保护范围涵盖了用任何方法在胚胎阶段任何时期导入 任何经活化的致癌物质的除人类外的哺乳动物及其无穷后代，由于人类不属于可专利的客体， 因此分类上最高为黑猩猩，包含了所有携带致癌基因的转基因哺乳动物。 参考文献： 尚志红, 王素娟. 转基因动物专利: 哈佛鼠的命运及我国的选择. 科技管理研究. 2010(3): 217-219, 227
延伸阅读12-3 Myriad案 Myriad案是美国生物技术发明专利保护史上又一具有里程碑式转折意义的判例， 解决的重点问题是，美国分子病理学协会等与Myriad Genetics公司之间有关人类基因 的可专利性问题的争议。美国最高法院根据基因技术的特点对“发明”与“发现”做了区 分，运用了区分自然之物与人造之物的方法，最终判决人类基因专利无效。这一裁决逆 转了先前有关判例，终结了美国三十多年的基因专利授权历史。 Myriad案中涉及的人类基因一乳腺癌易感遗传基因(breast cancer 1/2,BRCA1/2) 是直接与遗传性乳腺癌相关的基因。正常的BRCA12基因参与遗传物质DNA损伤修复， 维持细胞稳态和正常生长，从而抑制恶性肿瘤发生。若BRCA1/2基因发生了有害突变，则 易诱导癌症产生，而有害突变常常遗传给下一代，拥有该基因突变的人群患乳腺癌和卵巢癌 及其他一些类型癌症的几率大大增加，且呈家族聚集性，发病年龄较轻，易累及双侧乳房（图 S12-2)。 BRCA2 卫于人体 基因突变后的 gene 患病风险 BRCA] gene NA伤 等 17 Chromosome 13 图S12-2乳腺癌基因的位置及突变后的患病风险 Myriad Genetics公司对BRCA1/2基因进行了准确定位和测序，在乳腺癌和卵巢癌的检 测等方面具有广阔的应用前景。Myriad Genetics公司就此申请并取得了数项专利，进而成 功垄断了BRCA12基因的癌症诊断，并获得了高额利润。为了摆脱相关专利的束缚，美国 分子病理协会等状告Myriad Genetics公司，认为BRACI/2基因专利无效。Myriad案共耗 时4年，历经美国纽约南区地方法院、美国联邦上诉巡回法院和美国最高法院三级法院的 审理，美国最高法院于2013年6月13日做出终审判决，撤销了Myriad Genetics公司对 BRCAI/2基因拥有的5项专利权。对此，美国最高法院把Myriad Genetics公司专利中的贡 献定性为发现了BRAC1和BRAC2基因在17和13号染色体的精确位置和序列，而不是 创造了新的物质或产品，进一步说明把一个基因和它的周边遗传物质分开不能算发明。 参考文献： 苟大凯.人类基因的可专利性之争一Myriad案评析.中国科技论坛.2014(8)：127-131 郝建明.浅谈美国联邦最高法院“人类基因专利”案及影响.中国发明与专利.2013(11) 82-85
延伸阅读 12-3 Myriad 案 Myriad 案是美国生物技术发明专利保护史上又一具有里程碑式转折意义的判例， 解决的重点问题是，美国分子病理学协会等与 Myriad Genetics 公司之间有关人类基因 的可专利性问题的争议。美国最高法院根据基因技术的特点对 “发明”与 “发现”做了区 分，运用了区分自然之物与人造之物的方法，最终判决人类基因专利无效。这一裁决逆 转了先前有关判例，终结了美国三十多年的基因专利授权历史。 Myriad 案中涉及的人类基因——乳腺癌易感遗传基因（breast cancer 1/2, BRCA1/2） 是直接与遗传性乳腺癌相关的基因。正常的 BRCA1/2 基因参与遗传物质 DNA 损伤修复， 维持细胞稳态和正常生长，从而抑制恶性肿瘤发生。若 BRCA1/2 基因发生了有害突变，则 易诱导癌症产生，而有害突变常常遗传给下一代，拥有该基因突变的人群患乳腺癌和卵巢癌 及其他一些类型癌症的几率大大增加，且呈家族聚集性，发病年龄较轻，易累及双侧乳房（图 S12-2）。 