合成设计的工作流程 现代有机合成划(B6) 大转积长闲 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email:yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 考察的基本原则 设计的路线要求高效、简清。 合成计划的考察和选择 2设计的路线包含新奇的化学问题或已知化学的 设计的路线可提供相当量的目标化合物。 4设计的路线在竞争中具有时间或化学忧势。 。复杂分子合成之目的 。确认复杂的分子结构 在雾之产肉特的长时园玉舍输感的主 。提品 。合成行生物： 。发摆。给验新后应和新理论： 的普及 降解测定分子结 构的传统 。探索与目标相关的科学问题和应用研究， 2培养科学研究专业人才 全合成经为有机化学中
1 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email: yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 1 现代有机合成II (B6) 南京大学化学化工学院 2015级研究生课程 © 2016 YZJ@NJU 合成设计的工作流程 2 目标分子 TM 原料二 SM2 原料一 SM1 原料三 SM3 选择和优化 工作特色的展示 其他原料 SMn . 反合成 化学转化 TM: Target molecule SM: Starting material 3 合成计划的考察和选择 © 2016 YZJ@NJU 4 考察的基本原则 1. 设计的路线要求高效、简洁。 2. 设计的路线包含新奇的化学问题或已知化学的 新应用。 3. 设计的路线可提供相当量的目标化合物。 4. 设计的路线在竞争中具有时间或化学优势。 © 2016 YZJ@NJU 5 复杂分子合成之目的 1. 丰富完善基础科学命题 确定、论证化学结构； 提供样品； 合成衍生物； 发展、检验新反应和新理论； 探索与目标相关的科学问题和应用研究； 2. 培养科学研究专业人才 © 2016 YZJ@NJU 6 确认复杂的分子结构 在第二次世界大战以前的很长时间里，全合成的主要 任务之一就是为分子结构提供最后结论性的证明。 二十世纪六十年代后期以来，随着X-单晶射线的常规 化，多维超导高分辨核磁共振技术，以及高分辨质谱 的普及，化学降解测定分子结构的传统方法几乎消失 于文献。但是，复杂分子结构的鉴定还是经常发生错 误，仍旧需要通过全合成进行最后的论证。 如今，天然产物全合成已经成为有机化学中首要的基 础科学平台
由最终产物的活性来判断些复杂结构 t 印楝素(Azadirachtin)的确证 0 破 d 现代全合成依旧具有确证结构的功能 Chlorofusin:a story we involved (9 2
2 © 2016 YZJ@NJU Me Et OH Me Me Me 1: Wieland/Windaus structure for cholesterol (1927) Me Me HO H H Me Me Me 3: correct structure for cholesterol (1932) Me Me HO H H Me Me Me 2: structure of ergosterol (1932) (verified by X-ray crystal-structure analysis) H Me 7 A classic misassignment of cholesterol Bernal, 1932年 第一次获得甾体的 X-单晶结构 See Nobel Prize website: http://www.nobel.se/chemistry. Bernal, J. D. Nature 1932, 129, 721. 德国化学家Wieland和Windaus分 别独立获得1927年和1928年诺贝 尔化学奖 © 2016 YZJ@NJU 8 由最终产物的活性来判断某些复杂结构 OH OH OH COOH Lipoxin A S S S O Cl OH OAc AcO O Cl OH OAc AcO PUG 4 12-epi-PUG 3 © 2016 YZJ@NJU 9 印楝素(Azadirachtin)的确证 MeO2C O AcO H O O Me Me MeO2C O O OH O OH HO O 1: originally proposed structure for azadirachtin (1975) MeO2C O AcO H O O Me Me OH O CO2Me O HO O O OH 2: first revised structure for azadirachtin (1985) MeO2C O AcO H O O Me Me OH O CO2Me OH O O OH 3: second revised structure for azadirachtin (1985/1986) O Nakanishi, K. et al. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 1975. Ley, S. V., et al. JCS Chem Commun 1985, 968. Ley, S. V., et al. JCS Chem Commun 1986, 46. Kraus, W., et al. TL 1985, 26, 6435. Veitch, G. E.; Beckmann, E.; Burke, B. J.; Ley, S. V. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7629 & 7633. 