第1章延伸阅读 延伸阅读1-120世纪前生物技术的历史与发展 生物技术(biotechnology)是由英文"biological technology'"组合而成的，是人们对20世 纪0年代以来出现的新的生物体操纵技术的称呼。尽管生物技术这个概念出现得比较晚，但 是人类对生物体的利用、操作和改造的历史，则可追溯到史前时代。最早的生物技术据记载 为公元前8000年人类驯化种植谷物和饲养家畜土豆首次培养成食物。而生物技术最早的应 用为公元前4000~3000年。从公元前4000-3000年到19世纪人类在利用、操作和改造生物方 面的事件总结如表S1-1。 表S1-1人类操作生物的历史事件 年代 人物 事件 公元前4000一 埃及人 发明了粮食加工，烘烤，酿造。 3000年 伏羲 阴阳的保健食品理论。 Shen-Yung 提出针灸及自然药物疗法。 公元前3000年 描述了1800个生物学及化学的药物。 埃及人、苏美尔人 用酸性发酵来保存牛奶以及蔬菜。 埃及人 用植物药来治疗风湿病、糖尿病和血吸虫病。 苏美尔人 治疗肝病、淋病、中风以及疥疮。 公元前2000年 蒸馏酒精。 中国人 通过燃烧海绵（碘）来减缓甲状腺肿。 公元前1000年 A.Amerindians 利用自然的室外冷冻干燥保存马铃薯。 希波克拉底 (Hippocrates of Cos 建立希波克拉底医学体系，提出希波克拉底誓言： 公元前5-4世I或者Hippokrates 纪 70多篇医学论文： of Kos,约前460~前 300种药物。 377) 亚里士多德 (Aristotle,前384~ 将生物界分为植物界和动物界 前322) 公元前4世纪 德奥弗拉斯特 (Theophrastus,公撰写植物史。 元前371-287年) 希腊语“Pharmacon"意为药物和毒品。 迪奥斯科里斯 (P.Dioscorides) 描述了超过了600种药物及治疗方法 公元前2世纪 (Dioscorides) 罗马人 发明了水轮车
第 1 章 延伸阅读 延伸阅读 1-1 20 世纪前生物技术的历史与发展 生物技术（biotechnology）是由英文"biological technology"组合而成的，是人们对20世 纪70年代以来出现的新的生物体操纵技术的称呼。尽管生物技术这个概念出现得比较晚，但 是人类对生物体的利用、操作和改造的历史，则可追溯到史前时代。最早的生物技术据记载 为公元前 8000年人类驯化种植谷物和饲养家畜土豆首次培养成食物｡而生物技术最早的应 用为公元前4000～3000年。从公元前4000~3000年到19世纪人类在利用、操作和改造生物方 面的事件总结如表S1-1。 表S1-1 人类操作生物的历史事件 年 代 人 物 事 件 公元前 4000－ 3000 年 埃及人 发明了粮食加工，烘烤，酿造。 公元前 3000 年 伏羲 阴阳的保健食品理论。 Shen-Yung 提出针灸及自然药物疗法。 / 描述了 1800 个生物学及化学的药物。 埃及人、苏美尔人 用酸性发酵来保存牛奶以及蔬菜。 公元前 2000 年 埃及人 用植物药来治疗风湿病、糖尿病和血吸虫病。 苏美尔人 治疗肝病、淋病、中风以及疥疮。 中国人 蒸馏酒精。 通过燃烧海绵（碘）来减缓甲状腺肿。 公元前 1000 年 A. Amerindians 利用自然的室外冷冻干燥保存马铃薯。 公元前 5－4 世 纪 希 波 克 拉 底 （Hippocrates of Cos II 或者 Hippokrates of Kos，约前460~前 377） 建立希波克拉底医学体系，提出希波克拉底誓言； 70 多篇医学论文； 300 种药物。 公元前 4 世纪 亚 里 士 多 德 （Aristotle，前384～ 前322） 将生物界分为植物界和动物界 德奥弗拉斯特 （Theophrastus，公 元前371-287年） 撰写植物史。 希腊语“Pharmacon”意为药物和毒品。 公元前 2 世纪 迪奥斯科里斯 （P. Dioscorides） （Dioscorides） 描述了超过了 600 种药物及治疗方法 罗马人 发明了水轮车
盖伦 Claudius Galenus (大约与张仲景与华佗同时代的)珀加孟的盖仑(Galen of Pergamon,, of Pergamum,129~ 129-199):许多药物被称为盖伦试剂。 199)) 公元2世纪 炼金术始于亚历山大大帝，并持续到十六世纪。 炼金术士受到色彩及形态联想的影响（如红酒和红肉能够造血， 而白酒和白肉会让人贫血)。黄色的藏红花被用于治疗黄疸：疗 肺草属肺型的叶子(Iung-shaped leaves of lungwort)能够治疗 呼吸道疾病。 波斯人 发明了风车。 将亚里士多德(Aristotle,公元前384-322)、迪奥斯科里季斯 公元10,11世 阿维森(Avicenna) 纪 (Dioscorides)、盖伦(Claudius Galenus of Pergamum)等早期 的希腊人的医学著作翻译成阿拉伯语 阿拉伯的药物学：药用植物，从树木及树皮中提取。 第一部药学专着：关于泻剂的药学专着由古藤堡出版社出版。 帕拉塞尔苏斯 在研究炼金术及药学时发现了鸦片酊及鸦片。 Paracelsus) 根据功能将药物分类：催眠药（鸦片，罂粟汁，从茄属植物中 提取的阿托品)，解热镇痛药（柳皮，鸦片酊，番木整碱），泻 公元15,16世 下药（蓖麻油，番泻叶），催吐剂（吐酒石），利尿剂（用于心 纪 血管素乱治疗的洋地黄)。 文艺复兴时期特殊药物的使用一如铜，汞，锑和硫磺的衍生物。 汞在治疗梅毒后会引起神经毒性。 世界第一部药典在奥格斯堡出版。 锑（吐酒石）被称为“万能药”，后来发现能够引起心血管功能 衰竭。 詹姆士一世 创立了英国的药剂师。 (K.James I) 在英国发现了洋地黄一毛地黄的一个亲缘种，用于治疗水肿。 托马斯·悉登汉姆 区分了猩红热与麻疹。 (T.Sydenham) 威廉，哈维(W 发现心脏是血液循环的动力，并且测量了血流。 Harvey) 将金鸡纳树皮带到了欧洲，用于治疗疟疾：之后在树皮中发现 Jesuits 了奎宁类物质。 公元17世纪 描述了软木塞中的细胞及其它植物组织。（虎克定律：在弹性材 虎克(R.Hooke) 料中压力与张力的相关性) 雷文霍克(A.vo发明了显微镜(30倍)，并描述了血细胞、鱼组织细胞及在池 Leeuwenhoek) 塘中有机物中的微生物（原生动物）。 威利斯(T.Willis) 1664年描述了人脑的结构及颅神经。 (Kaspar Bauhin) 1670年将高等植物进一步划分为属和种。 翰姆(Hamm) 1679年发现了精子。 17世纪90年代，第一个北美的腊叶标本植物通过移民的医师 带到了加拿大。土著居民首次对药用植物的使用进行研究
