窗 现代有机合成Ⅱ(B2) 中基本概念Basic concep 姚祝军 合成类型及其特点 南京大学化学化工学院 .线性合成(Linear Synthesis)) Camptothecin synthesis(1) made thoughres 0头 2.汇聚式合成(Convergent Synthesis) Camptothecin synthesis(2) ovorall yiol 0 6云g=了学饮司 antages cps色total steps) 1
1 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email: yaoz@nju.edu.cn 2016年4月 1 现代有机合成 II (B2) 南京大学化学化工学院 2015级研究生课程 基本概念 Basic concepts 2 合成类型及其特点 © 2016 YZJ@NJU 1. 线性合成（Linear Synthesis） 3 The target compound is made through a series of linear transformations. A B 5 steps Overall yield 90%/step 59% 70%/step 17% © 2016 YZJ@NJU Camptothecin synthesis (1) Zhou, H.-B.; et al. Org. Lett. 2007, 9, 2003-2006; Liu, G.-S.; et al. Org. Lett. 2008, 10, 5393-6. 4 13-14 steps © 2016 YZJ@NJU 2. 汇聚式合成(Convergent Synthesis) 5 Advantages 1. Shorter longest linear steps (in same total steps); 2. Higher overall yields; 3. Simpler to execute; 4. Better material balance and supply. Individually prepared compounds are convergently brought together to make the target compound. C D E F B 5 steps overall yield 90%/step 73% 70%/step 34% © 2016 YZJ@NJU Camptothecin synthesis (2) 6 Xu, P.; Chen, D.-S.; Xi, J.; Yao, Z.-J. Chem. Asian J. 2015, 10, 976-981. 8-9 longest linear steps
上汇聚式合成(Convergent Synthesis) 集2发散性合成(Div5 Syathes司 Triply Convergent Synthesis c E F -I G H Family synthesis 通h 发散性合成(Divergent Synthesis) 集立体发散性合成 地地地地 二地地地 地批一 战 燃 Collective synthesis Q1.MacMillan's catalytic cycles 一石多鸟 2
2 © 2016 YZJ@NJU 汇聚式合成 (Convergent Synthesis) 7 Triply Convergent Synthesis Three major components are brought together in a single step to make the target compound. C D E F G H I © 2016 YZJ@NJU 3. 发散性合成 (Divergent Synthesis) 8 Family synthesis For a class of compounds, it is advantageous to prepare a common intermediate and use this common intermediate to prepare all members of the class of agents. For example, Corey’s synthesis of prostaglandins. A common intermediate Multiple targets © 2016 YZJ@NJU 发散性合成 (Divergent Synthesis) 9 Advantages Prepare the structurally related products. Structure-activity studies in medicinal chemistry. Combinational methods. © 2016 YZJ@NJU 立体发散性合成 Qiu, H.-B.; Qian, W.-J.; Yu, S.-M.; Yao, Z.-J.* Tetrahedron 2015, 71, 370-380 10 © 2016 YZJ@NJU Collective synthesis 11 David W. C. MacMillan, et al. Nature 2011, 475, 183. 一石多鸟 © 2016 YZJ@NJU Q1. MacMillan’s catalytic cycles 12
4.全合成(Total Synthesis) 美半合成e9nc间 dpend2nwyoaethatohetargetnoe 8 Hr t al Angew Ch20042,46 Pharmaceutical production Semi-synthesis new drugs 。Taxolf的半合成(Holton@Florida State U)】 6.形式合成(Formal Synthesis) 全合成s形式合成 ons were also 3