波谱数 据推测 其他天然 结构启示 昆虫拒食剂X-单晶衍射 分析/NMR © 2016 YZJ@NJU 10 Carzinophilin的结构论证历时10年(合成) Me OMe H N O Me O HO2C HO O OH MeN O NH O O O CO2H HO HO MeN N H O OMe Me 1: original proposed structure for carzinophilin (1982) Me OMe O N H O O Me HO O N O O O Me OH H AcN HO 2: revised structure for carzinophilin (1983) Me OMe O O 3: second revised structure for carzinophilin = azinomycin B (1992) Me O H O H N O N H AcO N HO H O Me OH Lown, J. W., et al. JACS 1982, 104, 3213. Onda, M., et al. JACS 1983, 105, 6311. Armstrong, R. W., et al. TL 1992, 33, 3711. © 2016 YZJ@NJU 11 现代全合成依旧具有确证结构的功能 HN O O HO Ph N H NH O N H NH NH HO H H Oscillarin (NMR, MS: Martin et al., 1996) HN O O HO Ph N H NH O HO H H Oscillarin (Chemical synthesis: Hanessian et al., 2004) N HN NH N H O N O N H OMe OH O HN N MeO OH O S Me Yatakemycin (NMR, UV, IR, MS: Igarashi et al., 2003) N H O N O N H OH OMe O N HN MeO OH Boger (Chemical synthesis, 2004) MeS O WO 96/11941 (1996) JACS 2004, 126, 6064. J. Antibiot. 2003, 56, 107. JACS 2004, 126, 8396. © 2016 YZJ@NJU Chlorofusin: a story we involved 12
士合成化学家的最大“痛苦 转自高4网n 。口扣的后废。 。在类似物中运作良好的反应 。设计的新反应。 ■洗择的基本要求： 。产率高 。操作条件简单易行； ·反应条件不菏刻。 Plant hormone Strigol 集反应条件与产率 . 床区 春肝面夹，中 。对产率的要求因具体情况而异 集新设计反应 需要积累原料的情况： 1.与相应的老反应相比，要求它能够 京的接作和特试剂 。显著简化路线 。是著提高产率 :、效手，等等 2.与老反应相比，新反应的不确定性增加 之只要分的情 。一般安排在合成路线的早期 3.为节省原料，宜使用模型反应优化反应条件。 3
3 © 2016 YZJ@NJU 13 合成化学家的最大“痛苦” .合成化学家最大的痛苦，就是合成目标在最初给出的 不正确信息，但这也正是科学研究的一种使命，即发 现真理、去伪存真. A Recent Review, see: K. C. Nicolaou, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1012-1044. © 2016 YZJ@NJU 14 I. 考察合成反应 化学反应是合成路线的基本实现条件。 已知的反应； 在类似物中运作良好的反应； 设计的新反应。 选择的基本要求： 产率高； 操作条件简单易行； 反应条件不苛刻。 © 2016 YZJ@NJU 15 Plant hormone Strigol © 2016 YZJ@NJU 16 反应条件与产率 conditions yield the best condition (-) Figure I conditions yield the best condition (-) Figure II 条件容易掌握，有利于反应 的放大和积累原料。 反应不容易完全重复，产率 不稳定。 © 2016 YZJ@NJU 17 对产率的要求因具体情况而异 1. 需要积累原料的情况： 产率高； 没有苛刻的操作和特殊试剂； 经济； 分离简便、效率高，等等。 2. 只要少量分析测试样品的情况： 副产物容易除去，分离纯度高； 原料易得； 产率要求不高。 © 2016 YZJ@NJU 18 新设计反应 1. 与相应的老反应相比，要求它能够 显著简化路线 显著提高产率 2. 与老反应相比，新反应的不确定性增加 一般安排在合成路线的早期 3. 为节省原料，宜使用模型反应优化反应条件
Aklavinone 表模型反应西真实底物 时对一奶 盐→一9 8产q0 然计一的好一 A￥0 Corey.et a/m Chem Soc1713 Ⅱ路线设计的灵活性要求 “瓷7资钟命盛高续林经璃提害新要如的国 SM- TM ·从原程开拾到保若摆宝体以候西 ■优点 喜树碱(Camptothecin) 2,设计和选择发散状的合成图式 函- sM、 -TM3 w4 E-o ·财势器喜楼分中-金问发现多个