公元 2 世纪 盖伦 （ Claudius Galenus of Pergamum, 129～ 199）） （大约与张仲景与华佗同时代的）珀加孟的盖仑（Galen of Pergamon, 129-199）：许多药物被称为盖伦试剂。 炼金术始于亚历山大大帝，并持续到十六世纪。 炼金术士受到色彩及形态联想的影响（如红酒和红肉能够造血， 而白酒和白肉会让人贫血）。黄色的藏红花被用于治疗黄疸：疗 肺草属肺型的叶子（lung-shaped leaves of lungwort）能够治疗 呼吸道疾病。 公元 10，11 世 纪 波斯人 发明了风车。 阿维森（Avicenna） 将亚里士多德（Aristotle, 公元前384-322）、迪奥斯科里季斯 （Dioscorides）、盖伦（Claudius Galenus of Pergamum）等早期 的希腊人的医学著作翻译成阿拉伯语 阿拉伯的药物学：药用植物，从树木及树皮中提取。 公元 15，16 世 纪 / 第一部药学专着：关于泻剂的药学专着由古藤堡出版社出版。 帕 拉 塞 尔 苏 斯 （Paracelsus） 在研究炼金术及药学时发现了鸦片酊及鸦片。 / 根据功能将药物分类：催眠药（鸦片，罂粟汁，从茄属植物中 提取的阿托品），解热镇痛药（柳皮，鸦片酊，番木鳖碱），泻 下药（蓖麻油，番泻叶），催吐剂（吐酒石），利尿剂（用于心 血管紊乱治疗的洋地黄）。 / 文艺复兴时期特殊药物的使用—如铜，汞，锑和硫磺的衍生物。 / 汞在治疗梅毒后会引起神经毒性。 / 世界第一部药典在奥格斯堡出版。 / 锑（吐酒石）被称为“万能药”，后来发现能够引起心血管功能 衰竭。 公元 17 世纪 詹姆士一世 （K. James I） 创立了英国的药剂师。 在英国发现了洋地黄—毛地黄的一个亲缘种，用于治疗水肿。 托 马 斯 · 悉 登 汉 姆 （T. Sydenham） 区分了猩红热与麻疹。 威 廉 · 哈 维 （ W. Harvey） 发现心脏是血液循环的动力，并且测量了血流。 Jesuits 将金鸡纳树皮带到了欧洲，用于治疗疟疾；之后在树皮中发现 了奎宁类物质。 虎克 （R. Hooke） 描述了软木塞中的细胞及其它植物组织。（虎克定律：在弹性材 料中压力与张力的相关性） 雷文霍克 （A. von Leeuwenhoek） 发明了显微镜（30 倍），并描述了血细胞、鱼组织细胞及在池 塘中有机物中的微生物（原生动物）。 威利斯 （T. Willis） 1664 年描述了人脑的结构及颅神经。 （Kaspar Bauhin） 1670 年将高等植物进一步划分为属和种。 翰姆（Hamm） 1679 年发现了精子。 / 17 世纪 90 年代，第一个北美的腊叶标本植物通过移民的医师 带到了加拿大。土著居民首次对药用植物的使用进行研究
在法国植物学家朱西厄(A.de Jussieu)对植物和法国动物学 林奈(C.Linnaeus)家居维叶(G.Cuvier)对动物进行详细分类后，创立了植物和 动物的分类系统。 发现英国挤奶女工对牛痘免疫，发明了牛痘血清的限制计量的 詹纳(E.Jenner) 疫苗接种法。该方法比过去亚洲人使用的方法更加的安全。 1763年英国柳皮(willow bark)提取物用于缓解关节炎及风湿 的疼痛(1个世纪后从中分离到了水杨酸)。 从吐根中分离出了催吐剂，从印度树（马钱子）中分离出了番 木整碱，从罂粟的种子中分离了吗啡，安古斯图腊树皮中分离 白里悌(P.Pelletier) 出了马钱子碱，从金鸡纳树皮中分离出了奎宁类化合物，从咖 公元18世纪 啡豆中分离出了咖啡因，从藜芦中分离出了藜芦碱。 斯帕兰札尼 通过密闭加热实验得到了灭菌的食物及组织材料。 L.Spallanzani, 证实了精子与卵子的受精。 17291799) 马尔萨斯 1798年发表《人口论》，认为人口的增长将会超过食物供应的 (T.Malthus) 增长。 药剂学作为一个分散的专业与药剂师的文科、植物学和化学联 系在一起。 第一次药理学会议在爱沙尼亚的多尔帕特讨论治疗学、毒物学、 生理学及植物学的影响。 戴维 发现一氧化二氮的麻醉性。 (H.Davy) 法拉第 发现乙醚的麻醉性。 (M.Faraday) 诊断出并描述了白血病、血栓、栓塞。 菲尔绍假说，所有的身体组织及疾病的异常变化都来自于细胞。 菲尔绍 (R. 菲尔绍的细胞病理学与物理原子学说相符。 Virchow 菲尔绍的研究加上分析化学的发展，奠定了药理学的基础：化 学成分与治疗作用相关 生物碱首次用于治疗学的分离：吗啡(1806)，番木整碱(1818)， 奎宁(1820) 居维叶 1816年将动物界分为4大类：脊椎动物，软体动物，关节动物 公元19世纪 (G.Cuvier) 及辐射动物。 李比希 1832年发现水合氯醛能够诱使睡眠。 (J.von Liebig) (Bracconot) 1820年用水解凝胶来生产甘氨酸，水解肉和羊毛生产亮氨酸。 伯齐利厄斯 (.. 1838年将含氮的有机化合物命名为蛋白质（希腊语蛋白质 Berzelius) potEOO:第一个出现的物质) 李比希 1846年分离到了酪氨酸。 (J.von Liebig) 1860-1900年分离出了大多数必须氨基酸。最后一个氨基酸 一-苏氨酸于1930年分离出来。 李比希 19世纪40年代到50年代，鉴别了作为人及动物营养的必须的 (J.von Liebig) 蛋白质，脂，糖及其它多种矿质元素
公元 18 世纪 林 奈 （C. Linnaeus） 在法国植物学家朱西厄（ A. de Jussieu）对植物和法国动物学 家居维叶（G. Cuvier）对动物进行详细分类后，创立了植物和 动物的分类系统。 詹纳 （E. Jenner） 发现英国挤奶女工对牛痘免疫，发明了牛痘血清的限制计量的 疫苗接种法。该方法比过去亚洲人使用的方法更加的安全。 / 1763年英国柳皮（willow bark）提取物用于缓解关节炎及风湿 的疼痛（1个世纪后从中分离到了水杨酸）。 白里悌（P. Pelletier） 从吐根中分离出了催吐剂，从印度树（马钱子）中分离出了番 木鳖碱，从罂粟的种子中分离了吗啡，安古斯图腊树皮中分离 出了马钱子碱，从金鸡纳树皮中分离出了奎宁类化合物，从咖 啡豆中分离出了咖啡因，从藜芦中分离出了藜芦碱。 斯 帕 兰 札 尼 （ L ． Spallanzani ， 1729~1799） 通过密闭加热实验得到了灭菌的食物及组织材料。 证实了精子与卵子的受精。 