图 S12-2 乳腺癌基因的位置及突变后的患病风险 Myriad Genetics 公司对 BRCA1/2 基因进行了准确定位和测序，在乳腺癌和卵巢癌的检 测等方面具有广阔的应用前景。Myriad Genetics 公司就此申请并取得了数项专利，进而成 功垄断了 BRCA1/2 基因的癌症诊断，并获得了高额利润。为了摆脱相关专利的束缚，美国 分子病理协会等状告 Myriad Genetics 公司，认为 BRAC1/2 基因专利无效。Myriad 案共耗 时 4 年，历经美国纽约南区地方法院、美国联邦上诉巡回法院和美国最高法院三级法院的 审理，美国最高法院于 2013 年 6 月 13 日做出终审判决，撤销了 Myriad Genetics 公司对 BRCA1/2 基因拥有的 5 项专利权。对此，美国最高法院把 Myriad Genetics 公司专利中的贡 献定性为发现了 BRAC1 和 BRAC2 基因在 17 和 13 号染色体的精确位置和序列，而不是 创造了新的物质或产品，进一步说明把一个基因和它的周边遗传物质分开不能算发明。 参考文献： 苟大凯. 人类基因的可专利性之争——Myriad 案评析. 中国科技论坛. 2014(8): 127-131. 郝建明. 浅谈美国联邦最高法院“人类基因专利”案及影响. 中国发明与专利. 2013(11): 82-85
延伸阅读12-4：Bell案、Deuel案和Kubin案 非显而易见性是专利授权的实质要件之一，是比实用性和新颖性要求更高一层的要求， 也是最重要和最难达到的要求。一项发明只有达到了非显而易见性的要求，才真正具有推动 技术发展的作用。非显而易见性是基因专利诉讼的焦点之一，也是判定实践的难点之一。 Bell案、Deuel2案和Kubin案对非显而易见性判定结果的不同，引发了关于基因专利非显而易 见性的激烈讨论。 1966年由美国最高法院判决的Graham案是显而易见性最重要的判例之一。在Graham案 中，提出了判定显而易见性的Graham四要素：现有技术的范围和内容、现有技术与要求保 护的发明之间的差异、现有技术领域的一般技术水平、继发性的考虑。其中的三个关键点： 本领域、完成发明的时间、一般技术人员，分别指出了专业性、时间性和人的三个要素。 Bell案、Deuel案和Kubin案涉及通过蛋白质与核酸的关系合成编码蛋白质的基因序列，实现 的难易程度和所需的技术水平是判定非显而易见性的关键。表$121中比较了这三个案件的 非显而易见性判定因素。 表Sl2-1Bell案、Deuel案和Kubin2案非显而易见性判定因素的比较 案件 诉讼时权利要求 专利审查确认的现有技术 DNA测序技术判决结果 间 背景 1.已有文献公布编码全部蛋 编码人类胰岛素样生长白质的氨基酸序列： BelI案 1993年 因子IGFI和Ⅱ的核酸序2.己有专利授权至少己知部 列的DNA和RNA分子 分氨基酸序列的情况下分离1.构建cDNA 基因的一种方法 文库： 1.已有专利授权从人和牛脑2.设计寡核苷非显而易 组织中分离的类似肝素结合酸探针： 见授权 编码肝素结合生长因子蛋白质，确定了蛋白质N端193.应用探针在 Deuel案 1995年HBGFs的分离和纯化的个氨基酸序列： 文库中筛选 DNA和cDNA分子 2.己有文献公布用基因探针 在DNA或cDNA文库中分离基 因的一般技术 1.已有专利授权P38受体蛋 白，存在于自然杀伤细胞表 编码人自然杀伤细胞活 面，并证实为NAL: 高通量筛选技 性诱导配体NAIL,一个 显而易见 Kubin案 2009年 2.已有相关书籍出版，如分子术 免疫反应调节相关的蛋 驳回申请 生物学实验手册： 生物信息学 白质的核苷酸序列 3.己有文献报道鼠的NAL同 源分子的分离方法 Kubin2案的判决结果与Bell案和Deuel案截然不同，关键问题在于判定非显而易见性时对 基因领域一般技术人员水平的定位，是单纯的技术人员，是对测序和相关领域技术都有一定