3 © 2016 YZJ@NJU 4. 全合成 (Total Synthesis) 13 A synthesis starting with readily available material, and building up to the target molecule from simple, common materials. Harran, P. G., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4961. 多重汇聚 © 2016 YZJ@NJU 5. 半合成 (Partial or Semi-synthesis) 14 This is technically NOT a total synthesis. Start with another much more available natural compound, or an advanced intermediate, and independently convert that to the target molecule. © 2016 YZJ@NJU Pharmaceutical production Taxol的半合成 (Holton@Florida State U.) 15 http://pubs.acs.org/cen/coverstory/8137/8137taxol.html © 2016 YZJ@NJU Semi-synthesis & new drugs 16 法国化学家 Pierre Potier 发明了效果优于Taxol的新药Docetaxel. Pierre Potier Medicinal chemistry © 2016 YZJ@NJU 6. 形式合成 (Formal Synthesis) 17 A known late-stage intermediate of a developed total synthesis Final Target short steps © 2016 YZJ@NJU 全合成 vs 形式合成 18 In this case, the key intermediate is so far from the final target that most would not “claim” such an accomplishment unless the final conversions were also developed within their own laboratories. Known but long steps
上7.生源模拟合成 Synthesis of Tropinone The reaction must be capable ofoccurring. Steroid synthesis Proposed yciation of 2学名。 Squalene cyclases Ideal Reactions 长e长628a,8s
4 © 2016 YZJ@NJU 7. 生源模拟合成 19 Biomimetic total synthesis is believed that one can effectively mimic the conditions provided by nature, and conduct the same reaction in a flask. Two important considerations The reaction must be capable of occurring. The biogenetic process is under a great deal of control (enzymatic) and a similar level of control in lab may be difficult, but necessary. © 2016 YZJ@NJU Synthesis of Tropinone 20 Robinson, R. J. Chem. Soc. 1917, 111, 762-769. Willstater, R. Liebigs. Ann. Chem. 1903, 326, 1-42. Robert Robinson • His synthesis of tropinone, a precursor of cocaine, in 1917 was not only a big step in alkaloid chemistry, but also showed that tandem reactions in a one-pot synthesis are capable of forming bicyclic molecules. http://en.wikipedia.org/wiki/Robert_Robinson_(organic_chemist) • Nobel laureate recognised in 1947 for his research on plant dyestuffs (anthocyanins) and alkaloids. The First Biomimetic Synthesis © 2016 YZJ@NJU Steroid synthesis 21 © 2016 YZJ@NJU Proposed cyclization of squalene 22 Langdon, R. G.; Bloch, K. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1969-1870. Woodward, R. B.; Bloch, K. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 2023-2024. © 2016 YZJ@NJU Squalene cyclases 23 Wendt, K. U.; Poralla, K.; Schulz, G. E. Science 1997, 277, 1811-1815. Hoshino, T.; Sato, T. Chem. Commun. 2002, 4, 291-301. © 2016 YZJ@NJU Ideal Reactions 24 W. S. Johnson C. Heathcock “The basic assumption to this approach is that Nature is the quintessential process chemist. We think that the molecular frameworks of most natural products arise by intrinsically favorable chemical pathways-favorable enough that the skeleton could have arisen by a nonenzymatic reaction in the primitive organism” - Clayton Heathcock • Minimum enzymatic assistance • Architectural self construction
