窗 合成设计的工作流程 现代有机合成I(B3) 姚祝军 amab 共腰科 士反合成分析 山化学反应 ,键裂转化Transform、逆合成子(Retron时 Corey &Cheng.The Logic of Chemical Synthesis19 Carbo Diels-Alder Transform 练习 d5-df-gf 0 CCK 0 6cp
1 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email: yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 现代有机合成 II (B3) 南京大学化学化工学院 2015级研究生课程 © 2016 YZJ@NJU 2 合成设计的工作流程 目标分子 TM 原料二 SM2 原料一 SM1 原料三 SM3 选择和优化 工作特色的展示 其他原料 SMx . 反合成 化学转化 TM: Target molecule SM: Starting material © 2016 YZJ@NJU 3 反合成分析 Retrosynthetic analysis is a problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis. The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure. Corey & Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 1989. © 2016 YZJ@NJU 1. 化学反应 化学反应类型(机理)及反应前后的基本骨架变 化特点是反合成分析的操作依据。 Diels-Alder Reaction Mannich Reaction Aldol condensation Michael addition etc. 键裂转化(Transforms)、逆合成子(Retrons) © 2016 YZJ@NJU 5 Carbo Diels-Alder Transform Stereoselectivity © 2016 YZJ@NJU 6 练习 N MeO2C O Ph N CO2Me O Ph H H S S I I HS HS MeO2C CO2Me N N
Common transforms(1) 又+w m+ C 。流n o.o 2.目标结构中的官能团特点 来宫能细保作 。官能团转接(FGD 。官能团移位(GT ,重排(Rearrangement) ,常用手段白话与 : 官能团转化G 官能团迁移G四 Functional Grou Transposition (FGT) 5s5雪a→0 r以是r→ 2
2 © 2016 YZJ@NJU 7 Common transforms (1) © 2016 YZJ@NJU 8 Common transforms (2) © 2016 YZJ@NJU 9 2. 目标结构中的官能团特点 小幅度变动目标分子结构，配合反合成分析， 达到简化目标分子合成的目的。 前提：有此需要 常用手段包括： 分子骨架：连接与重排 官能团：相互转化 立体化学：翻转或转移 © 2016 YZJ@NJU 10 官能团操作 官能团转换（FGI) 官能团移位（FGT) 重排（Rearrangement) 官能团添加（FGA) 官能团消除（FGR) © 2016 YZJ@NJU 11 官能团转化 (FGI) Functional Group Interchange (FGI) © 2016 YZJ@NJU 12 官能团迁移 (FGT) Functional Group Transposition (FGT)
结构重排(Rearrangement时 官能团添加GA Functional Group Addition (FGA) C→& ○" 安 c6o→69 =0 PGA:examples PGA:eampies y些-6 大s力-0-6 0力 高能团移除pe FGR(cont.) 0"0 人 中 C 3
3 © 2016 YZJ@NJU 13 结构重排 (Rearrangement) © 2016 YZJ@NJU 14 官能团添加 (FGA) Functional Group Addition (FGA) © 2016 YZJ@NJU 15 FGA: examples © 2016 YZJ@NJU 16 FGA: examples © 2016 YZJ@NJU 17 官能团移除 Functional Group Removal (FGR) © 2016 YZJ@NJU 18 FGR (cont.) TGT Retron Transform Precursor(s) H Et Me OH OH Allylic Oxidation by SeO2 H Et Me Me R OH O H H C OH O H Sharpless Epoxidation with (R,R)-(+)-DET R OH H H R' R H CO2Me C R H CO2Me cis-Addition of R'2CuMet to C///C R CO2Me OH Me OH HO OH Me cis-Hydroxylation of C=C N OH n-BuOH N OH OH Barton Functionaliztion OH n-Bu
FGR Retrosynthetic Protocols 。1,2-官能团与烯烃 avage based on transformations 。基于结构因素的反合成分析 Structure-based considerations 。立体化学战略 G-al0ge20010.5393-5396 心 牛ot基于化学反应的键裂转化 Bond disconnection based on reasonable ·工作内容： chemical transformations :选取可最大限度 、雪键分析3引导整个反合成分析过程。 表利用Diels-Alder环加成的转化 ago的反合流 ds0→〔1 求人之人 于拉23爱健官的团 益器· 双在货深如 香的器机位男 Corey.E L:et al Am.Chem.Soc.1972.94.2549