马尔萨斯 （T. Malthus） 1798 年发表《人口论》，认为人口的增长将会超过食物供应的 增长。 / 药剂学作为一个分散的专业与药剂师的文科、植物学和化学联 系在一起。 / 第一次药理学会议在爱沙尼亚的多尔帕特讨论治疗学、毒物学、 生理学及植物学的影响。 公元 19 世纪 戴维 （H. Davy） 发现一氧化二氮的麻醉性。 法拉第 （M. Faraday） 发现乙醚的麻醉性。 菲 尔 绍 （ R. Virchow） 诊断出并描述了白血病、血栓、栓塞。 菲尔绍假说，所有的身体组织及疾病的异常变化都来自于细胞。 菲尔绍的细胞病理学与物理原子学说相符。 菲尔绍的研究加上分析化学的发展，奠定了药理学的基础：化 学成分与治疗作用相关 生物碱首次用于治疗学的分离：吗啡（1806），番木鳖碱（1818）， 奎宁（1820） 居维叶 （G. Cuvier） 1816 年将动物界分为 4 大类：脊椎动物，软体动物，关节动物 及辐射动物。 李比希 （J. von Liebig） 1832 年发现水合氯醛能够诱使睡眠。 （Bracconot） 1820 年用水解凝胶来生产甘氨酸，水解肉和羊毛生产亮氨酸。 伯齐利厄斯 （J. J. Berzelius） 1838年将含氮的有机化合物命名为蛋白质（希腊语蛋白质 Προτεοσ：第一个出现的物质） 李比希 （J. von Liebig） 1846 年分离到了酪氨酸。 1860—1900 年分离出了大多数必须氨基酸。最后一个氨基酸 ——苏氨酸于 1930 年分离出来。 李比希 （J. von Liebig） 19 世纪 40 年代到 50 年代，鉴别了作为人及动物营养的必须的 蛋白质，脂，糖及其它多种矿质元素
劳斯(J.B.Lawes) 1854年，通过饲喂猪证实植物蛋白的营养值的差别。 吉柏特(w.Gilbert) 1825年，使用碘作为染料显示植物细胞中的淀粉的分布。 F.B.Raspall 被认为是组织化学之父。 维勒(F.Wohler) 1828年，从无机物氰化氨中合成了尿素。 冯-贝尔(K.E.von 1827年，发现了哺乳动物的卵 Baer) 布朗(R.Brown) 1830年，在植物细胞中发现了细胞核。 施莱登(M.J. Schleiden) 1838年，认为在植物和动物细胞中有相似的细胞核。 施旺(T.Schwann) 从19世纪30年代早期，研究的热点在细胞学。 1840年一1880年逐渐发现，自然情况下本来无色的染色体通过 与化学染色剂选择性的吸附可以变得可见。 19世纪40年代到60年代，许多报道表明有机体的生长发育是 由包含细胞核的原生质体不断的分裂（希腊语“原生质体”意为 最初被用作的模板) 19世纪40年代，在从硫酸苯胺中合成奎宁的过程中意外地产 珀金 (W.Perkin) 生了合成染料：苯胺紫，从而奠定了欧洲染料工业。 辛普森 1847年，将一氧化二氮，乙醚和氯仿作为麻醉剂。 (J.Y.Simpson) 1855年，报道了雄性精子与雌性卵子融合，该融合细胞能够分 N.Pringsheim 化成一个新的生命体。 施特拉斯布格 70年代，阐述了①细胞核的分裂，②来自于双亲的两个细胞核 (E.Strasburger) 的融合。 和Oskar Herrwig 华莱士 1858年，将进化论的观点传递给达尔文。 (A.R.Wallace) 达尔文 1859年，认为物种起源是自然选择的结果。 (C.Darwin) 50年代，德国化学和制药工业得到了发展。 药物的化学合成。 硝酸戊酯首次用于治疗心绞痛。 生物碱阿托品，古柯碱，烟碱被合成。 费歇尔 1870年，合成巴比妥（苯巴比妥）。 (E.Fischer) 巴谢 1835年，报道由白僵菌引起的家蚕传染性病害“白僵病” (A.Bassi) 戴维恩 60年代，在受到炭疽热细菌感染的动物血液中鉴别出了炭疽杆 (C.Davaine) 菌。 巴斯德 60年代，证实微生物不是由腐烂物质产生的。 (L.Pasteur) 60年代到80年代，通过对感染的家蚕及其它病原体来源的研 巴斯德(L.Pasteur) 究，揭示了细菌与疾病的关系。他表明细菌导致啤酒变酸
劳斯 （J. B. Lawes） 吉柏特（W. Gilbert） 1854 年，通过饲喂猪证实植物蛋白的营养值的差别。 F. B. Raspall 1825 年，使用碘作为染料显示植物细胞中的淀粉的分布。 被认为是组织化学之父。 维勒 （F. Wohler） 1828 年，从无机物氰化氨中合成了尿素。 冯·贝尔 （K. E. von Baer） 1827 年，发现了哺乳动物的卵。 布朗 （R. Brown） 1830 年，在植物细胞中发现了细胞核。 施 莱 登 （ M. J. Schleiden） 施旺 （T. Schwann） 1838 年，认为在植物和动物细胞中有相似的细胞核。 从 19 世纪 30 年代早期，研究的热点在细胞学。 1840 年—1880 年逐渐发现，自然情况下本来无色的染色体通过 与化学染色剂选择性的吸附可以变得可见。 19 世纪 40 年代到 60 年代，许多报道表明有机体的生长发育是 由包含细胞核的原生质体不断的分裂（希腊语“原生质体”意为 最初被用作的模板） 珀金 （W. Perkin） 19 世纪 40 年代，在从硫酸苯胺中合成奎宁的过程中意外地产 生了合成染料：苯胺紫，从而奠定了欧洲染料工业。 辛普森 （J. Y. Simpson） 1847 年，将一氧化二氮，乙醚和氯仿作为麻醉剂。 N. Pringsheim 1855 年，报道了雄性精子与雌性卵子融合，该融合细胞能够分 化成一个新的生命体。 施特拉斯布格 （E. Strasburger） 和Oskar Herrwig 70 年代，阐述了①细胞核的分裂，②来自于双亲的两个细胞核 的融合。 华莱士 （A. R. Wallace） 1858 年，将进化论的观点传递给达尔文。 达尔文 （C. Darwin） 1859 年，认为物种起源是自然选择的结果。 50 年代，德国化学和制药工业得到了发展。 药物的化学合成。 硝酸戊酯首次用于治疗心绞痛。 生物碱阿托品，古柯碱，烟碱被合成。 费歇尔 （E. Fischer） 1870 年，合成巴比妥（苯巴比妥）。 巴谢 （A. Bassi） 1835 年，报道由白僵菌引起的家蚕传染性病害“白僵病” 戴维恩 （C. Davaine） 60 年代，在受到炭疽热细菌感染的动物血液中鉴别出了炭疽杆 菌。 巴斯德 （L. Pasteur） 60 年代，证实微生物不是由腐烂物质产生的。 巴斯德（L.Pasteur） 60 年代到 80 年代，通过对感染的家蚕及其它病原体来源的研 究，揭示了细菌与疾病的关系。他表明细菌导致啤酒变酸