Total synthesis of azonazine Synthesis of manzamines 解兰6 除「奇 199154-361 Experimental Nternative hypotheses a5等 1 A semi-biomimic approach 反合成分析 Retrosynthetic Analysis lack E Baldwin etal.Chem far/1999.5.3154-3161 5
5 © 2016 YZJ@NJU Total synthesis of azonazine Zhao, J.-C.; Yao, Z.-J.; et al. Org. Lett. 2013, 17, 4300-4303; Tetrahedron 2014, 70, 3197-3210. 25 © 2016 YZJ@NJU Synthesis of manzamines Baldwin-Whitehead hypothesis for the biosynthesis of the manzamine alkaloids 26 Jack E. Baldwin, et al. Chem. Eur. J. 1999, 5, 3154-3161. © 2016 YZJ@NJU Experimental The best result was obtained by dissolution of ammonium 8 in a 1:1 mixture of 1m aq. TRIS/HCl (pH 7.3) and MeOH, followed by reduction of the reaction after one hour with NaBH4 at low temperature. With the best protocol, a small amount of keramaphidin B (10) was observed in the 1H NMR spectrum of the crude product when the reaction was conducted on a preparative scale. 27 © 2016 YZJ@NJU Alternative hypotheses 28 Jack E. Baldwin, et al. Chem. Eur. J. 1999, 5, 3154-3161. © 2016 YZJ@NJU A semi-biomimic approach 29 Jack E. Baldwin, et al. Chem. Eur. J. 1999, 5, 3154-3161. 反合成分析 Retrosynthetic Analysis 30
从反应到合成逻辑 合成设计原则：or! 生源合成分析学说（剑桥学派）一B05 :代素价盘：留特的全合设 G ,应用：复杂结构的分子多样性问盟 感90城 反合成分析Retrosynthesis) 集合分的 ·膏生季香碳她县经物合成造品。是维获 o→c. 魔哥鑫的弹性余地。为简化优化路线 2.中间体原科 薯率同添到从商业造经获得政易于制 1.研究计划八步曲 表上选择科学问题 远择一个科学问透（开题） 。关于一个重要科学问题〔知识) 选择一个（一）可通过合成化学解决的科学滩盟 特别注重原 创性 目标的简化处理（反合咸分析） 、提出有别于他 。合理估计和充分认识研究所需的客观条件 的特色 试 ·需要的时间和努力 。现实条件、科精环镜和个人的科研兴 执行实验提作，分析相应的实验结果 6
6 © 2016 YZJ@NJU 从反应到合成逻辑 生源合成分析学说（剑桥学派）- BOS 代表人物：Robinson、Johnson 代表作品：甾体的全合成 反合成分析理论（哈佛学派）- TOS 代表人物：Corey、Stork 代表作品：1965年以后的多数合成 纵向合成分析（哈佛大学）- DOS 代表人物：Schreiber（2000年） 应用：复杂结构的分子多样性问题 31 © 2016 YZJ@NJU 合成设计原则：“To be simpler”！ 32 Hirama, M., et al. Science 2001, 294, 1904-1907. 还原论 © 2016 YZJ@NJU 反合成分析 (Retrosynthesis) Work backwards from the target compound to generate a set of intermediate which can be made from the available starting materials. 33 © 2016 YZJ@NJU 反合成分析的成果 34 1. 合成路线 • 产生一系列可能的目标物合成途径，最终获 得一条合适的优化路线； • 应预留一定的弹性余地，为简化/优化路线 提供可能性。 2. 中间体/原料 • 推导出一系列可以从商业途径获得或易于制 备的中间体和原料。 © 2016 YZJ@NJU 1. 研究计划八步曲 1. 选择一个科学问题(开题). 2. 选择一个(一些)可通过合成化学解决的科学难题. 3. 目标的简化处理 (反合成分析). 4. 产生一条或多条合成途径. 5. 评价和选择合成途径 (强调路线的特色). 6. 为每步转化选择合适的化学反应和试剂. 7. 设计实验, 并选择专一的反应条件. 8. 执行实验操作, 分析相应的实验结果. 35 © 2016 YZJ@NJU 1. 选择科学问题 关于一个重要科学问题(知识)； 特别要注重原创性 提出有别于他人的创意 合理估计和充分认识研究所需的客观条件 需要的时间和努力. 现实条件、科研环境和个人的科研兴趣. 36
上2.合成可解决的目标/例举 A的结构测定（最初的起点） 卡 规和新的感兴的化学结 器 问件联精贸实视合 结构获得定，可以积一定的化合物用以进行生物学潮试 一类化合物的化学性质、锁旺化学与生物学特性 研究目标的确定必须先于反合成分析及合成路线的确定， 到资分折所清的每种可能的路线科 3.了解目标的结构特点和化学性质 目标分子的结构特点/性质②) ·目标分子的对称性 oalofouroafecvamtrcoacntceatr Cende.etlAm.Chem Soc 1979.101.1057 目标分子中的敏感性质官能团 4.反合成分析(Retrosynthesis) 可以从不同角度切入合成设计问题 化学转化为座(Transform-based strategies 。体化学为其建Stereochemical strate ie ,官能团为基瑶unciogroup stratees] (FC,A.FGC ete) 7