延伸阅读 12-4：Bell 案、Deuel 案和 Kubin 案 非显而易见性是专利授权的实质要件之一，是比实用性和新颖性要求更高一层的要求， 也是最重要和最难达到的要求。一项发明只有达到了非显而易见性的要求，才真正具有推动 技术发展的作用。非显而易见性是基因专利诉讼的焦点之一，也是判定实践的难点之一。 Bell案、Deuel案和Kubin案对非显而易见性判定结果的不同，引发了关于基因专利非显而易 见性的激烈讨论。 1966年由美国最高法院判决的Graham案是显而易见性最重要的判例之一。在Graham案 中，提出了判定显而易见性的Graham四要素：现有技术的范围和内容、现有技术与要求保 护的发明之间的差异、现有技术领域的一般技术水平、继发性的考虑。其中的三个关键点： 本领域、完成发明的时间、一般技术人员，分别指出了专业性、时间性和人的三个要素。 Bell案、Deuel案和Kubin案涉及通过蛋白质与核酸的关系合成编码蛋白质的基因序列，实现 的难易程度和所需的技术水平是判定非显而易见性的关键。表S12-1中比较了这三个案件的 非显而易见性判定因素。 表S12-1 Bell案、Deuel案和Kubin案非显而易见性判定因素的比较 案件 诉讼时 间 权利要求 专利审查确认的现有技术 DNA测序技术 背景 判决结果 Bell案 1993年 编码人类胰岛素样生长 因子IGF I和II的核酸序 列的DNA和RNA分子 1. 已有文献公布编码全部蛋 白质的氨基酸序列； 2. 已有专利授权至少已知部 分氨基酸序列的情况下分离 基因的一种方法 1. 构 建 cDNA 文库； 2. 设计寡核苷 酸探针； 3. 应用探针在 文库中筛选 非显而易 见授权 Deuel案 1995年 编码肝素结合生长因子 HBGFs的分离和纯化的 DNA和cDNA分子 1. 已有专利授权从人和牛脑 组织中分离的类似肝素结合 蛋白质，确定了蛋白质N端19 个氨基酸序列； 2. 已有文献公布用基因探针 在DNA或cDNA文库中分离基 因的一般技术 Kubin案 2009年 编码人自然杀伤细胞活 性诱导配体NAIL，一个 免疫反应调节相关的蛋 白质的核苷酸序列 1. 已有专利授权P38受体蛋 白，存在于自然杀伤细胞表 面，并证实为NAIL； 2. 已有相关书籍出版，如分子 生物学实验手册； 3. 已有文献报道鼠的NAIL同 源分子的分离方法 高通量筛选技 术 生物信息学 显而易见 驳回申请 Kubin案的判决结果与Bell案和Deuel案截然不同，关键问题在于判定非显而易见性时对 基因领域一般技术人员水平的定位，是单纯的技术人员，是对测序和相关领域技术都有一定
了解和掌握的生物学专家，还是取一个中间的定位。三个案例的权利要求相似，但完成时间 和技术背景明显不同，导致现有技术和一般技术人员水平不同。Bell案和Deuel2案之后，随着 生物技术的快速发展，生物信息学和高通量筛选技术等的应用，新一代DNA测序速度是传 统方式的100倍。此时生物技术、基因领域的一般技术人员，应该是具有一定的遗传分析和 分子生物学知识背景的人员，不是单纯实验技术人员。因此，针对现有技术，对本领域一般 技术人员，权利要求是显而易见的。 参考文献： 关健.美国非显而易见性判定实践的误区和难点.知识产权.2012(7)：108-112
了解和掌握的生物学专家，还是取一个中间的定位。三个案例的权利要求相似，但完成时间 和技术背景明显不同，导致现有技术和一般技术人员水平不同。Bell案和Deuel案之后，随着 生物技术的快速发展，生物信息学和高通量筛选技术等的应用，新一代DNA测序速度是传 统方式的100倍。此时生物技术、基因领域的一般技术人员，应该是具有一定的遗传分析和 分子生物学知识背景的人员，不是单纯实验技术人员。因此，针对现有技术，对本领域一般 技术人员，权利要求是显而易见的。 参考文献： 关健. 美国非显而易见性判定实践的误区和难点. 知识产权. 2012(7): 108-112