4 © 2016 YZJ@NJU FGR 1,2-官能团与烯烃 19 Liu, G.-S.; Yao, Z.-J.; et al. Org. Lett. 2008, 10, 5393-5396. © 2016 YZJ@NJU 20 Retrosynthetic Protocols 键裂转化 Bond cleavage based on transformations 基于结构因素的反合成分析 Structure-based considerations 立体化学战略 Stereochemistry considerations 基于官能团的战略 Functionality Strategy 21 Protocol A: 基于化学反应的键裂转化 Bond disconnection based on reasonable chemical transformations © 2016 YZJ@NJU 22 断键分析(Bond disconnection) 反合成分析 最高原则：化繁为简； 工作要点：逐步推进； 最终目标：高效合成途径。 工作内容： 文献检索、分析考察、筛选； 选取可最大限度简化分子复杂性的最优方法； 逻辑分析、互相比较，确定最佳(步骤)先后次序。 实现手段： 断键分析引导整个反合成分析过程。 © 2016 YZJ@NJU 23 利用Diels-Alder环加成的转化 1. 2,3-键的双烯部分，5,6-键的 亲双烯部分是否存在(潜在的) 对称性？ 2. 双烯、亲双烯的电子因素是否 匹配(前线分子轨道理论) ？( 有利或不利) 3. 双烯和亲双烯存在非对称因素 时，相应的取代基就非常重要 (区域选择性)； 4. 双烯和亲双烯的取代基空间因素 、立体化学因素(有利和不利)，如 1,4、1,6、4,5、5,6； 5. 环系因素(有利和不利)，如连接、 并环、桥环； 6. 不利的不饱和因素，如3,4位芳香 性、含有杂原子Si、P。 易于建立2,3-双键官能团 © 2016 YZJ@NJU 24 Fumagillol的反合成 (1) Corey, E. J.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2549
Fumagillo的反合成(2) bogaminef的反合成 求人人→ 含从=人 放 cg.aEke:dL以0年.Om1g50,16 Intramolecular DA Unusal-ycaddition V? 人 ,Ang Li etam0emc2012.134.920-23 situ generated precursor n geerated diene TAw ↓ mon 长caaa光C“R am2tLa0mc2010,12169-16746 5
5 © 2016 YZJ@NJU 25 Fumagillol的反合成 (2) Fumagillin is a complex biomolecule and used as an antimicrobial agent. It was isolated in 1949 from the microbial organism Aspergillus fumigatus. (F. R. Hanson, T. E. Elbe, J. Bacteriol. 1949, 58, 527.) Fumagillin has been used in the treatment of microsporidiosis. Fumagillin can block blood vessel formation by binding to an enzyme called methionine aminopeptidase 2. And for this reason, the compound, together with semisynthetic derivatives, are investigated as a angiogenesis inhibitor in the treatment of cancer. © 2016 YZJ@NJU 26 Ibogamine的反合成 Kuehne, Martin E.; Reider, Paul J. J. Org. Chem. 1985, 50, 1464. © 2016 YZJ@NJU Intramolecular DA Ang Li, et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 920−923 27 © 2016 YZJ@NJU Unusual [4+2]-cycloaddition 28 Key step: intramolecular [4+2] cycloaddition reaction, involving an o-quinone and an olefin. Nicolaou, K. C.; Tang, Y.; Wang, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3449–3453. © 2016 YZJ@NJU In situ generated precursor 29 K. C. Nicolaou* David L. F. Gray, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 607-612; K. C. Nicolaou,* David L. F. Gray, et al. J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 613-627. © 2016 YZJ@NJU In situ generated diene 30 Yang, Z.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 16745–16746