Vhitbreads UK酿酒厂首次使用显微镜进行质量控制。 科赫(R.Koch) 60年代，发明了选择着色法用于辅助显微镜观察微生物。 1882年，鉴别出Mycobacierium tuberculosum是引起肺结核的 原因。 科赫(R.Koch) 科赫的诊断程序：①分离培养生物体，②用培养的微生物感染 实验鼠，③从实验鼠的组织中重新获得微生物体。 利斯特 1867年，使用苯酚消毒伤口。 (J.Lister) 1870年，奠定了过滤微生物学基础。 埃伯斯 从巴斯德诊断的由微小的看不见的生物体引起疾病的动物血液 (C.J.Eberth) 中，通过微孔过滤器得到了炭疽热病毒。 巴斯德开始病毒病诊断。 孟德尔 1866年，发现在显着不同的豌豆种类中有可以遗传的物质。该 (G.Mendel) 结果直到1900年被美国的科学家再次发现。 1880年，制药工业首次在英国出现：大多数的研究和开发在德 国的实验室，大多都是私人性质的工厂。巴勒司公司 (Burroughs)欢迎大多数研究工作去英国进行：在美国，制药 公司是被质疑的（直到1941年，在美国社会实验药理学家是排 斥工业药理学家的)。 克耳达 1883年，其分析方法用于测定蛋白质中的含氮量。 (J.Kjeldahl) 18世纪90年代，在内分泌中的活性物质被分离：肾上腺素和 甲状腺素。 18世纪90年代，发现运用与细胞具有亲和力的特殊染料，可 以通过对多种器官中的微生物和细胞进行染色从而通过显微镜 保罗.奥利克 对其进行鉴定。 (P.Ehrlich) 发现特殊的细胞和特定的药物之间有着相关性。他综合了撒尔 佛散和新肿凡纳明，有效地抑制了引起梅毒的传染性病原体苍 白螺旋体。 到硫磺药物(30年代)抗生素(40年代)的出现，化学疗法有 了一次小小的飞跃发展。 爱丁堡大学的科学 确定了不同生物碱的成分，以及番木整碱、可待因、吗啡、阿 家 托品及其衍生物的药理作用。 化学疗法开始被发现，及致病生物的治疗控制。 牛痘、霍乱、斑疹伤寒及伤寒疫苗的出现。 在动物体内合成分离激素。 甲状腺提取物用于治疗黏液腺瘤病(myxodemia),' 肾上腺提取 物用于提高血压。 活组织用于监测治疗行为，以及质量控制。 伦琴(w.C. 1895年，发现了X射线，并应用于诊断。 Roentgen) (参考文献：Hulse JH.Biotechnologies:past history,.present state and future prospects.Trends in Food Science Technology.2004,15:3-18)
Whitbreads UK 酿酒厂首次使用显微镜进行质量控制。 科赫（R. Koch） 60 年代，发明了选择着色法用于辅助显微镜观察微生物。 科赫（R. Koch） 1882 年，鉴别出 Mycobacierium tuberculosum 是引起肺结核的 原因。 科赫的诊断程序：①分离培养生物体，②用培养的微生物感染 实验鼠，③从实验鼠的组织中重新获得微生物体。 利斯特 （J. Lister） 1867 年，使用苯酚消毒伤口。 埃伯斯 （C. J. Eberth） 1870 年，奠定了过滤微生物学基础。 从巴斯德诊断的由微小的看不见的生物体引起疾病的动物血液 中，通过微孔过滤器得到了炭疽热病毒。 巴斯德开始病毒病诊断。 孟德尔 （G. Mendel） 1866 年，发现在显着不同的豌豆种类中有可以遗传的物质。该 结果直到 1900 年被美国的科学家再次发现。 1880 年，制药工业首次在英国出现; 大多数的研究和开发在德 国 的 实 验 室 ， 大 多 都 是 私 人 性 质 的 工 厂 。 巴 勒 司 公 司 （Burroughs）欢迎大多数研究工作去英国进行；在美国，制药 公司是被质疑的（直到 1941 年，在美国社会实验药理学家是排 斥工业药理学家的）。 克耳达 （J. Kjeldahl） 1883 年，其分析方法用于测定蛋白质中的含氮量。 18 世纪 90 年代，在内分泌中的活性物质被分离：肾上腺素和 甲状腺素。 保罗·奥利克 （P. Ehrlich） 18 世纪 90 年代，发现运用与细胞具有亲和力的特殊染料，可 以通过对多种器官中的微生物和细胞进行染色从而通过显微镜 对其进行鉴定。 发现特殊的细胞和特定的药物之间有着相关性。他综合了撒尔 佛散和新胂凡纳明，有效地抑制了引起梅毒的传染性病原体苍 白螺旋体。 到硫磺药物（30 年代）抗生素（40 年代）的出现，化学疗法有 了一次小小的飞跃发展。 爱丁堡大学的科学 家 确定了不同生物碱的成分，以及番木鳖碱、可待因、吗啡、阿 托品及其衍生物的药理作用。 化学疗法开始被发现，及致病生物的治疗控制。 牛痘、霍乱、斑疹伤寒及伤寒疫苗的出现。 在动物体内合成分离激素。 甲状腺提取物用于治疗黏液腺瘤病（myxodemia），肾上腺提取 物用于提高血压。 活组织用于监测治疗行为，以及质量控制。 伦 琴 （ W. C. Roentgen） 1895 年，发现了 X 射线，并应用于诊断。 （参考文献：Hulse JH. Biotechnologies: past history, present state and future prospects. Trends in Food Science & Technology. 2004, 15: 3-18）
延伸阅读1-120世纪生物技术的主要发现和进展 20世纪生物技术得到了迅猛发展，尤其是70年代DNA重组技术发现以后生物技术的发 展进入了一个崭新的时代。20世纪80年代至今，生物技术逐渐应用到人类生产生活的各个方 面，生物技术产品不断涌现，逐渐形成了一个高度技术密集型产业一生物技术产业 (biotechnology industry,B)。如今，生物技术产业的发展对人类日常生活的影响越来越大， 人们在享受丰富的高质量食品、蔬菜、水果时，在使用方便的诊断试剂和治疗药物时，无不 惊叹生物技术发展之快和影响之广。人们相信生物技术在解决世界面临的能源、粮食、人口 和环境危机中生物技术将发挥越来越大的作用。然而这一切都与20世纪生命科学领域中一系 列的重大研究和发现是密切相关的，这里简要回顾世纪生物技术发展历程中有重要影响的一 些事件（表S1-2)。 表S1-220世纪生物技术的主要发现和进展 年代 主要发现和进展 1902年 德国生物化学家E.Fisher和F.Hofmeister同时提出了有关蛋白质结构的模型假说，认为蛋白质的结 构是多肽链结构，是由肽键连接起来的氨基酸长链。 