延伸阅读12-5“CRISPR/Cas9”专利之争 成簇规律间隔的短回文重复序列与相关基因(Clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences and CRISPR-associated genes,CRISPR/Cas)是一种在大多数 细菌和古细菌中存在的天然免疫系统，利用了插入到基因组中的病毒DNA(CRISPR)作为 引导序列，通过CRISPR相关酶(Cas)切割入侵病毒基因组物质。CRISPR/Cs9以其简 便、高效、灵活的特性，已经发展成为一种功能强大的基因编辑工具并在生物学及其相 关领域得到广泛应用，是具有划时代意义的生物学技术重要里程碑。鉴于无可估量的商 业价值，CRISPR/Cas99的专利权之争必将陷入白热化。 2012年，加州大学伯克利分校的J.A.Doudna和德国亥姆霍兹传染研究中心的E. Charpentier在《Science?》上发表文章“A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity..Science.2012.337(6096):8l6-821”,确认CRISPR-Cas9系统在体 外实验中能“定点”对DNA进行切割（图S12-3)。 2013年，麻省理工学院博德研究所华裔科学家张锋的研究团队在《Science》上发表了 "Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems.Science.2013.339(6121): 819-823.”的文章，宣布首次在哺乳动物内应用了CRISPR/Cas9系统，并确认它能在几周内 建立起小鼠的疾病模型。此外，他们也首次在人体细胞内成功地用CRISPR/Cs9系统完成 了基因编辑。 Cas9 Target DNA NGG 20nt crRNA 3 可 tracrRNA 张峰 Jennifer Doudna 图S12-3 CRISPR-Cas9系统的专利之争 加州大学伯克利分校与博德研究所先后向USPTO递交了CRISPR/Cas9应用的专利申 请。2014年4月，USPTO为博德研究所率先颁发了专利，而加州大学伯克利分校提出的专 利申请仍在审查之中。加州大学伯克利分校认为，J.A.Doudna与E.Charpentier等人的研究 在CRISPR/Cas9的应用中起到了奠基性作用，因此博德研究所获得的专利值得商榷。2016 年1月，USPT0展开了调查，于2017年2月15日宣布，博德研究所继续保有2014年获批
延伸阅读 12-5 “CRISPR/Cas9” 专利之争 成簇规律间隔的短回文重复序列与相关基因（Clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences and CRISPR-associated genes，CRISPR/Cas）是一种在大多数 细菌和古细菌中存在的天然免疫系统，利用了插入到基因组中的病毒 DNA（CRISPR）作为 引导序列，通过 CRISPR 相关酶（Cas）切割入侵病毒基因组物质。CRISPR/Cas9 以其简 便、高效、灵活的特性，已经发展成为一种功能强大的基因编辑工具并在生物学及其相 关领域得到广泛应用，是具有划时代意义的生物学技术重要里程碑。鉴于无可估量的商 业价值，CRISPR/Cas9 的专利权之争必将陷入白热化。 2012 年，加州大学伯克利分校的 J.A. Doudna 和德国亥姆霍兹传染研究中心的 E. Charpentier 在《Science》上发表文章“A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012. 