练习：Estrone 计算机辅助设计 以标示部分的Die5,Ade反应为关键步源，设计构环方式 影 : 现有常用的反应数据库： 表Veleranone的反合成 更排反应的利用 文 心- 阿弯中m价 hs巾scbysc →人0 ertheman ohnson,Proc NarL Amnd Scl,1970,67,1465. 对映选择性的考虑 Antibiotic Precursor ☆·广← D.A.ct alLAn Shc 198.110.2506-2526 6
6 © 2016 YZJ@NJU 31 练习：Estrone 以标示部分的Diels-Alder反应为关键步骤，设计构环方式 © 2016 YZJ@NJU 32 计算机辅助设计 基于文献报道的方法和已知反应知识(反应数据库) 的自动化设计(化学逻辑的合理性推理和分析) 优点：海量的文献依据、分析所有的可能途径。 缺点：创造性弱，新化学转化几乎不存在。有时候还会 张冠李戴，需人工判断增强其合理性。 始于1960年，现渐渐衰退。 技术性强、创新性弱 现有常用的反应数据库： SciFinder (ACS_Chemical Abstract Service); Reaxy (Elsevier_Beilstein X’fire) © 2016 YZJ@NJU 33 Veleranone的反合成 © 2016 YZJ@NJU 34 重排反应的利用 Wertheman & Johnson, Proc. Nat’l. Acad. Sci., 1970, 67, 1465. © 2016 YZJ@NJU 35 对映选择性的考虑 A dimer of [Ti(tartrate)(OR)2 ], the putative catalyst, was determined using X-ray structural determinations of model complexes. Finn, M. G.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 113-126 © 2016 YZJ@NJU 36 Antibiotic X-206 Precursor D. A. Evans, et al. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2506-2526 X √
反应机理的引导作用 练习 以常 ？始及合战影 9☒分 各种策略的综合运用 w=8→0 n.om →→0 kcs0,他4 凡→0A→2 nG5621043. mP"→名→"m 目标结构单元-原料类比法 Protocol B:基于目标结构的断裂分析 Substructure-based considerations 0 ↓剪切成合理的块状结
7 © 2016 YZJ@NJU 37 反应机理的引导作用 © 2016 YZJ@NJU 38 练习 © 2016 YZJ@NJU 39 各种策略的综合运用 © 2016 YZJ@NJU 40 练习 41 Protocol B：基于目标结构的断裂分析 Substructure-based considerations © 2016 YZJ@NJU 42 目标结构单元-原料类比法 剪切成合理的块状结构 Buspirone (trade name Buspar) is an anxiolytic psychoactive drug of the azapirone chemical class, and is primarily used to treat generalized anxiety disorder (GAD). Bristol-Myers Squibb (BMS) gained FDA approval of buspirone in 1986 for treatment of GAD. The patent on Buspar by Bristol-Myers Squibb expired in 2001, and buspirone is available as a generic. Wu, Y. H.; Rayburn, J. W.; Allen, L. E.; Ferguson, H. C.; Kissel, J. W. J. Med. Chem. 1972, 15, 477
利用同系同源化学物质 利用结构相近的已知原料 00=2-5 G51阁L4 Synthesis of tamiflu(达菲) 华立体化学言能团与环系的类性 7 光学纯原料的合理利用1：糖 光学纯原料的合理利用2：氨基酸、羟基酸 Corex E:et al Tetrehedron,7.2199 Ct Ar.Chem Soc.190之.616 8
