窗 *花 合成原料、块和手性源 现代有机合成‖(B5) ★ 姚祝军 南京大学化学化工学院 ★质格 Email:yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 合成设计的工作流程 ★岛 合成“树 果哥促器授经过不同的途径得到目标的 TM ·修剪合成树 。选取合话原村 的体格环鞋英铁查我了美符合合成遮垃 oooo●oooo● Starting materlals 首要原则：经济易得性 表经典文献 Fuhrhop and Penzlin Organic Synthesis:Concepts,Methods, Starting Materials 3Ed.VCH,Weinheim,2003 (有中文翻译本) 1
1 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email: yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 1 现代有机合成 II (B5) 南京大学化学化工学院 2015级研究生课程 © 2016 YZJ@NJU 2 合成原料、砌块和手性源 目标分子 TM 原料二 SM2 原料一 SM1 原料三 SM3 选择和优化 工作特色的展示 其它原料 SMn . 反合成 化学转化 TM: Target molecule SM: Starting material 合成设计的工作流程 © 2016 YZJ@NJU 合成“树” 由不同原料出发，经过不同的途径得到目标物的多 条可能合成路线。 3 TM synthons Starting materials TM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM © 2016 YZJ@NJU 4 1. 合成树与原料 形成合成树 由几种不同原料出发，经过不同的途径得到目标物的可能 的合成路线。 修剪合成树 对原料和合成途径进行比较考察，进行取舍，确定能付诸 实施的最佳合成路线。 选取合适原料 对原料，包括有机试剂的基本要求，除了要符合合成路线 的总体考虑外，主要的要求是价廉易得。 © 2016 YZJ@NJU 5 首要原则: 经济易得性 异植物醇-VE 的片断 © 2016 YZJ@NJU 6 经典文献 Fuhrhop and Penzlin Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials 3nd Ed., VCH, Weinheim, 2003 （有中文翻译本）
原料的主要来源 2合成砌块 购买：商业途径 ·围产流径询极物格为素产品的1/50，可通过 ·紧种爱金投奇矗得于看 ·弱装盒果化学试公司湿 夜秀发热品种食受料，是一种含有多省能团的 。制备：易放大的文鼓制备方法 ·基新合盛化州摄值去的猛拼接 ”被群的家拿背先和装过名要程可以提高合成 断键合理砌块 合成砌块的知识收集 1书籍：总结了特定的一些砌块及其用途。 2.经奥丛书：Organic Synthesis(volume/year, 3个人收集 0ag ”就个人兴想的 國 个性化砌块文库((Library) 云台安一一 按照碳原子数目业 2-58时 g世丝 2
2 © 2016 YZJ@NJU 7 原料的主要来源 购买: 商业途径 国产途径：一般价格为进口产品的1/50，可通过 Internet查询，如google搜索； 进口试剂：相对比较齐全，可通过化学试剂公司提 供的各种catalogs和公司网站检索。 制备：易放大的文献制备方法 工艺化学文献，如ACS出版的刊物Organic Process Research & Development 工具书，如 Organic Synthesis © 2016 YZJ@NJU 2. 合成砌块 合成砌块(Building block) 由多种原子构成的具有一定官能团的分子单元，即 预制件，是在合成设计时很值得注意的一个概念。 本质上也是一种合成原料，是一种含有多官能团的 较为复杂的原料或试剂。 复杂分子合成可以从最简单的原料/试剂一步 步地进行合成，也可以由合成砌块进行拼接。 模块化合成(Modular synthesis)； 恰当利用合成砌块和设计创造新砌块可以提高合成 设计的水平，简化和改进合成工作。 8 © 2016 YZJ@NJU 断键_合理砌块 9 J. B. Crawford, G. Chen, B. Carpenter, T. Wilson, J. Ji, R. T. Skerlj, G. J. Bridger; Org. Process Res. Dev., 2012, 16, pp 109-116 © 2016 YZJ@NJU 10 合成砌块的知识收集 1. 书籍: 总结了特定的一些砌块及其用途。 2. 经典丛书: Organic Synthesis (volume/year)。 3. 个人收集: • 就个人兴趣的课题而收集的一些资料; • 研究组历年的研究生论文。 11 个性化砌块文库(Library) -按照碳原子数目归类 © 2016 YZJ@NJU 12 C1砌块
Elongation of one unit of carbaldehyde Modern utility of Co and CO Advances in organometallic chemistry O个ao X-Br.LOTF C2砌块 wye 20溶 9些二黑人 8 o 的品 各一人 [2+2+2-Route to sugar C3砌块 "y 人性57 3
3 © 2016 YZJ@NJU Elongation of one unit of carbaldehyde Wittig olefination followed by hydrolysis CH3OCH2P +Ph3Cl- ; PhCH2OCH2P +Ph3Cl- Wittig olefination is NOT an atom-economic reaction! Q: How to evolve it into an atom-economic one? 13 © 2016 YZJ@NJU Modern utility of CO and CO2 Advances in organometallic chemistry 14 © 2016 YZJ@NJU 15 C2砌块 © 2016 YZJ@NJU Organocatalysis: utility of CH3 CHO 16 © 2016 YZJ@NJU [2+2+2]-Route to sugar 17 Northrup, A. B.; et al. Science 2004, 305, 1752-1755. Northrup, A. B.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5142-2154. © 2016 YZJ@NJU 18 C3砌块
Oxidative Heck reaction C-Hactivation Pl-RXM ·3w e Regioselectivity control Use of directing group Shi.Zhangjie (2007) 女总力 0总2-0 34 Greener oxidation with O C4砌块 n咖及w火及2am agle.K.M:Wang.D:Y.I.Q L Am Chem.Soe 2010,132 14137