337(6096): 816-821”，确认 CRISPR-Cas9 系统在体 外实验中能“定点”对 DNA 进行切割（图 S12-3）。 2013 年，麻省理工学院博德研究所华裔科学家张锋的研究团队在《Science》上发表了 题 为 “Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013. 339(6121): 819-823.”的文章，宣布首次在哺乳动物内应用了 CRISPR/Cas9 系统，并确认它能在几周内 建立起小鼠的疾病模型。此外，他们也首次在人体细胞内成功地用 CRISPR/Cas9 系统完成 了基因编辑。 图 S12-3 CRISPR-Cas9 系统的专利之争 加州大学伯克利分校与博德研究所先后向 USPTO 递交了 CRISPR/Cas9 应用的专利申 请。2014 年 4 月，USPTO 为博德研究所率先颁发了专利，而加州大学伯克利分校提出的专 利申请仍在审查之中。加州大学伯克利分校认为，J.A. Doudna 与 E. Charpentier 等人的研究 在 CRISPR/Cas9 的应用中起到了奠基性作用，因此博德研究所获得的专利值得商榷。2016 年 1 月，USPTO 展开了调查，于 2017 年 2 月 15 日宣布，博德研究所继续保有 2014 年获批
的CRISPR/Cas9应用专利。这也意味着本世纪最重要生物发现之一的CRISPR/Cas9基因 编辑技术专利之争暂时画上了句号，华裔科学家张锋研究团队取得了决定性胜利。 参考文献： M.Jinek,K.Chylinski,I.Fonfara,et al.A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity.Science.2012.337(6096):816-821. L.Cong,F.A.Ran,D.Cox,et al.Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science.2013.3396121):819-823 熊彬彬，曾虎，刘云坤，等.CRISPR-Cs9驱动的基因编辑新纪元.微生物学通报.2017， 441:178-185
的 CRISPR/Cas9 应用专利。这也意味着本世纪最重要生物发现之一的 CRISPR/Cas9 基因 编辑技术专利之争暂时画上了句号，华裔科学家张锋研究团队取得了决定性胜利。 参考文献： M. Jinek, K. Chylinski, I. Fonfara, et al. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012. 337(6096): 816-821. L. Cong, F. A. Ran, D. Cox, et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013. 339(6121): 819-823. 熊彬彬, 曾虎, 刘云坤, 等. CRISPR-Cas9 驱动的基因编辑新纪元. 微生物学通报. 2017, 44(1): 178−185
延伸阅读12-6 Ariad v.Lilly案 在美国专利法实践中，关于专利说明书充分公开判断标准的争议由来已久。美国联邦巡 回上诉法院(the United States Court of Appeals for the Federal Circuit,CAFC)20I0年通过全 席审理Ariad v,Lilly案，明确了专利说明书中存在一个独立于“能够制造和使用”披露要求 之外的书面描述要求。Ariad v.Lily案在当时引起了激烈的争议，被称为20I0年美国值得 关注的五大知识产权案之一。 阿瑞雅德制药公司(Ariad Pharmaceuticals Inc.,Ariad)主要从事信号传递型新药的研究 与开发，2002年获得了一项关于NF-KB蛋白质分子的生理活化反应路径的专利，该路径是 一种作用于人体的特殊方式。