1910年 德国医生A.Kossel提出核蛋白含有蛋白质部分和非蛋白质部分，其中的非蛋白质部分就是“核酸”。 1910年获诺贝尔生理学或医学奖。 1917年 匈牙利工程师K.Ereky首次使用“生物技术”这一名词。 1926年 瑞典化学家T.Svedberg用超离心手段决定蛋白质的分子量。 1928年 英国细菌学家亚历山大·弗菜明(A.Fleming,,1881-1955)发现了青霉素(penicillins)。 1940年瑞典学者A.Tiselius将电泳技术应用干生物分子的分离和鉴定，尤其对血清蛋白质的复杂组成的精细 研究，因此他获得了1948年的诺贝尔化学奖。 1943年 美国20多家工厂开始大规模工业生产青莓素。 美国微生物学家S.A.Waksman从链霉菌中提取到链霉素。 1944年 美国微生物学剑O.T.Avery,.C.M.Macleod和M.McCartyi通过细菌转化实验证明DNA是遗传物质。 1949年 美国生物化学家E.Chargaff发现在不同的DNA片断中碱基的组成是不同的。 1951年 美国化学家L.Pauling把化学键键原理应用到生物大分子上，提出了一个反映蛋白质多肽链空闻结 构的模型-螺旋。 l952年A.D.Hershev和M.Chasei两位科学家用噬菌体感染实验再次证明了DNA的遗传特性。 1953年J.D.Watson和F.H.Crick提出DNA双螺旋结构模型。 1954年L.Pauling因研究蛋白质的二级结构获诺贝尔奖，提出抗原抗体反应理论。 l956年H.A.Sober和E.A.Peterson首次将离子交换基团结合到纤维素上，制成了离子交换纤维素，并成功地 用于蛋白质分离。 l959年BJ Davis首先报道了聚丙烯酰胺凝胶电泳(Palyaerylanide gel electrophoresis)。 S.Uchoa发现了细菌的多核苷酸磷酸化酶，成功地合成了核糖核酸，研究并重建了将基因内的遗传
延伸阅读 1-1 20世纪生物技术的主要发现和进展 20世纪生物技术得到了迅猛发展，尤其是70年代DNA重组技术发现以后生物技术的发 展进入了一个崭新的时代。20世纪80年代至今，生物技术逐渐应用到人类生产生活的各个方 面，生物技术产品不断涌现，逐渐形成了一个高度技术密集型产业—生物技术产业 (biotechnology industry, BI)。如今，生物技术产业的发展对人类日常生活的影响越来越大， 人们在享受丰富的高质量食品、蔬菜、水果时，在使用方便的诊断试剂和治疗药物时，无不 惊叹生物技术发展之快和影响之广。人们相信生物技术在解决世界面临的能源、粮食、人口 和环境危机中生物技术将发挥越来越大的作用。然而这一切都与20世纪生命科学领域中一系 列的重大研究和发现是密切相关的，这里简要回顾世纪生物技术发展历程中有重要影响的一 些事件（表S1-2）。 表S1-2 20世纪生物技术的主要发现和进展 年 代 主要发现和进展 1902年 1910年 1917年 1926年 德国生物化学家E. Fisher 和F. Hofmeister 同时提出了有关蛋白质结构的模型假说,认为蛋白质的结 构是多肽链结构,是由肽键连接起来的氨基酸长链。 德国医生A.Kossel 提出核蛋白含有蛋白质部分和非蛋白质部分，其中的非蛋白质部分就是“核酸”。 1910年获诺贝尔生理学或医学奖。 匈牙利工程师 K. Ereky首次使用“生物技术”这一名词。 瑞典化学家T. Svedberg 用超离心手段决定蛋白质的分子量。 1928年 1940年 英国细菌学家亚历山大·弗莱明（A. Fleming, 1881—1955） 发现了青霉素（penicillins）。 瑞典学者A. Tiselius将电泳技术应用干生物分子的分离和鉴定，尤其对血清蛋白质的复杂组成的精细 研究,因此他获得了1948年的诺贝尔化学奖。 1943年 美国20多家工厂开始大规模工业生产青霉素。 美国微生物学家S.A.Waksman 从链霉菌中提取到链霉素。 1944年 1949年 1951年 1952年 美国微生物学剑O.T. Avery, C. M. Macleod和 M. McCarty通过细菌转化实验证明DNA是遗传物质。 美国生物化学家E.Chargaff 发现在不同的DNA片断中碱基的组成是不同的。 美国化学家 L. Pauling 把化学键键原理应用到生物大分子上，提出了一个反映蛋白质多肽链空闻结 构的模型—α-螺旋。 A.D. Hershey和M. Chase两位科学家用噬菌体感染实验再次证明了DNA的遗传特性。 1953年 1954年 J. D. Watson和F.H. Crick提出DNA双螺旋结构模型。 L. Pauling 因研究蛋白质的二级结构获诺贝尔奖，提出抗原抗体反应理论。 1956年 H.A. Sober和E.A. Peterson首次将离子交换基团结合到纤维素上，制成了离子交换纤维素，并成功地 用于蛋白质分离。 1959年 B.J Davis首先报道了聚丙烯酰胺凝胶电泳（Palyaerylanide gel electrophoresis）。 S. Uchoa 发现了细菌的多核苷酸磷酸化酶，成功地合成了核糖核酸，研究并重建了将基因内的遗传
信息通过DNA中间体翻译成蛋白质的过程 A.Kornberg实现了DNA分子在细菌细胞和试管内的复制 1961年M.Nirenberg等破译了遗传密码，揭开了DNA编码的遗传信息是如何传递蛋白质这一秘密。 1964年 联合国世界卫生组织召开专门会议，对所发现的各类免疫球蛋白给以正式命名： N.A.Littlefield等人利用突变细胞株和HAT选择培养液解决了分离杂交瘤细胞的难点。 l965年F.Jacob和J.Monod提出并证实了操纵子(operon)作为调节细菌细胞代谢的分子机制。 1963年 美国科学家学家RB.Merrifield发明的多肽固相合成技术(Solid-phase peptide synthesis,SPPS)。 1967年 世界上有5个实验室几乎同时发现了DNA连接酶，1970年发现具有更高活性的T4DNA连接酶 1969年 日本千烟一郎成功地将固定化氨基酰化酶用于DL-氨基酸的分析上，实现了工业生产中的连续反应。 1970年 美国科学家H.O.Smith和D.Nathan分离出第一个限制性内切酶 1971年 在美国的海克召开了第一届国际酶工程会议，从而使七十年代成为固定化技术更迅速发展和取得巨 大成功的年代 1972年H.G.Khorana等人合成了完整的tRNA基因 美因斯坦福大学P.Berg等完成了世界上首次成功的DNA体外重组实验，标志着生物技术的核心技术 一基因工程技术的开始。 