4 © 2016 YZJ@NJU 19 Aklavinone © 2016 YZJ@NJU 20 模型反应 vs 真实底物 Corey, E. J.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 7318. © 2016 YZJ@NJU II 路线设计的灵活性要求 为了应付合成路线执行过程中出现不可预知的困 难，设计时应留有一定的灵活机动的余地。 21 © 2016 YZJ@NJU 22 II-1. 设计和选择灌渠状的合成树 从原料（SM）开始到某一关键中间体（KIM），再合 成至目标产物（TM）。最好有多条途径可以供选择。 优点： 可以避免由于一条路线的不成功而全功尽弃。 从关键中间体（KIM）出发，可以分头组织人力进行探索， 加快整体工作的进度。 SM KIM TM © 2016 YZJ@NJU 23 喜树碱(Camptothecin) © 2016 YZJ@NJU 24 II-2. 设计和选择发散状的合成图式 由于生源合成规律的原因，在天然产物分离中一般会同时发现多个结 构类似且性质相似的天然产物（家族）。 通过发展某一关键中间体（KIM）的通用合成途径具有十分积极的意 义，如collective total synthesis; 同时，也有利于生理活性构效关系的 研究
Corey内酯与前列腺素 单THF型番荔枝内酯的合成 是受 wa axtwx ungnmxtcxrf durn-2005 Cortistatins A,J,Kand L 基3设计接力型的合成图式 番木鳖碱的全合成 集赤看素GA3:Cy6y出 H1。 Yey -女严之 -女女地
5 © 2016 YZJ@NJU 25 Corey 内酯与前列腺素 (a) Corey, E. J.; Weinshenker, N. M.; Schaaf, T. K.; Huber, W. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5675-5677; (b) Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis, VCH, New York, 1996, ISBN 3-527-29231-4; (c) Corey, E. J.; Schaaf, T. K.; Huber, W.; Koelliker, V.; Weinshenker, N. M.; J. Amer. Chem. Soc. 1970, 92, 397. (d) For a review see: Axen, U.; Pike, J. E.; Schneider, W. P.; in The Total Synthesis of Natural Products, Vol. 1, ApSimon, J. W., ed. Wiley, New York, 1973, 81. © 2016 YZJ@NJU 26 单THF型番荔枝内酯的合成 Yao, Z.-J.; Wu, Y.-L; et al. published works during 1992-2005. © 2016 YZJ@NJU Cortistatins A, J, K and L 27 A. G. Myers; et al. Nature Chemistry, 2010, 2, 886-892 © 2016 YZJ@NJU 28 II-3. 设计接力型的合成图式 降解产物的重组转化研究，可以使合成实践者分头同时进 行目标产物（TM）和降解产物（KIM）的合成研究，从而 以接力跑的方式加速合成研究的总体进展。 © 2016 YZJ@NJU 29 番木鳖碱的全合成 Magnus, P.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4403. © 2016 YZJ@NJU 30 赤霉素GA3：Corey-Camey acid Danheiser, R. L. in Strategies and Tactics in Organic Synthesis. Ed. by L. T. Orlando, Academic Press, 1984, 21
上青蒿素及其类似物 立体化学的考 ·合成计划中的立体化学问题 ·具期的天然产物食我茶查不顺及反应的选择性问题 等人 发放任3 1立体化学与生理活性 立X →女一 +父0 学世以后此 Smu-rur 器 aeg6地T他1E7,42302 Abzyme catalyzed reaction 1LTB,烯烃构型的确定 通部食成量食壁学整线.、生物 a5Ct m Chemc19173653-365 6
6 © 2016 YZJ@NJU 31 青蒿素及其类似物 O O O H O O H O O MeOOC H H OHC O O O H O O H O R O H O O H O R O H O H2 C H Qinghaosu Citronellal Qinghaosu Analogs 合成任务1 合成任务2 发散任务3 © 2016 YZJ@NJU 32 III. 立体化学的考察 合成计划中的立体化学问题 早期的天然产物合成基本不顾及反应的选择性问题， 合成的产物通常为立体异构体的混合物。 由于Woodward和Stork等人的出色研究工作，天然产 物合成中的立体化学问题受到普遍的重视，高度立体 选择性反应已成为现代有机合成的重要标志。 © 2016 YZJ@NJU 33 a-Multistriatin 能够引诱甲虫 III-1. 立体化学与生理活性 Bartlett, P. A.; et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 1625. © 2016 YZJ@NJU 34 光学活性的 a-multistriatin Larchevegue, M.; et al. Tetrahedron 1987, 43, 2303. © 2016 YZJ@NJU Abzyme catalyzed reaction 35 Sinha, S. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3653-3654. © 2016 YZJ@NJU 36 LTB4 烯烃构型的确定 通过合成三个可能的异构体，再通过HPLC、UV、生物活 性比较，最后确定了白三烯B4 (LTB4 ) 的结构。 OH OH COOH OH OH COOH OH OH COOH LTB4