4 © 2016 YZJ@NJU Oxidative Heck reaction 19 © 2016 YZJ@NJU C-H activation 20 © 2016 YZJ@NJU Regioselectivity control 21 1. C-H bonds easier to activate 2. Complete ortho regioselectivity for symmetrical substrates © 2016 YZJ@NJU Use of directing group Shi, Zhangjie (2007) 22 Cai, G.; Fu, Y.; Li, Y.; Wan, X.; Shi, Z. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7666 © 2016 YZJ@NJU Greener oxidation with O2 23 Engle, K. M.; Wang, D.; Yu, J. Q. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14137 © 2016 YZJ@NJU 24 C4砌块
Synthesis of huperzineA 密产 9警巴Y Dearomatization of pyridine 华 ℃ C思山C 器C 昌m“的 Oxidative conversion of benzene rings eeoyclic banding bo Several listed in the top200drugs C :Polara A:Danisheddky.5.Am.Che Soc.2006.128.16440-1644 orota 5
5 © 2016 YZJ@NJU Synthesis of huperzine A 25 a) Qian, L. G.; Ji, R. Y. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2089. b) Xia, Y.; Kozikowski, A. P. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4116. c) Campiani, G.; Sun, L. Q.; Kowzikowski, A. P.; Aagaard, P.; Mckinney, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7660 © 2016 YZJ@NJU 26 C5砌块 © 2016 YZJ@NJU Dearomatization of pyridine 27 Magnus, P.; Rodriguez-Lpez, J.; Mulholland, K.; Matthewst, I. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 382 – 383 © 2016 YZJ@NJU 28 C6砌块 © 2016 YZJ@NJU Oxidative conversion of benzene rings 29 Cook, S. P.; Polara, A.; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16440 – 16441. © 2016 YZJ@NJU Heterocyclic building blocks Several listed in the top 200 drugs 30
Heterocyclic building blocks 3手性砌块 ■ T908a 。手性源途径[Chiron approach) g"⊙心 。按照不对称合成方法可大量制备获得 ■重要文献 Q心 ·各曲mgani-e Hajos-Parrish ketone Uses ofHaarrish ketone .Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wicchertreaction br2o出 -8 a. -5 =兰二 合成中的殊途同归 手性源(Chiron approach) 。来源 r M.D:ct Lm Chem S0030.1664-16066 6
6 © 2016 YZJ@NJU Heterocyclic building blocks 31 © 2016 YZJ@NJU 32 3. 手性砌块 手性元(Chiron) or 手性砌块(Chiral building block) 手性源途径 (Chiron approach) 按照不对称合成方法可大量制备获得 重要文献 S. Hanessian, Total Synthesis of Natural Products: The Chiron Approach, Pergamon, Oxford, 1983. S. Hanessian, et al. Design and Strategy in Organic Synthesis, VCH Wiley, 2013 © 2016 YZJ@NJU Hajos-Parrish ketone Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert reaction 33 Zerong Wang, in Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 3V Set, p. 1306, John Wiley and Sons Inc. 2009. Hajos-Parrish ketone 手性砌块 © 2016 YZJ@NJU Uses of Hajos-Parrish ketone 34 Nicolaou, K. C.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7310 –7313 Cortistatin A IC50=1.8 nM against human umbilical vein endothelial cells (HUVECs); Selectivity index >3000 © 2016 YZJ@NJU 合成中的殊途同归 35 Shair, M. D.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16864-16866 • 相同的起点和终点 • 不同途径和过程 © 2016 YZJ@NJU 手性源(Chiron approach) 来源 糖 (Carbohydrates) 氨基酸 (Amino acids) 萜类 (Terpenoids) & 甾体 (Steroids) 羟基酸 (Natural hydroxylated acids) 优点 高光学纯度、批次质量稳定 来源保证、可持续性 适合大规模生产工艺 36
上氨基酸-丝氨酸(Serine) Serine 入t一 06 人One oa19252 Nicoaou KC:etal Am Chem So6402 氨基酸-脯氨酸(Proline) i 1983.99 orden,S M:etal,6011. 是氨基酸-色复酸(Typtophan Tryptophan wen 5-etal.Let.2004.62721-272 7