7 © 2016 YZJ@NJU 2. 合成可解决的目标/例举 37 一旦结构获得确定, 可以积累一定的化合物量用以进行生物学测试. 测定目标的绝对构型：未被确定的立体化学可通过有机合成来确认. 发展的路线可以用于合成一系列的类似物用于生物学的各种研究: To inhibit the action of SRS-A (an antagonist development). 生物模拟合成 (遵循生物体代谢的物质流程) 可能带来路线的简化. SRS-A的结构测定（最初的起点）. The R group on the thiol was unknown, so the first synthesis was designed to facilitate the introduction of different R groups permitting a comparison with the endogenous product to confirm the structure. © 2016 YZJ@NJU 选择科学目标 (continued) 38 一类化合物的化学性质、物理化学与生物学特性. 通过合成改进现有的方法学，发展商品化供 应的路线. 发现和制造新的感兴趣的化学结构. 通过共同中间体获得一个类型的化合物 (divergent synthesis)，从而研究一类化合物 的作用机理 devise partial structures of the parent compound to define the mechanism of action. 研究目标的确定必须先于反合成分析及合成路线的确定。 研究目标必须通过反合成分析所涉及的每种可能的路线得 到其重要性的体现和关联，并获得实现。 © 2016 YZJ@NJU 3. 了解目标的结构特点和化学性质 39 目标分子的对称性 Kende, et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1057. © 2016 YZJ@NJU 目标分子的结构特点/性质 (2) 40 Information available in the literatures will provide very important insights required to effectively design a synthesis. Seven stereocenters but three (circled) of them are epimerizable, and the natural product possesses the most stable configuration. So, a synthesis without stereo-control of these 3 centers can be used (epimerize later). Control of four of the seven stereogenic centers is needed. O MeO O Me H Me H H Me O OMe Me H O Quassin Grieco, P.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7586. © 2016 YZJ@NJU 目标分子中的敏感性质官能团 41 a-Methylene lactone in a trans-fused 5-membered ring is extraordinary reactive to nucleophiles (Michael addition). It will not stand up to many synthetic steps/reagents. The reactive group(s) should be introduced at the final step(s). © 2016 YZJ@NJU 4. 反合成分析 (Retrosynthesis) 可以从不同角度切入合成设计问题 化学转化为基础 (Transform-based strategies) 化学结构为基础 (Structure-based strategies) 几何图形为基础 (Topological strategies) 立体化学为基础 (Stereochemical strategies) 官能团为基础 (Functional group strategies) (FGI, FGA, FGC etc.) 42
5评价合成路线 带着优势/特色的考虑进行分析、比较和优化 华生版百和 ”记住有疑问的化学反应 对反应机的连解 。知识要求：Only one poor step can ruin the synthesis 。文/数据库 ,理清立体化学控制 sgoen 考虑方法与路线的情代、变通可能性 ·常用的电于数托率/文献 axy (Xre). 文献很重要，但我们不能成为文献的奴隶！ 集？选择反应的条件 牛高的的行装压分新 。反应机理. 最困难和最耗时的过程 ·反应温度。 ·溶剂、浓度。 ·参阅文献，了解背景知识. 。解决实验中出现的问题(Trouble shooting) 合成设计的工作流程 工得货货示 科学问盟 目标分子的考察 enrol 共村 8
8 © 2016 YZJ@NJU 5. 评价合成路线 43 带着优势/特色的考虑进行分析、比较和优化 记住有疑问的化学反应 知识要求：Only one poor step can ruin the synthesis. 理清立体化学控制. 考虑方法与路线的替代、变通可能性 Reactions that look good on paper are NOT always successful in the lab. 文献很重要，但我们不能成为文献的奴隶！ © 2016 YZJ@NJU 6. 选择特定的反应和试剂 44 反应知识 对反应机理的理解 文献/数据库 It is wiser to change reagents than to change the entire synthesis if problem arise. 