8 © 2016 YZJ@NJU 43 利用同系同源化学物质 首次合成所采用的路线。 缺点：由于官能团的缺失， 使用了多达30多步的转化。 Fieser, et al. Steroids, pp 645-659 (1959). Phil Baran, et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7241. © 2016 YZJ@NJU 44 利用结构相近的已知原料 © 2016 YZJ@NJU Synthesis of tamiflu (达菲) 45 Magano, J. Chem. Rev. 2009, 109, 4398-4438. © 2016 YZJ@NJU 46 立体化学、官能团与环系的类似性 Corey, E. J.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 5728-5733. Corey, E. J.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 5841-5843. © 2016 YZJ@NJU 47 光学纯原料的合理利用1：糖 Hanessian, Total Synthesis of Natural Products: The Chiron Approach. 1983. © 2016 YZJ@NJU 48 光学纯原料的合理利用2：氨基酸、羟基酸 Corey, E. J.; et al. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2199. Wentrup, C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6161
。部分相似结构的适当转化 的环系健，如情性芳环。 c一 、桥环等转化为环形式 化学应步 比式的合成蹄线 。少反应活性带来的 方向和区化学选择性 上某些环系键的定义 集山聊块型的环系单元 e:exendo; 吃，及 Wang.S.et al Med Chem 006.343 (2)优先断裂中心位置 复杂多环结构中的相邻环外键 备轻然香费破务是程餐然程运中 ,可以采用单键所裂成多键断裂。 00 O WangS.ot al/Med chem 2006.4 9
9 © 2016 YZJ@NJU 49 部分相似结构的适当转化 © 2016 YZJ@NJU 50 环系操作 常用的经验性操作： 保留：不易断裂的环系键，如惰性芳环； 断裂：非环系键； 破坏：将螺、并、桥环等转化为非环形式。 指导原则，有利于: 简化反合成分析 发现最佳途径，特别短或汇聚式的合成路线 优化关键的化学反应步骤 有效控制立体化学、控制方向和区域化学选择性 减少反应活性带来的难题 © 2016 YZJ@NJU 51 某些环系键的定义 f: fusion; e: exendo; oe: offexendo; x: exo to each of two rings. x e e e e e e e e f oe oe oe oe e e e e Directly Joined Spiro Fused Bridged © 2016 YZJ@NJU 52 (1) 砌块型的环系单元 不宜断裂(保留)：烷基、芳烷基、芳基及其它砌块型的官能团 整体切下：芳基、杂环芳基、环烷基等砌块型的环系，同时需考 虑相应的合成子来源； Wang, S., et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3432. © 2016 YZJ@NJU 53 (2) 优先断裂中心位置 中心地带的键裂常产生两个结构大小(结构复杂程度)相似 的片段，有利于提升执行阶段汇聚式合成的效率。 可以采用单键断裂或多键断裂。 Wang, S., et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3432. © 2016 YZJ@NJU 54 复杂多环结构中的相邻环外键 多环体系中相邻的环外键，特别是处于中心(近中心) 位置的情况，可以作为策略性断裂的选择
装多健斯裂 Example:Carpanone ”举器粉兴 co 股用对 阳0的 nan.et al J.Am Chem Soc.1971,93,6696. Synthesis of camptothecin 厂方能。 ↓sod 学宫 gar the mec of the above key step Zhow HB:etal Or Lett 2007.,2003 Small ring treatment Symthesis of(salvleucalin 蓄器 久器 →“→ 异器= .fg.- den foc 2011.111 74-TN 10
10 © 2016 YZJ@NJU 55 多键断裂 在并环、稠环、螺环等多环化合物中，优先选择一对处 于中心环系位置的化学键进行多键断裂-同时破裂两 个环，提高合成效率。 © 2016 YZJ@NJU 56 Example: Carpanone Chapman, et al. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6696. © 2016 YZJ@NJU Synthesis of camptothecin 57 Zhou, HB; et al. Org. Lett. 2007, 9, 2003. Q: What’s the mechanisms of the above key step? © 2016 YZJ@NJU 58 小环处理 优先考虑所有并环方式存在的三元环的[2+1]断裂和四 元环的[2+2]断裂。 Frontier, A. J.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 498. © 2016 YZJ@NJU Small ring treatment 59 Sarah E. Reisman; et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 774–776 © 2016 YZJ@NJU Synthesis of (+)-salvileucalin B 60 Sarah E. Reisman; et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 774–776