1〔6E,8E,10☑-LTB,合成 Direct vs.indirect ngyol:迁回策略保证14-轻基的顺式构型 一一 尝0= B 'O 鹰爪甲秦最终由合成确定立体化学 Fusarisetin 。 2.光学活性化合物的获得 」V合成效率的考虑 )实现的途径： W1.汇聚式合成优先考虑 2.Chiron approach 7
7 © 2016 YZJ@NJU 37 (6E,8E,10Z)-LTB4 合成 O OH OTBDMS COOCH3 O N MgBr OTBDMS PPh3I H11C5 O O OH O OH OH COOH OTBDMS CHO OH OH COOCH3 O O LAH Sharpless then TBAF Corey, E. J.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7986. © 2016 YZJ@NJU 38 Direct vs. indirect OH OH HO EtO2C O OAc EtO2C EtO2C O O OAc EtO2C OH OH EtO2C OH OAc EtO2C OH OAc EtO2C OAc EtO2C Zn/PhH SOCl2 Pyridine hv, 1O2 BrCH2CO2Et Endo, K.; et al. Tetrahedron 1987, 43, 2681. Rengyol：迂回策略保证1,4-羟基的顺式构型 © 2016 YZJ@NJU 39 鹰爪甲素: 最终由合成确定立体化学 © 2016 YZJ@NJU Fusarisetin 40 J. Deng, B. Zhu, Z. Lu, H. Yu, A. Li, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 920–923. © 2016 YZJ@NJU 41 III-2. 光学活性化合物的获得 实现的途径： 1. Resolution 2. Chiron approach 3. Asymmetric synthesis 4. Biological conversion © 2016 YZJ@NJU 42 IV. 合成效率的考虑 4 steps 4 steps 2 steps 53% yield totally SM 1 SM 2 5 steps 5 steps 59% yield totally SM 1 SM 2 SM 10 steps 34.9% yield IV-1. 汇聚式合成优先考虑
Synthesis of(+)-TMC-151C Convergent synthesis of bryostatin 1 号 (-)-DiazonamideA 华v2反应次序的优化 5 segments,9 steps,19 operations ■以工作量少、节约人力物力、速度快为优先 CQ - Tonkinecin/Route 1:拼接产率低 Tonknedn/e2任产率放在第一中 人 人人 c Letters 1999,1.399
8 © 2016 YZJ@NJU Synthesis of (+)-TMC-151C 43 Kobayashi, S.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 680-683. Disconnection in the central region (Q: How to realize this step?) © 2016 YZJ@NJU Convergent synthesis of bryostatin 1 44 Gary E. Keck et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 744–747. © 2016 YZJ@NJU 45 (-)-Diazonamide A 请思考： 1. 如何从反合成分析角度理解这些切割？ 2. 如何将这些单元组装成需要的目标分子？ Harran, P. G., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003, 42, 4961. 5 segments, 9 steps, 19 operations © 2016 YZJ@NJU 46 IV-2. 反应次序的优化 以工作量少、节约人力物力、速度快为优先 未知性强、效(产)率低、需要拆分的反应尽可能 安排在合成路线的开始阶段。 © 2016 YZJ@NJU 47 Tonkinecin/Route 1: 拼接产率低 Hu, T.-S.; Wu, Y.-L.; et al. Organic Letters 1999, 1, 399. © 2016 YZJ@NJU 48 Tonkinecin/Route 2: 最低产率放在第一步 Hu, T.-S.; Wu, Y.-L.; et al. Organic Letters 1999, 1, 399
V3.序列反应与平行反应（一锅法 集系统的一锅法有糖合成研究 “ A2oo久P S.Lex"armed-disarmed" 集一锅法皂甙的合成 并行一锅法 ”酒融落两的禁剂同时投料：但是，反应在底物的不 的 。理想的并行一锅法不容易实现 咒· 义人 V4.利用原料的对称性 原料对称性(1) 8-6-6 化合物的去对称化过程〔d ”绘合装药株热整久效拿盛虫越可以减 9