7 © 2016 YZJ@NJU 37 氨基酸-丝氨酸(Serine) Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a blood borne lipid mediator, in particular in association with lipoproteins such as high density lipoprotein (HDL). It is less abundant in tissue fluids. This is referred to as the S1P gradient, which seems to have biological significance in immune cell trafficking. Lee, M. J.; et al. "Sphingosine-1-phosphate as a ligand for the G protein-coupled receptor EDG-1.". Science 1998, 279, 1552–1556. Newman, H. J.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4098. Garner, P.; et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 2631-2634. © 2016 YZJ@NJU 38 Serine Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8402. © 2016 YZJ@NJU 39 氨基酸-脯氨酸 (Proline) Liu, Z.-J.; et al. Huaxue Xuebao 1985, 43, 992. © 2016 YZJ@NJU L-Proline 40 Q. Make a retrosynthesis? Worden, S. M.; et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6011. © 2016 YZJ@NJU 41 氨基酸-色氨酸 (Tryptophan) Danishefsky, S. J.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7025. © 2016 YZJ@NJU 42 Tryptophan Wen, S.-J.; et al. Org. Lett. 2004, 6, 2721-2724
Polycyclicindolic systems 复基酸-谷酸化Gumc Ho.P.T;et al.Sywches点1983462 L-Glutamic acid 表氨基酸酪氨酸-心Tyrosine)) a↓ Wipetal Am Chem.So05, Carbohydrates and related sources 表封醇/甘油 甘露醇、维生素C和甘油醛 p-Gyceral acctonk 411962 8
8 © 2016 YZJ@NJU Polycyclic indolic systems 43 © 2016 YZJ@NJU 44 氨基酸-谷氨酸 (L-Glutamic acid) Ho, P. T.; et al. Synthesis 1983, 462. © 2016 YZJ@NJU 45 L-Glutamic acid Casiraghi, G.; et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 3760. © 2016 YZJ@NJU 氨基酸-酪氨酸 (L-Tyrosine) 46 Wipf, P.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 225-235. © 2016 YZJ@NJU 47 Carbohydrates and related sources 甘露醇、维生素C和甘油醛 © 2016 YZJ@NJU 48 甘露醇/甘油醛 Wu, Y.-L.; et al. Huaxue Xuebao 1988, 46, 472-477; Merrer, Y. L.; et al. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 319-322
上糖类/羟基酸酒石酸 酒石酸 L-TartvEAd 人人 D-Tartaric acid &glyceric acid 苹果酸D-Malicad) ÷→ =: maH:tat1Am0m5c2005,127,7z90-7291. Marson.C M:et al L Org Chem.2003.68.792-798. S12,4-丁三醇 Carbohydrates Monosaccharide:hexoses gRgioslnctniy 9
9 © 2016 YZJ@NJU 49 糖类/羟基酸-酒石酸 Mori, K.; et al. Tetrahedron 1988, 44, 333. © 2016 YZJ@NJU 50 酒石酸 Evans, D. A.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 12111-2. © 2016 YZJ@NJU 51 D-Tartaric acid & glyceric acid Rawal, V. H.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7290-7291. © 2016 YZJ@NJU 苹果酸(D-Malic aicd) 52 Marson, C. M.; et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 792-798. © 2016 YZJ@NJU (S)-1,2,4-丁三醇 53 Q: Regioselectivity? © 2016 YZJ@NJU Carbohydrates Monosaccharide: hexoses 54
上葡萄糖D-Glucose) ， 个高 Chakraborty.T K:etal /Org.Chem 2011.76.6331-6337. 葡萄糖酸内酯(D-Glucono-d-lactone) 表果糖mco园 om-mFoHecne →→ 是 “e9 L木糖(D-Xylose) 表羟蒸酸一乳酸 。易得的五碳糖 找出原料和产物中同源碳 D-0330 Pachstissamine =水 Du.etal0m.mz006,71.1251-1253 Trost.B.M:ctal L.Am Chem Soc 1995.117.1888 10
10 © 2016 YZJ@NJU 55 葡萄糖 (D-Glucose) © 2016 YZJ@NJU D-Glucose 56 Chakraborty, T. K.; et al. J. Org. Chem. 2011, 76, 6331-6337. © 2016 YZJ@NJU 57 葡萄糖酸内酯 (D-Glucono-d-lactone) Liu, K.-G.; et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 6758; Liu, K.-G.; et al. Org. Lett. 2004, 6, 2269. © 2016 YZJ@NJU 58 果糖 (Fructose) © 2016 YZJ@NJU 木糖(D-Xylose) 易得的五碳糖 59 Du, Y.; et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 1251-1253 The first naturally occurring anhydrophytosphingosine, pachastrissamine (jaspine B), a marine compound, is cytotoxic toward P388, A549, HT29, and MEL28 cell lines at IC50 0.01 mcg/mL level. Q: 找出原料和产物中同源碳？ © 2016 YZJ@NJU 60 羟基酸-乳酸 Trost, B. M.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1888