1973年 M.Potter第一次从BALB/C小鼠中分离出骨髓瘤，称为MOPC(mineral-oil--induced plasmacytoma cel)315。 H.Boyer和s.Cohen第一次有目的的尝试基因重组，并据此提出“基因克隆"的策略： J.Schwaber和E.P.Cohen首次证实人外周血淋巴细胞与小鼠浆细胞瘤融合，可长期保持分泌免疫球蛋 白功能： 最早在人体进行基因治疗试验，是由美国的一名科学家和几名医生在德国进行的，未成功。 1974年 1974年N.K.Jerne提出了免疫网络学说(immune network theory)。 1975年 GJ.F.Kohler和C.Milstein首次报道，利用B细胞杂交技术制备单克隆抗体。 E.M.Southern首先创建了一种转移电泳分离区带的印迹法(Blotting)。 第一个DNA重组技术规则问世。 1976年 DNA序列测定技术诞生。 世界著名的生物技术公司Genentech公司成立。 1977年 世界上第一种基因工程蛋白药物在Genentech公司诞生. 英国科学家F.Sanger建立的简捷的DNA铡序法一双脱氧直读法（获1980年诺贝尔化学奖） 1979年 Genentech:公司的科学家又克隆并表达了人类生长激素基因，再次证明利用DNA重组技术，可以在微 生物中大量表达外源蛋白。 1979年英国的帝国化学工业(imperial chemical industries,,lc)建立了年产50oo0t单细胞蛋白的工厂， 该工厂拥有世界上最大的连续发酵器。 1980年 瑞典科学家首次分离了三种诱导型的杀菌蛋白和多肽，速溶菌酶和蚕素(cecropin)A和B 6月l6日，美国专利和商标局授予A.M.Chakrabarty博士的两种基因改造过的"超级细菌"专利，是有 史以来的第一个DNA重组技术专利产品，这项专利的批准是现代生技术专利发展史上的里程碑。 J.G.K.Botstein、R.L.White、M.Skolnick和R.W.Davis等四位科学家建立了人类基因组作图的大致框架。 1981 第一台商业化生产的DNA自动测序仪诞生
信息通过DNA中间体翻译成蛋白质的过程 A. Kornberg 实现了DNA分子在细菌细胞和试管内的复制 1961年 M. Nirenberg等破译了遗传密码，揭开了DNA编码的遗传信息是如何传递蛋白质这一秘密。 1964年 联合国世界卫生组织召开专门会议，对所发现的各类免疫球蛋白给以正式命名； N.A. Littlefield 等人利用突变细胞株和HAT选择培养液解决了分离杂交瘤细胞的难点。 1965年 1963年 F. Jacob和 J. Monod提出并证实了操纵子（operon）作为调节细菌细胞代谢的分子机制。 美国科学家学家R.B. Merrifield 发明的多肽固相合成技术(Solid-phase peptide synthesis,SPPS)。 1967年 世界上有5个实验室几乎同时发现了DNA连接酶，1970年发现具有更高活性的T4 DNA连接酶 1969年 日本千烟一郎成功地将固定化氨基酰化酶用于DL-氨基酸的分析上，实现了工业生产中的连续反应。 1970年 美国科学家H. O. Smith 和D. Nathan分离出第一个限制性内切酶 1971年 在美国的海克召开了第一届国际酶工程会议，从而使七十年代成为固定化技术更迅速发展和取得巨 大成功的年代 1972年 H.G. Khorana 等人合成了完整的tRNA基因 美国斯坦福大学P. Berg等完成了世界上首次成功的DNA体外重组实验，标志着生物技术的核心技术 －基因工程技术的开始。 1973年 M. Potter第一次从BALB/C小鼠中分离出骨髓瘤，称为 MOPC （mineral- oil-induced plasmacytoma cell）315 。 H. Boyer和S. Cohen 第一次有目的的尝试基因重组，并据此提出“基因克隆”的策略； J. Schwaber和E.P. Cohen首次证实人外周血淋巴细胞与小鼠浆细胞瘤融合，可长期保持分泌免疫球蛋 白功能； 最早在人体进行基因治疗试验，是由美国的一名科学家和几名医生在德国进行的，未成功。 1974年 1974年N. K. Jerne提出了免疫网络学说（immune network theory）。 1975年 G.J.F. Kohler和 C. Milstein首次报道，利用B细胞杂交技术制备单克隆抗体。 E.M. Southern首先创建了一种转移电泳分离区带的印迹法（Blotting）。 1976年 第一个DNA重组技术规则问世。 DNA序列测定技术诞生。 世界著名的生物技术公司Genentech公司成立。 1977年 世界上第一种基因工程蛋白药物在Genentech公司诞生。 英国科学家F.Sanger 建立的简捷的DNA铡序法—双脱氧直读法 (获1980年诺贝尔化学奖) 1979年 Genentech公司的科学家又克隆并表达了人类生长激素基因，再次证明利用DNA重组技术，可以在微 生物中大量表达外源蛋白。 1979年英国的 帝国化学工业（imperial chemical industries, ICI）建立了年产50000t单细胞蛋白的工厂， 该工厂拥有世界上最大的连续发酵器。 1980年 瑞典科学家首次分离了三种诱导型的杀菌蛋白和多肽，速溶菌酶和蚕素（cecropin）A和 B 6月16日，美国专利和商标局授予A.M. Chakrabarty博士的两种基因改造过的“超级细菌”专利，是有 史以来的第一个DNA重组技术专利产品，这项专利的批准是现代生技术专利发展史上的里程碑。 J.G.K. Botstein、R.L. White、M. Skolnick和R.W. Davis等四位科学家建立了人类基因组作图的大致框架。 1981 第一台商业化生产的DNA自动测序仪诞生