9 © 2016 YZJ@NJU O SEt BnO BnO BnO O O O SEt OH OMe MeO O O O OH OMe MeO MeO O O O O OMe MeO O O O O OMe MeO OMe O OBn BnO BnO HO HO O OMe O HO HO O O O OH HO HO + NIS, cat. TfOH NIS, cat. TfOH Overall yield 53% 49 IV-3. 序列反应与平行反应(一锅法) S. Ley, “armed-disarmed” 问题: 反应历程？ Ley, S.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1994, 33, 2294. 前提条件: 前后步反应之间的衔接：高效、简洁；动力学 因素许可; 尽量减少后处理工作的繁琐 ; 避免上一步反 应杂质对下一步反应的影响。 © 2016 YZJ@NJU 50 系统的一锅法寡糖合成研究 Wong, C.-H.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 734. O STol O STol O STol O OR O O HO HO HO O O O O O OR Most reactive donor less reactive least reactive reducing end © 2016 YZJ@NJU 51 一锅法皂甙的合成 Yu, B.; Hui, Y.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12196. © 2016 YZJ@NJU 52 并行一锅法 两个或两个以上试剂同时投料；但是，反应在底物的不 同的位置相继进行。 理想的并行一锅法不容易实现。 OMe O MeO Ph O MeO OTBS Ph Ph COOEt OTBS OEt OTMS Ph + + 82% (C6F5 )2SnBr2 © 2016 YZJ@NJU 53 IV-4. 利用原料的对称性 利用对称的原料经一系列的对称反应后，再用 高选择性反应转化为不对称的化合物。如meso 化合物的去对称化过程(desymmetrization)。 开始带入地对称性维持越久，合成中越可以减 少选择性和异构体的产生，效率越高。 © 2016 YZJ@NJU 54 原料对称性(1) Tl OBn OH OH BnO O O OBn OH OH BnO O OH OH BnO N3 OH OH O BnO N3 O OH BnO OH N N N N NH2 Analogue of arenosine NaN3 (H2N)2C=S
原料对称性 去对移化化学法与能法男同工 女=x= 8=每 4热一热 女一辽=立 问题：金属卡宾机理？ 一 V5.映像原理：“苏同赤反” 22-20 结构映像原理 g小一 单元具有平对 xxhxit 又绿色化学合成理念 V.合成效率的考虑 Efficiency of the synthesis Atom cco nomy Redox eco ■有效利用原料和尽量减少有害试剂和溶剂 cting-free pro 零排放是有机合成不断努力的目标 10
10 © 2016 YZJ@NJU 55 原料对称性(2) 问题：金属卡宾机理？ O O O O OH O O O OCH3 O N2 O CO2CH3 O O CO2CH3 O O NaI, THF 1. TsN3, KOH PTC 2. MeOH, hv 3. LiOH (COCl)2, LiCH2CO2Me TsN3, Et3N Rh2(OAc)4, rt 91% O(CH2CH2I)2 © 2016 YZJ@NJU 56 去对称化: 化学法与酶法异曲同工 OSO2CF3 OMOM H H OMOM H H O O O O HO O O O COOMe (R)-PhCH(CH3)N(CH3)3 70% 93% ~ 97% ee Pichia terricola KI 0117 (yeast) 86% yield 99% ee JH © 2016 YZJ@NJU 57 IV-5. 映像原理: “苏同赤反” 结构映像原理 • 赤式结构单元具有平面对称性，赤式化合物进行取代基交换后转化为原 先化合物的对映体形式；相应的苏式结构单元则具有C2 对称轴，苏式化 合物经取代基交换后仍得到原先的化合物。 • 取代基交换之合成策略：对于苏式化合物来讲，在合成设计时可任意交 换R1 和R2 的位置， 而不会影响最后产物的构型；相反，赤式化合物只 要交换R1 和R2 的位置就将分别合成得到一对对映体的某一个。 G R1 R2 G G R2 R1 G G R1 R2 G G R2 R1 G erythro threo © 2016 YZJ@NJU 58 Erythro: “对映同一”策略 Wu, W.-L.; Wu, Y.-L. J. Chem. Res. (S) 1990, 112. O O H CHO O O H CHO O O H (CH2)3COOH O O H OH O O OAc O O H21C10 O O H C10H21 O O H C10H21 OH OH erythro © 2016 YZJ@NJU 59 V. 绿色化学合成理念 绿色化学：“在制造和应用化学产品时应有效 利用(最好可再生)原料，消除废物和避免使用毒 的和/或危险的试剂和溶剂”。 有效利用原料和尽量减少有害试剂和溶剂的使 用是复杂目标分子的合成设计中优先考虑的问 题，也是评价合成工作优劣的一个重要方面。 零排放是有机合成不断努力的目标。 © 2016 YZJ@NJU VI. 合成效率的考虑 Efficiency of the synthesis Atom economy Step economy Redox economy Protecting-free protocol etc. 60