常用的电子数据库/文献 Online Databases: SciFinder; Reaxy (X’fire). Larcok, “Comprehensive Organic Transformation”; Fieser and Fieser, “Reagents of Organic Synthesis”; Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis” © 2016 YZJ@NJU 7. 选择反应的条件 45 反应机理. 反应温度. 溶剂、浓度. 参阅文献，了解背景知识. © 2016 YZJ@NJU 8. 路线的执行和结果分析 最困难和最耗时的过程. 最容易的事情: 搭反应装置和开反应. 最困难的事情: 从反应结果中获得需要的信息. 解决实验中出现的问题(Trouble shooting) 46 © 2016 YZJ@NJU 47 合成设计的工作流程 目标分子 TM SM2 原料二 SM1 原料一 SM3 原料三 选择和优化 工作特色的展示 其它原料 SMx . 反合成 化学转化 TM: Target molecule SM: Starting material 科学问题 48 目标分子的考察
了解目标结构的重要性 准备阶段 Structural Information 口Background Chemistry 素并续质：开格了会成系经料的系代 士L目标的物化性质 事目际的物化性质 √没有杂原子官能团 丫盘能程小：与异鸭体的层折分有 ◇及入"Oil garic"-Temble smell .co0 :-min from, 83。vw2ms0ama everal minutes. (KCN的LDm1mg/kg L.分子对称性 对称性与重复结构单元 ,对称性是科学艺术创作中重要的概念。 自然界的作品 ·据此进行合成路线设计的策略： ·对的二部分的汇合( S ualene(角鲨 惠爽是香物秀生搭成限带的重要特征 9
9 © 2016 YZJ@NJU 49 了解目标结构的重要性 Perkin对奎宁的首次合成尝试 1856年，Perkin首次试图合成Quinine（奎宁）。但是，当时 仅知道奎宁的经验式是C20H21O2N1 (实际上为C20H24O2N2 )，而 且对具体结构是一无所知。因此，他根本不可能合成得到这一 目标分子。 意外收获：开创了合成偶氮染料的新时代。 Quinine 后来由Woodward在1944年首次合成；2003年、2004 年分别被Stork、Jacobsen和Fukuyama等先后再次合成。 Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 854. Sir William Henry Perkin, FRS (12 March 1838 – 14 July 1907) © 2016 YZJ@NJU 50 准备阶段 Structural Information 现代复杂分子的合成无不对其目标分子的结构有 充分的了解，或在已经知道了几种可能性的条件; 因而可以从中分析出其结构特征，设计出较为合 理的合成路线。 Background Chemistry 合成设计还需要考察目标分子的物理化学性质， 生源途径，以及尽可能多地收集、借鉴类似分子 的化学性质或合成工作，少走弯路。 © 2016 YZJ@NJU 51 I. 目标的物化性质 没有杂原子官能团 极性很小: 与异构体的层析分离 困难。 LD50 2 mcg/kg (toxicity) (KCN的LD50 1 mg/kg) H Silphinene © 2016 YZJ@NJU 52 目标的物化性质 “Oil garlic” - Terrible smell Total time: 30-45 min from 11CO2 (whole synthesis) Half life time: Several minutes. 11C = 20.3 min. S H2N CO2 tBu 11CH3 H © 2016 YZJ@NJU 53 II. 分子对称性 对称性是科学艺术创作中重要的概念。 分子对称性是合成设计中一个非常有用 的概念，可以简化合成工作。 以分子的对称性为依据设计的高效率简 洁合成路线正广泛受到人们的关注。 据此进行合成路线设计的策略: 对称的二部分的汇聚合成(Convergent Synthesis); 从对称中心开始的双向合成(Twodirectional Synthesis). Wood engraving entitled Fish, Vignette made in 1955 by the artist M. C. Escher © 2016 YZJ@NJU 54 对称性与重复结构单元 自然界的作品 Squalene (角鲨烯) 重复单元：异戊二烯 萜类化合物的生源合成规律的重要特征
囊合重复结构单元的分子 对称性因素的利用 w入" 餐和面的对性都可用于化反合 人 人入 w人人CCCC、 光被会金告建程钠务动的品 Example1:Ancepsenolide的双向合成 集Eape2格9合量 品 OTESCHD m· YasZ-1.VQ.W.Y-Lnck Commu 19%6.26 3613. Example 3:Nonactin 子。人 tiparat L1 10
10 © 2016 YZJ@NJU 55 含重复结构单元的分子 Q：为什么会产生这样的现象？ A：生源合成酶合理性的重复劳动的结晶 © 2016 YZJ@NJU 56 对称性因素的利用 目标分子的轴和面的对称性都可用于简化反合 成设计的目的。 问题：双向合成，还是汇聚合成？ © 2016 YZJ@NJU 57 Example 1: Ancepsenolide的双向合成 Yao, Z.-J., Yu, Q., Wu, Y.-L. Synth. Commun. 1996, 26, 3613. © 2016 YZJ@NJU 58 Example 2: 角鲨烯的双向合成 Pressman BC, Harris EJ, Jagger WS, Johnson JH. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1967; 58: 1949–1956. © 2016 YZJ@NJU 59 Example 3: Nonactin Fleming, I.; Ghosh, S. K. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 2287. Ju, Y.L.; Byeang, H.K. Tetrahedron 1996, 52, 571. © 2016 YZJ@NJU 60 Example 4: 仙鹤草酚C SIMM, et al. Huaxue Xuebao 1975, 33, 23