第一个单克隆抗体诊断试剂盒在美国被批准使用。 在美国发现了世界首例获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome,AlDS)患者， 中文译名为艾滋病。 1982年Genentech公司在被正式批准生产、销售世界上第一种基因工程蛋白药物一重组人胰岛素。 1982年，用DNA重组技术生产的第一个动物疫苗在欧洲获得批准。 1983年 基因工程质粒用于植物转化，第一株转基因植物问世 严重联合免疫缺陷小鼠(severe combine immunodificient mine,.SCID mine)由美国G.C.Bosma等人 发现，这种组织结构上的缺陷决定了它可以接受人器官和组织移殖，形成人一鼠嵌合体，即Hu-SClD 小鼠。 1984年 德国学者G.J.F.Kohler、.阿根廷人C.Milstein、丹麦学者N.K.Jerne由于在世界上首次成功地利用细 胞融合技术制备出单克隆抗体，并完善了微量蛋白质检测技术而获得了年诺贝尔生理学及医学奖。 1985年 中国在浙江发现第一例艾滋病患者"艾滋病的病原体是HV(human immunodeficiency virus))病毒 美国K.Mullis等人建立了一套大量快速地扩增特异DNA片段的系统，即聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)系统 1986年 转基因西红柿实验也取得了成功 G.Winter实验室首先报道人重构型抗体(reshapingantibody),，又称“改型抗体”，也是一种人- 鼠嵌合抗体。 R.Dulbecco首先倡议，从整体上研究人类的基因组，分析人类基因组的全部序列以获得人类基因所 携带的全部遗传信息 1987年 美国国立卫生研究院(national institutes of health,NIH)和能源部(department of energy,DoE)联 合提出了人类基因组计划，1990年正式实施。 U.Zimmermann首先报道了细胞电融合现象 K.Gordon等人在转基因小鼠乳汁中得到人组织型纤维蛋白溶酶原激活因子(tPA) 1988年 美因科学家K.Mullis发明了聚合酶链式反应(polymerase chain reaction)技术即PCR技术。 美国专利局和商标局颁发了哈佛大学动物基因工程产品一对肿瘤敏感的基因工程鼠发明专利，这是 世界上关于动物品种，特别是基因工程动物新品种的第一个专利，是继Chakrabarty专利案之后生 物技术专利的又一里程碑。 1989年 W.Luytjes等人首先建立了A流感病毒核糖蛋白体(ribonucleoprotein complex,RNP)的重建、转染系 统 WW.Ward等人提出了单区抗体的(single domain antibody,.SdAb)的概念 W.D.Huse报道了用组合抗体库技术(combinantor Immunoglobulin library)制备抗体
第一个单克隆抗体诊断试剂盒在美国被批准使用。 在美国发现了世界首例获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者， 中文译名为艾滋病。 1982年 Genentech公司在被正式批准生产、销售世界上第一种基因工程蛋白药物－重组人胰岛素。 1982年，用DNA重组技术生产的第一个动物疫苗在欧洲获得批准。 1983年 基因工程 Ti质粒用于植物转化，第一株转基因植物问世 严重联合免疫缺陷小鼠（severe combine immunodificient mine, SCID mine）由美国G.C. Bosma 等人 发现，这种组织结构上的缺陷决定了它可以接受人器官和组织移殖，形成人－鼠嵌合体，即Hu-SCID 小鼠。 1984年 德国学者G. J. F. Kohler、阿根廷人 C. Milstein、丹麦学者N. K. Jerne 由于在世界上首次成功地利用细 胞融合技术制备出单克隆抗体，并完善了微量蛋白质检测技术而获得了年诺贝尔生理学及医学奖。 1985年 中国在浙江发现第一例艾滋病患者"艾滋病的病原体是HIV（human immunodeficiency virus））病毒 美国K. Mullis等人建立了一套大量快速地扩增特异DNA片段的系统，即聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR）系统 1986年 转基因西红柿实验也取得了成功 G. Winter 实验室首先报道人重构型抗体（reshapingantibody），又称“改型抗体”，也是一种人- 鼠嵌合抗体。 R. Dulbecco首先倡议，从整体上研究人类的基因组，分析人类基因组的全部序列以获得人类基因所 携带的全部遗传信息 1987年 美国国立卫生研究院（national institutes of health, NIH）和能源部（department of energy, DOE）联 合提出了人类基因组计划， 1990年正式实施。 U. Zimmermann首先报道了细胞电融合现象 K. Gordon 等人在转基因小鼠乳汁中得到人组织型纤维蛋白溶酶原激活因子（tPA） 1988年 美国科学家K. Mullis发明了聚合酶链式反应（polymerase chain reaction）技术即PCR技术。 美国专利局和商标局颁发了哈佛大学动物基因工程产品－对肿瘤敏感的基因工程鼠发明专利，这是 世界上关于动物品种，特别是基因工程动物新品种的第一个专利，是继 Chakrabarty 专利案之后生 物技术专利的又一里程碑。 1989年 W. Luytjes等人首先建立了A流感病毒核糖蛋白体（ribonucleoprotein complex, RNP）的重建、转染系 统 WW. Ward等人提出了单区抗体的（single domain antibody, SdAb）的概念 W.D. Huse 报道了用组合抗体库技术（combinantor Immunoglobulin library）制备抗体
1990年 美国NIH及重组DNA顾问委员会(recombinant DNA advisory committee,,RAC)批准了美国第一例临 床体细胞基因治疗方案，该临床试验正式开始。 R.Hirata etal.和P.M.Kane etal..首先发现蛋白质剪接(protein splicing)现象 人类基因组计划(human genome project,,HGP)启动。 1991年 英美科学家分别报道了噬菌体抗体库技术(phage-display antibody)。这一技术的建立，表明抗体 制备技术进入了一个新的里程碑，即所谓的第三代抗体。 中国开始了基因治疗的临床研究 B.R.White等人首先用羊乳球蛋白启动了驱动抗胰蛋白酶(antitrypsin,ATT)基因，构成转入基因， 开始利用转基因动物生产药用蛋白 第一次国际基因定位会议上，转基因动物技术被公认是遗传学中继连锁分析、体细胞遗传和基因克 隆之后的第四代技术，被列为生物学发展史上126年中第14个转折点。 1993年 我国卫生部药政司颁布了《人体细胞及基因治疗临床研究质控要点》作为基因治疗的管理依据。 