随后，Ariad对制药巨头礼来公司(Eli Lilly&Co,Lilly)提出 侵权诉讼，并指出Lily的骨质疏松症治疗药物Evista和Xigris侵犯了Ariad在细胞蛋白方 面的专利。2006年，初审法院判定原告Ariad胜诉，Lilly需要向Ariad支付6,500万美元的 专利权使用费。由于所涉及的转录因子NF-KB可与多种人类疾病相关，市场上用于抑制 NF-KB的药物多达200多种。Lily上诉至CAFC,2009年4月CAFC推翻了初审判决，认 为该案涉及权利要求由于缺乏充分的书面描述而无效。之后Ariad请求CAFC以全院法官全 席审理的方式复审此案，明确了美国专利法中存在单独的书面描述要求，因为本案涉及的权 利要求未满足书面描述要求而无效，故判决Lily不构成侵权。法律顾问R.Armitage曾表示： “Ariad的专利相当于发现重力可以使水向下流动，那是不是所有的水力发电站在使用重力的 时候都要支付专利费呢？”，也就是说专利路径太为宽泛。 参考文献： 吕炳赋.专利说明书充分公开的判断标准之争.中国发明与专利.2010(10)：100-103
延伸阅读 12-6 Ariad v. Lilly 案 在美国专利法实践中，关于专利说明书充分公开判断标准的争议由来已久。美国联邦巡 回上诉法院（the United States Court of Appeals for the Federal Circuit，CAFC）2010 年通过全 席审理 Ariad v. Lilly 案，明确了专利说明书中存在一个独立于“能够制造和使用”披露要求 之外的书面描述要求。Ariad v. Lilly 案在当时引起了激烈的争议，被称为 2010 年美国值得 关注的五大知识产权案之一。 阿瑞雅德制药公司（Ariad Pharmaceuticals Inc., Ariad）主要从事信号传递型新药的研究 与开发，2002 年获得了一项关于 NF-κB 蛋白质分子的生理活化反应路径的专利，该路径是 一种作用于人体的特殊方式。随后，Ariad 对制药巨头礼来公司（Eli Lilly & Co., Lilly）提出 侵权诉讼，并指出 Lilly 的骨质疏松症治疗药物 Evista 和 Xigris 侵犯了 Ariad 在细胞蛋白方 面的专利。2006 年，初审法院判定原告 Ariad 胜诉，Lilly 需要向 Ariad 支付 6,500 万美元的 专利权使用费。由于所涉及的转录因子 NF-κB 可与多种人类疾病相关，市场上用于抑制 NF-κB 的药物多达 200 多种。Lilly 上诉至 CAFC，2009 年 4 月 CAFC 推翻了初审判决，认 为该案涉及权利要求由于缺乏充分的书面描述而无效。之后 Ariad 请求 CAFC 以全院法官全 席审理的方式复审此案，明确了美国专利法中存在单独的书面描述要求，因为本案涉及的权 利要求未满足书面描述要求而无效，故判决 Lilly 不构成侵权。法律顾问 R. Armitage 曾表示： “Ariad 的专利相当于发现重力可以使水向下流动，那是不是所有的水力发电站在使用重力的 时候都要支付专利费呢？”，也就是说专利路径太为宽泛。 参考文献： 吕炳斌. 专利说明书充分公开的判断标准之争. 中国发明与专利. 2010(10): 100-103