在美国德州圣安东尼奥第三届国际人单抗会议中，L.S.Jespers等人报道了一种新的技术：表位定向 选择(epitope guiding selection,EGs或称表位印模选择，epitope imprinted selection,,ElS)。 J.A.WOf等人意外地发现将DN直接注射入小鼠骨骼肌细胞后可引起特异性的免疫反应，而且这种 免疫反应可以持续2个月以上。从此DNA免疫，又称为基因免疫(genetic immunity)或核酸免疫， 就成为全世界的研究热点。DNA免疫开创了疫苗学的新纪元。 1994年 FB.Perler等人对与蛋白质剪接有关的成分进行规范化的定义和命名：同年，M.XXu等提出了剪接 的分支中间体机制(the branched intermediate)。 A.G.Gilman和M.Rodbel由于发出了G蛋白在细胞内信息传导中的作用而分享诺贝尔生理学和医 学奖。 1995年 E.B.Lewis、C.Nusslein-volhard和E.F.Wieschaus由于在二十世纪4070年代先后独立鉴定了控制果蝇 体节发育基因而分享诺贝尔生理学和医学奖。 第一个原核生物（细菌）基因组测序完成： 1996年 P.C.Doherty和R.M.Zinkernagel由于发现了细胞免疫系统在对抗病毒感染的过程中的MHC(major histocompatibility complex,.主要组织相容性复合)抗原而分享了当年的诺贝尔生理学和医学奖。 第一个真核生物（酵母）的基因组测序完成： 1997年 克隆绵羊一多莉问世了，这意味着动物体细胞也具有全能性，同样有可能进行动物的大量、快速无 性繁殖
1990年 美国NIH及重组DNA顾问委员会 （recombinant DNA advisory committee, RAC）批准了美国第一例临 床体细胞基因治疗方案，该临床试验正式开始。 R. Hirata et al.和 P.M. Kane et al. 首先发现蛋白质剪接（protein splicing）现象 人类基因组计划（human genome project, HGP）启动。 1991年 英美科学家分别报道了噬菌体抗体库技术 （phage-display antibody）。这一技术的建立，表明抗体 制备技术进入了一个新的里程碑，即所谓的第三代抗体。 中国开始了基因治疗的临床研究 B.R. White 等人首先用羊乳球蛋白启动了驱动抗胰蛋白酶（antitrypsin, ATT）基因，构成转入基因， 开始利用转基因动物生产药用蛋白 第一次国际基因定位会议上，转基因动物技术被公认是遗传学中继连锁分析、体细胞遗传和基因克 隆之后的第四代技术，被列为生物学发展史上126年中第14个转折点。 1993年 我国卫生部药政司颁布了《人体细胞及基因治疗临床研究质控要点》作为基因治疗的管理依据。 在美国德州圣安东尼奥第三届国际人单抗会议中，L.S. Jespers 等人报道了一种新的技术：表位定向 选择（epitope guiding selection, EGS或称表位印模选择，epitope imprinted selection, EIS）。 J.A. Wolff等人意外地发现将DNA直接注射入小鼠骨骼肌细胞后可引起特异性的免疫反应，而且这种 免疫反应可以持续2个月以上。从此DNA免疫，又称为基因免疫（genetic immunity）或核酸免疫， 就成为全世界的研究热点。DNA免疫开创了疫苗学的新纪元。 1994年 F.B. Perler 等人对与蛋白质剪接有关的成分进行规范化的定义和命名；同年，M.X. Xu 等提出了剪接 的分支中间体机制（the branched intermediate）。 A.G. Gilman 和M. Rodbell 由于发出了G蛋白在细胞内信息传导中的作用而分享诺贝尔生理学和医 学奖。 1995年 E.B. Lewis、C. Nusslein-volhard和 E.F. Wieschaus由于在二十世纪40~70年代先后独立鉴定了控制果蝇 体节发育基因而分享诺贝尔生理学和医学奖。 第一个原核生物（细菌）基因组测序完成； 1996年 P.C. Doherty和R.M. Zinkernagel由于发现了细胞免疫系统在对抗病毒感染的过程中的MHC（major histocompatibility complex，主要组织相容性复合）抗原而分享了当年的诺贝尔生理学和医学奖。 第一个真核生物（酵母）的基因组测序完成； 1997年 克隆绵羊－多莉问世了，这意味着动物体细胞也具有全能性，同样有可能进行动物的大量、快速无 性繁殖
1998年 美国食品和药物管理局批准对人体进行大规模艾滋病DNA疫苗的临床试验 美因得克萨斯西南医学中心的科学家们宣布他们可能已经发现了人类的抗衰老基因 日本采用核移植技术培育出克隆牛：英美等国培育出克隆鼠 C.Rol等人成功克隆出3只健康、同类的携带外源标记基因的转基因克隆牛 第一个多细胞生物（线虫）的基因组测序完成： 1999年国际人类基因组计划联合研究小组宣布完整破译出人体第22对染色体的遗传密码，这是第一个完 成测序的人类染色体 2000年 塞莱拉公司宣布完成了果蝇的基因组测序 英美科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱 参考文献： 于智勇.现代生物技术发展史上的重要事件.生物学杂志.2002,19(5)：57-60. 修志龙，昌增益，苏志国.20世纪生物技术回顾与21世纪展望.自然杂志.2000,22(4)：233-239
1998年 美国食品和药物管理局批准对人体进行大规模艾滋病DNA疫苗的临床试验 美国得克萨斯西南医学中心的科学家们宣布他们可能已经发现了人类的抗衰老基因 日本采用核移植技术培育出克隆牛；英美等国培育出克隆鼠 C. Rohl 等人成功克隆出 3只健康、同类的携带外源标记基因的转基因克隆牛 第一个多细胞生物（线虫）的基因组测序完成； 1999 年 国际人类基因组计划联合研究小组宣布完整破译出人体第 22 对染色体的遗传密码，这是第一个完 成测序的人类染色体 2000年 塞莱拉公司宣布完成了果蝇的基因组测序 英美科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱 参考文献： 于智勇.现代生物技术发展史上的重要事件.生物学杂志. 2002, 19(5):57-60. 修志龙, 昌增益, 苏志国. 20世纪生物技术回顾与2l世纪展望.自然杂志. 2000, 22(4):233-239