延伸阅读12-7赖氨酸专利之争 长春大成实业集团有限公司（长春大成）与日本味之素株式会社（日本味之素）两大氨 基酸产业龙头，针对赖氨酸生产方法的专利之争长达数年之久。此案极具典型性和示范性， 并对后续相关案件处理所起的标杆作用，同时影响了数十亿甚至上百亿规模的赖氨酸市场。 赖氨酸专利案中，双方矛盾焦点集中在涉案专利要求保护的一种利用埃希氏杆菌属或棒 状杆菌生产L-氨基酸的生产方法，是否符合专利法第二十六条第四款有关权利要求应当得 到说明书支持的要求。长春大成认为，专利权人的专利说明书仅采用几种具体的菌株生产了 L~氨基酸，而权利要求采用“埃希氏杆菌属或棒状杆菌”来概括说明书中的具体菌株，超出了 说明书公开的范围。此外，在本专利仅公开了几种具体菌株的情况下，专业技术人员无法预 测该菌属其他种不同菌株是否能用于实施本专利技术方案，并产生预期的技术效果。因此相 关权利要求得不到说明书的支持。而日本味之素则认为，权利要求中有关微生物限定的保护 范围可得到说明书的支持，说明书和反证己列举了许多适用微生物的实例：在本专利技术教 导基础上，选择适于实施本专利技术方案的微生物属于专业技术人员的常规知识。案件历经 国家知识产权局专利复审委员会、北京市第一中级人民法院和北京市高级人民法院，最终于 2013年6月判决，日本味之素公司名为物质的生产方法”的94194707.6号专利权无效。 此案件的最终结果暴露出某些专利权人在进行专利申请时存在的一些问题。专利法第二 十六条第四款中有关权利要求应当得到说明书支持的规定的立法本意在于保证专利权的保 护范围与其对现有技术的贡献相当，即与其说明书充分公开的技术内容相适应，不能概括过 宽的范围而蚕食社会公众的利益。因此，权利要求书和说明书的撰写应当充分考虑所属技术 领域的发展水平、所属领域技术人员的知识水平等多种因素。因此，在授权前的审查阶段， 企业要在争取授权的同时，注重合理、客观地考虑权利要求的保护范围，不能贪大，以免导 致专利权不稳定。微生物的遗传特性通常不稳定，容易发生变异，涉及微生物的权利要求的 概括应当慎重，尽量给予合理概括。应在说明书中给予充分的说明，多提供实施例进行验证， 对给予权利要求的保护范围以充分支持
延伸阅读 12-7 赖氨酸专利之争 长春大成实业集团有限公司（长春大成）与日本味之素株式会社（日本味之素）两大氨 基酸产业龙头，针对赖氨酸生产方法的专利之争长达数年之久。此案极具典型性和示范性， 并对后续相关案件处理所起的标杆作用，同时影响了数十亿甚至上百亿规模的赖氨酸市场。 赖氨酸专利案中，双方矛盾焦点集中在涉案专利要求保护的一种利用埃希氏杆菌属或棒 状杆菌生产 L-氨基酸的生产方法，是否符合专利法第二十六条第四款有关权利要求应当得 到说明书支持的要求。长春大成认为，专利权人的专利说明书仅采用几种具体的菌株生产了 L-氨基酸，而权利要求采用“埃希氏杆菌属或棒状杆菌”来概括说明书中的具体菌株，超出了 说明书公开的范围。此外，在本专利仅公开了几种具体菌株的情况下，专业技术人员无法预 测该菌属其他种不同菌株是否能用于实施本专利技术方案，并产生预期的技术效果。因此相 关权利要求得不到说明书的支持。而日本味之素则认为，权利要求中有关微生物限定的保护 范围可得到说明书的支持，说明书和反证已列举了许多适用微生物的实例；在本专利技术教 导基础上，选择适于实施本专利技术方案的微生物属于专业技术人员的常规知识。案件历经 国家知识产权局专利复审委员会、北京市第一中级人民法院和北京市高级人民法院，最终于 2013 年 6 月判决，日本味之素公司名为“物质的生产方法”的 94194707.6 号专利权无效。 此案件的最终结果暴露出某些专利权人在进行专利申请时存在的一些问题。专利法第二 十六条第四款中有关权利要求应当得到说明书支持的规定的立法本意在于保证专利权的保 护范围与其对现有技术的贡献相当，即与其说明书充分公开的技术内容相适应，不能概括过 宽的范围而蚕食社会公众的利益。因此，权利要求书和说明书的撰写应当充分考虑所属技术 领域的发展水平、所属领域技术人员的知识水平等多种因素。因此，在授权前的审查阶段， 企业要在争取授权的同时，注重合理、客观地考虑权利要求的保护范围，不能贪大，以免导 致专利权不稳定。微生物的遗传特性通常不稳定，容易发生变异，涉及微生物的权利要求的 概括应当慎重，尽量给予合理概括。应在说明书中给予充分的说明，多提供实施例进行验证， 对给予权利要求的保护范围以充分支持